INFLUVAC SUB-UNIT TETRA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιγριπικό εμβόλιο, κωδικός ATC: J07ΒΒ02 Μηχανισμός δράσης Το Vaxigrip TIV παρέχει ενεργή ανοσοποίηση έναντι τριών στελεχών του ιού της γρίπης (δύο υπότυπους Α και ενός τύπου Β) που περιέχονται στο εμβόλιο. Το Vaxigrip TIV επάγει χυμικά αντισώματα κατά των αιμοσυγκολλητινών εντός 2 έως 3 εβδομάδων. Αυτά τα αντισώματα εξουδετερώνουν τους ιούς της γρίπης. Σε βρέφη ηλικίας κάτω των 6 μηνών που γεννήθηκαν από γυναίκες που εμβολιάστηκαν με Vaxigrip TIV κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η προστασία οφείλεται στη μεταφορά αυτών των εξουδετερωτικών αντισωμάτων μέσω του πλακούντα. Ειδικά επίπεδα τίτλου αντισωμάτων αναστολής αιμοσυγκόλλησης (HAI) μετά τον εμβολιασμό με εμβόλια αδρανοποιημένου ιού γρίπης δεν έχουν συσχετιστεί με την προστασία από τη νόσο της γρίπης, αλλά οι τίτλοι αντισωμάτων HAI έχουν χρησιμοποιηθεί ως μέτρο της δραστικότητας του εμβολίου. Σε ορισμένες μελέτες πρόκλησης σε ανθρώπους, τίτλοι αντισωμάτων HAI ≥1/40 έχουν συσχετιστεί με προστασία από τη νόσο της γρίπης σε έως και 50% των ατόμων. Δεδομένου ότι οι ιοί της γρίπης εξελίσσονται συνεχώς, τα στελέχη του ιού που επιλέγονται για το εμβόλιο αναθεωρούνται ετησίως από τον ΠΟΥ. Συνιστάται ο ετήσιος εμβολιασμός κατά της γρίπης δεδομένης της διάρκειας της ανοσίας που παρέχεται από το εμβόλιο και επειδή τα κυκλοφορούντα στελέχη του ιού της γρίπης αλλάζουν από έτος σε έτος. Αποτελεσματικότητα Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας του Vaxigrip TIV είναι διαθέσιμα σε έγκυες γυναίκες και βρέφη ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών που γεννήθηκαν από εμβολιασμένες έγκυες γυναίκες (παθητική προστασία). Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες αποτελεσματικότητας με το Vaxigrip TIV σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από 9 έως 17 ετών, σε ενήλικες και σε ηλικιωμένους. Σε παιδιά ηλικίας από 6 έως 35 μηνών και από 3 έως 8 ετών (ενεργητική ανοσοποίηση), η αποτελεσματικότητα του Vaxigrip TIV βασίζεται στην παρέκταση της αποτελεσματικότητας του Vaxigrip Tetra.

• Βρέφη ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών που γεννήθηκαν από εμβολιασμένες εγκύους (παθητική ανοσοποίηση) 10 ΔΑΠ-Ε.4320-1/4 Τα βρέφη ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών διατρέχουν υψηλό κίνδυνο γρίπης, με αποτέλεσμα υψηλά ποσοστά νοσηλείας. Ωστόσο, τα εμβόλια κατά της γρίπης δεν ενδείκνυνται για ενεργή ανοσοποίηση σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Η αποτελεσματικότητα στα βρέφη των γυναικών που έλαβαν μία δόση 0,5mL Vaxigrip TIV κατά τη διάρκεια του δεύτερου ή τρίτου τριμήνου της κύησής τους δεν έχει αποδειχθεί σε κλινικές μελέτες. Η αποτελεσματικότητα του Vaxigrip TIV στα βρέφη μετά τον εμβολιασμό των εγκύων κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου δεν έχει μελετηθεί σε αυτές τις μελέτες. Όταν ο εμβολιασμός κατά της γρίπης είναι απαραίτητος κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου δεν θα πρέπει να αναβάλλεται (βλέπε παράγραφο 4.6). Στις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης IV που διεξήχθησαν στο Μάλι, στο Νεπάλ και στη Νότια Αφρική, περίπου 5.000 έγκυες γυναίκες έλαβαν Vaxigrip TIV και περίπου 5.000 έγκυες γυναίκες έλαβαν εικονικό εμβόλιο ή εμβόλιο ελέγχου (τετραδύναμο μηνιγγιτιδοκοκκικό συζευγμένο εμβόλιο) κατά τη διάρκεια του δεύτερου ή τρίτου τριμήνου της κύησης. