INCRELEX

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ορμόνες υπόφυσης και υποθαλάμου και ανάλογα, σωματροπίνη και αγωνιστές σωματροπίνης, κωδικός ATC: H01AC03 Η μεκασερμίνη είναι ένας ανθρώπινος ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας-1 που παράγεται με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA (rhIGF-1). Ο IGF-1 αποτελείται από 70 αμινοξέα σε μονή αλυσίδα με τρεις ενδομοριακές δισουλφιδικές γέφυρες και μοριακό βάρος 7649 daltons. Η αλληλουχία αμινοξέων του προϊόντος είναι πανομοιότυπη με εκείνη της ενδογενούς ανθρώπινης IGF1. Η πρωτεΐνη rhIGF-1 συντίθεται σε βακτηρίδια (E. coli) που έχουν τροποποιηθεί από την προσθήκη του γονιδίου για την ανθρώπινη IGF-1.

Μηχανισμός δράσης

Ο ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας-1 (IGF-1) είναι ο κύριος ορμονικός διαμεσολαβητής της αύξησης του αναστήματος. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η αυξητική ορμόνη (GH) δεσμεύεται στον υποδοχέα της στο ήπαρ και σε άλλους ιστούς και διεγείρει τη σύνθεση/έκκριση του IGF-1. Σε ιστούς στόχους, ο υποδοχέας του IGF-1 τύπου 1, ο οποίος είναι ομόλογος στον υποδοχέα ινσουλίνης, ενεργοποιείται από τον IGF-1, οδηγώντας σε ενδοκυτταρική μετάδοση σήματος, η οποία διεγείρει πολλαπλές διεργασίες που οδηγούν σε αύξηση του αναστήματος. Οι μεταβολικές ενέργειες του IGF1 κατευθύνονται εν μέρει στη διέγερση της πρόσληψης της γλυκόζης, των λιπαρών οξέων και των αμινοξέων, έτσι ώστε ο μεταβολισμός να υποστηρίζει τους αναπτυσσόμενους ιστούς.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι ακόλουθες ενέργειες έχουν καταδειχθεί για τον ενδογενή ανθρώπινο IGF-1:

• Ανάπτυξη ιστών Η σκελετική ανάπτυξη επιτυγχάνεται στις επιφυσιακές πλάκες στα άκρα ενός αναπτυσσόμενου οστού. Η ανάπτυξη και ο μεταβολισμός των κυττάρων της επιφυσιακής πλάκας διεγείρονται απευθείας από την GH και τον IGF-1.

• Ανάπτυξη οργάνων: η θεραπεία αρουραίων με ανεπάρκεια στον IGF-1 με rhIGF-1 έχει ως αποτέλεσμα ανάπτυξη ολόκληρου του σώματος και των οργάνων.

• Κυτταρική ανάπτυξη: Οι υποδοχείς του IGF-1 υπάρχουν στους περισσότερους τύπους κυττάρων και ιστών. Ο IGF-1 έχει μιτογόνο δραστηριότητα που οδηγεί σε αυξημένο αριθμό κυττάρων στον οργανισμό.

• Μεταβολισμός υδατανθράκων Ο IGF-1 καταστέλλει την παραγωγή της ηπατικής γλυκόζης, διεγείρει τη χρήση της περιφερικής γλυκόζης και μπορεί να μειώσει τη γλυκόζη του αίματος και να προκαλέσει υπογλυκαιμία. Ο IGF-1 έχει ανασταλτικές επιδράσεις στην έκκριση της ινσουλίνης.

• Μεταβολισμός οστών/αλάτων Ο κυκλοφορούν IGF-1 διαδραματίζει ένα σημαντικό ρόλο στην απόκτηση και στη διατήρηση της οστικής μάζας. Ο IGF-1 αυξάνει την οστική πυκνότητα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Πέντε κλινικές μελέτες (4 ανοικτές και 1 διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο) διεξήχθησαν με το Μεκασερμίνη. Χορηγήθηκαν υποδόριες δόσεις της μεκασερμίνης, που κυμαίνονταν γενικά από 60 έως 120 µg/kg χορηγούμενες δύο φορές ημερησίως (BID), σε 92 παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή πρωτοπαθή IGFD. Οι ασθενείς εγγράφηκαν στις μελέτες με βάση το ακραίο βραχύ ανάστημα, τους βραδείς ρυθμούς ανάπτυξης, τις χαμηλές συγκεντρώσεις του IGF-1 στον ορό και τη φυσιολογική έκκριση της GH. Ογδόντα τρεις (83) από τους 92 ασθενείς έλαβαν Μεκασερμίνη για πρώτη φορά κατά την έναρξη της θεραπείας ενώ 81 συμπλήρωσαν τουλάχιστον ένα έτος θεραπείας με Μεκασερμίνη. Τα αρχικά χαρακτηριστικά για τους 81 ασθενείς που αξιολογήθηκαν στις αναλύσεις πρωτεύουσας και δευτερεύουσας αποτελεσματικότητας από τις συνδυασμένες μελέτες ήταν (μέση τιμή ± SD): χρονολογική ηλικία (έτη): 6,8 ± 3,8, ύψος (cm): 84,1 ± 15,8, βαθμολογία τυπικής απόκλισης ύψους (SDS): -6,9 ± 1,8, ταχύτητα ύψους (cm/έτος): 2,6 ± 1,7, SDS ταχύτητας ύψους: -3,4 ± 1,6, IGF-1 (ng/ml): 24,5 ± 27,9, SDS IGF-1: -4,42 ± 2,0 και οστική ηλικία (έτη): 3,8 ± 2,8. Από αυτούς, 72 (89%) είχαν φαινότυπο τύπου συνδρόμου Laron, 7 (9%) είχαν έλλειψη γονιδίου GH, 1 (1%) είχε αντισώματα εξουδετέρωσης στην GH και 1 (1%) είχε μεμονωμένη γενετική ανεπάρκεια GH. Σαράντα έξη (57%) από τα άτομα ήταν άρρενες, 66 (81%) ήταν Καυκάσιοι. Εβδομήντα τέσσερεις (91%) από τα άτομα ήταν κατά την έναρξη στην προεφηβική ηλικία. Τα ετήσια αποτελέσματα για την ταχύτητα ύψους, το SDS της ταχύτητας ύψους και το SDS του ύψους μέχρι την ηλικία των 8 παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Δεδομένα ταχύτητας ύψους προ της θεραπείας ήταν διαθέσιμα για 75 άτομα. Οι ταχύτητες ύψους σε ένα δεδομένο έτος θεραπείας συγκρίθηκαν με δοκιμασία t-test κατά ζεύγη δείγματα με τις ταχύτητες ύψους προ της θεραπείας των ιδίων ατόμων που ολοκληρώνουν αυτό το έτος θεραπείας. Η ταχύτητα ύψους για τα έτη2 έως 8 παρέμεινε στατιστικά μεγαλύτερη από ότι κατά την έναρξη. Για τα 21 άτομα που λάμβαναν θεραπεία για πρώτη φορά με σχεδόν ενήλικο ύψος, η μέση (+SD) διαφορά μεταξύ της παρατηρούμενης αύξησης σε ύψος έναντι αυτής που αναμένονταν στο σύνδρομο Laron κατά προσέγγιση ήταν 13 cm (+ 8cm) μετά από 11 έτη θεραπείας.

ΠΘ = Προ θεραπείας, SD = Τυπική απόκλιση, SDS = Βαθμολογία τυπικής απόκλισης [1] Οι τιμές P για σύγκριση έναντι των τιμών προ της θεραπείας υπολογίστηκαν με χρήση ελέγχων t για δείγματα κατά ζεύγη. Για άτομα με οστική ηλικία διαθέσιμη για τουλάχιστον 6 έτη μετά την έναρξη της θεραπείας, η μέση αύξηση στην οστική ηλικία ήταν συγκρίσιμη με τη μέση αύξηση στη χρονολογική ηλικία. Για αυτά τα άτομα δεν φαίνεται να υπάρχει κάποια κλινικά σημαντική βελτίωση στην οστική ηλικία σε σχέση με την χρονολογική ηλικία. Η αποτελεσματικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη. Η δόση των 120 μg/kg χορηγούμενη ΥΔ και δύο φορές ημερησίως, συσχετιζόταν γενικά με τις μεγαλύτερες απαντήσεις στην αύξηση. Κατά την διάρκεια των μελετών, μεταξύ όλων των ατόμων τα οποία συμπεριλήφθηκαν στην εκτίμηση ασφάλειας (n=92), το 83% των ατόμων ανέφεραν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια. Δεν υπήρξε θάνατος κατά τη διάρκεια των μελετών. Κανένα άτομο δεν διέκοψε τις μελέτες λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Η υπογλυκαιμία ήταν η πλέον συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια, αλλά ήταν γενικά αντιμετωπίσιμη όταν δινόταν κατάλληλη προσοχή στα γεύματα σε σχέση με τη δοσολογία. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία των «εξαιρετικών περιστάσεων». Αυτό σημαίνει ότι λόγω της σπανιότητας της ασθένειας δεν έχει καταστεί δυνατόν να ληφθεί πλήρης πληροφόρηση για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί κάθε νέα πληροφορία που μπορεί να γίνεται διαθέσιμη κάθε χρόνο και αυτή η ΠΧΠ θα ενημερώνεται αναλόγως.