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου κατά της εργαστηριακά επιβεβαιωμένης γρίπης σε έγκυες γυναίκες αξιολογήθηκε ως δευτερεύον τελικό σημείο και στις τρεις μελέτες. Οι μελέτες που διεξήχθησαν στο Μάλι και στη Νότια Αφρική έδειξαν την αποτελεσματικότητα του Vaxigrip TIV για την πρόληψη της γρίπης σε έγκυες γυναίκες μετά τον εμβολιασμό κατά τη διάρκεια αυτών των τριμήνων της κύησης (βλέπε Πίνακα 3). Στη μελέτη που διεξήχθη στο Νεπάλ, η αποτελεσματικότητα του Vaxigrip TIV για την πρόληψη της γρίπης σε έγκυες γυναίκες μετά τον εμβολιασμό κατά τη διάρκεια αυτών των τριμήνων της κύησης δεν αποδείχθηκε. Πίνακας 3: Ποσοστά Προσβολής από Γριπώδη Συνδρομή και Αποτελεσματικότητα του Vaxigrip TIV κατά της εργαστηριακά επιβεβαιωμένης γρίπης σε έγκυες γυναίκες Ποσοστό Προσβολής από Γριπώδη Αποτελεσματικότητα Συνδρομή Vaxigrip TIV® (Οποιονδήποτε ιό γρίπης τύπου A ή B) % (CI 95%) % (n/N) Μάλι Νότια Αφρική Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο Ελέγχου* 0,5 (11/2.108) 1,9 (40/2.085) Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο Εικονικό 1,8 (19/1.062) 3,6 (38/1.054) 70,3 (42,2 έως 85,8) 50,4 (14,5 έως 71,2)

• Μηνιγγιτιδοκοκκικό εμβόλιο Ν: Αριθμός των εγκύων που περιλαμβάνονται στην ανάλυση n: αριθμός ατόμων με εργαστηριακά επιβεβαιωμένη γρίπη CI: Διάστημα Εμπιστοσύνης Στις ίδιες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης IV που διεξήχθησαν στο Μάλι, το Νεπάλ και τη Νότια Αφρική, 4.530 από 4.898 (92%) βρέφη που γεννήθηκαν από έγκυες γυναίκες που έλαβαν Vaxigrip TIV και 4.532 από 4.868 (93%) βρέφη που γεννήθηκαν από έγκυες γυναίκες που έλαβαν εικονικό εμβόλιο ή εμβόλιο ελέγχου (τετραδύναμο μηνιγγιτιδοκοκκικό συζευγμένο εμβόλιο) (βλέπε Πίνακα 4) κατά τη διάρκεια του δεύτερου ή τρίτου τριμήνου της κύησης παρακολουθήθηκαν μέχρι την ηλικία των 6 μηνών περίπου. Οι μελέτες επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα του Vaxigrip TIV για την πρόληψη της γρίπης σε βρέφη από τη γέννηση μέχρι την ηλικία των 6 μηνών περίπου μετά τον εμβολιασμό των γυναικών κατά τη διάρκεια αυτών των τριμήνων της κύησης. Γυναίκες στο πρώτο τρίμηνο της κύησής τους δεν συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες αυτές. Συνεπώς, η αποτελεσματικότητα του Vaxigrip TIV σε βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες που εμβολιάστηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου δεν μπορούσε να αξιολογηθεί. Πίνακας 4: Ποσοστά Προσβολής από Γριπώδη Συνδρομή και Αποτελεσματικότητα του Vaxigrip TIV® κατά της εργαστηριακά επιβεβαιωμένης γρίπης σε βρέφη μετά τον εμβολιασμό των εγκύων 11 ΔΑΠ-Ε.4320-1/4 Ποσοστό Προσβολής από Γριπώδη Συνδρομή (Οποιονδήποτε ιό γρίπης τύπου A ή B) % (n/N) Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο Μάλι Νεπάλ Νότια Αφρική 2,4 (45/1.866) Αποτελεσματικότητα Vaxigrip TIV® % (CI 95%) Ελέγχου* 3,8 (71/1.869) Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο Εικονικό 4,1 (74/1.820) 5,8 (105/1.826) 1,9 (19/1.026) 3,6 (37/1.023) 37,3 (7,6 έως 57,8) 30,0 (5 έως 48) 48,8 (11,6 έως 70,4)