Απορρόφηση

Η απόλυτη υποδόρια βιοδιαθεσιμότητα της μεκασερμίνης σε ασθενείς με σοβαρή πρωτοπαθή IGFD δεν έχει προσδιοριστεί. Η βιοδιαθεσιμότητα της μεκασερμίνης μετά από υποδόρια χορήγηση σε υγιή άτομα έχει αναφερθεί ότι είναι περίπου 100%.

Κατανομή

Στο αίμα, ο IGF-1 δεσμεύεται σε έξι πρωτεΐνες δέσμευσης του IGF (IGFBPs), με δέσμευση του ~80% ως σύμπλοκο με την IGFBP-3 και μια ασταθή σε οξέα υπομονάδα (acid-labile subunit). Η IGFBP-3 είναι μειωμένη σε ασθενείς με σοβαρή πρωτοπαθή IGFD, με αποτέλεσμα αυξημένη κάθαρση του IGF-1 σε αυτούς τους ασθενείς σε σχέση με τα υγιή άτομα. Το σύνολο του όγκου κατανομής του IGF-1 (μέση τιμή ± SD) μετά από υποδόρια χορήγηση του Μεκασερμίνη σε 12 άτομα με σοβαρή πρωτοπαθή IGFD εκτιμάται ότι είναι 0,257 (± 0,073) l/kg σε δόση μεκασερμίνης 0,045 mg/kg και εκτιμάται ότι αυξάνεται καθώς αυξάνεται η δόση της μεκασερμίνης. Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες διαθέσιμες για τη συγκέντρωση του μη δεσμευμένου IGF-1 μετά τη χορήγηση του Μεκασερμίνη.

Βιομετασχηματισμός

Τόσο το ήπαρ όσο και ο νεφρός έχουν δειχθεί ότι μεταβολίζουν τον IGF-1.

Αποβολή

Ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής του συνολικού IGF-1 μετά από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση 0,12 mg/kg σε τρεις παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή πρωτοπαθή IGFD εκτιμάται ότι είναι 5,8 ώρες. Η κάθαρση του συνολικού IGF-1 είναι αντιστρόφως ανάλογη προς τα επίπεδα της IGFBP-3 στον ορό και η συστηματική κάθαρση του συνολικού IGF-1 (CL/F) εκτιμάται ότι είναι 0,04 l/hr/kg στα 3 mg/l IGFBP-3 σε 12 άτομα.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Ηλικιωμένοι: Η φαρμακοκινητική του Μεκασερμίνη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών.
• Παιδιά: Η φαρμακοκινητική του Μεκασερμίνη δεν έχει μελετηθεί σε άτομα ηλικίας κάτω των 12 ετών.
• Φύλο: Σε παιδιά ηλικίας άνω των 12 ετών με πρωτοπαθή IGFD και σε υγιείς ενήλικες δεν υπήρχαν εμφανείς διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών στη φαρμακοκινητική του Μεκασερμίνη.
• Φυλή: Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε παιδιά με νεφρική δυσλειτουργία.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τον προσδιορισμό της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μεκασερμίνης.

Απορρόφηση Η απόλυτη υποδόρια βιοδιαθεσιμότητα της μεκασερμίνης σε ασθενείς με σοβαρή πρωτοπαθή IGFD δεν έχει προσδιοριστεί. Η βιοδιαθεσιμότητα της μεκασερμίνης μετά από υποδόρια χορήγηση σε υγιή άτομα έχει αναφερθεί ότι είναι περίπου 100%. ###…