• Μηνιγγιτιδοκοκκικό εμβόλιο Ν: Αριθμός των βρεφών που περιλαμβάνονται στην ανάλυση n: αριθμός ατόμων με εργαστηριακά επιβεβαιωμένη γρίπη CI: Διάστημα Εμπιστοσύνης Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας υποδηλώνουν την εξασθένιση της προστασίας των βρεφών που γεννήθηκαν από εμβολιασμένες μητέρες με το χρόνο μετά τη γέννηση. Στη μελέτη που διεξήχθηκε στη Νότια Αφρική, η αποτελεσματικότητα του εμβολίου ήταν υψηλότερη μεταξύ των βρεφών ηλικίας 8 εβδομάδων ή νεότερων (85,8% [95% CI, 38,3 έως 98,4]) και μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου ήταν 25,5% (95% CI, -67,9 έως 67,8) για βρέφη ηλικίας >816 εβδομάδων και 30,4% (95% CI, -154,9 έως 82,6) για βρέφη ηλικίας >16-24 εβδομάδων. Στη μελέτη που διεξήχθηκε στο Μάλι, παρατηρήθηκε επίσης τάση υψηλότερης αποτελεσματικότητας του Vaxigrip TIV στα βρέφη κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 μηνών μετά τη γέννηση, με χαμηλότερη την αποτελεσματικότητα εντός του 5ου μήνα παρακολούθησης και μια έντονη πτώση εντός του 6ου μήνα, όπου η προστασία δεν είναι πλέον εμφανής. Η πρόληψη της νόσου της γρίπης μπορεί να αναμένεται μόνο εάν το(-α) βρέφος(-η) εκτίθενται σε στελέχη που περιλαμβάνονται στο εμβόλιο που χορηγήθηκε στη μητέρα.

• Παιδιά ηλικίας από 6 έως 35 μηνών (ενεργητική ανοσοποίηση): Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διεξήχθη σε 4 τοποθεσίες (Αφρική, Ασία, Λατινική Αμερική και Ευρώπη) για 4 εποχές γρίπης, σε περισσότερα από 5.400 παιδιά ηλικίας από 6 έως 35 μηνών που έλαβαν δύο δόσεις (0,5 mL) Vaxigrip Tetra (N=2.722) ή εικονικό φάρμακο (N=2.717) με διαφορά 28 ημερών για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του Vaxigrip Tetra για την πρόληψη εργαστηριακά επιβεβαιωμένης ασθένειας γρίπης που προκαλείται από οποιοδήποτε στέλεχος Α ή/και Β και που προκαλείται από στελέχη παρόμοια με του εμβολίου (όπως προσδιορίζεται με την ανάλυση της αλληλουχίας). Η εργαστηριακά επιβεβαιωμένη γρίπη ορίστηκε ως γριπώδης συνδρομή (ΓΣ) [εμφάνιση πυρετού ≥38°C (που διαρκεί τουλάχιστον 24 ώρες) ταυτόχρονα με τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα συμπτώματα: βήχας, ρινική συμφόρηση, ρινόρροια, φαρυγγίτιδα, ωτίτιδα, έμετος ή διάρροια], εργαστηριακά επιβεβαιωμένη με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης ανάστροφης μεταγραφάσης (RT-PCR) ή/και ιική καλλιέργεια. 12 ΔΑΠ-Ε.4320-1/4 Πίνακας 5: Ποσοστά Προσβολής από Γριπώδη Συνδρομή και Αποτελεσματικότητα του Vaxigrip TIV κατά της εργαστηριακά επιβεβαιωμένης γρίπης σε παιδιά ηλικίας από 6 έως 35 μηνών Vaxigrip Tetra (N=2.584) N Ποσοστό Προσβολής από Γριπώδη Συνδρομή Εικονικό (N=2.591) n (%) Αποτελεσματικότητα Ποσοστό % (Αμφίπλευρο 95% Προσβολής από CI) Γριπώδη Συνδρομή (%) Εργαστηριακά επιβεβαιωμένη γρίπη που προκαλείται από:
• Οποιοσδήποτε τύπος γρίπης Α ή Β 122 4,72 255 9,84 52,03 (40,24, 61,66)
• Στελέχη ιών παρόμοια με εκείνα που 26 1,01 περιέχονται στο εμβόλιο N: Αριθμός παιδιών που αναλύθηκαν (πλήρες σύνολο) n: αριθμός υποκειμένων που πληρούν το αναφερόμενο στοιχείο CI: Διάστημα εμπιστοσύνης 85 3,28 69,33 (51,93, 81,03) Επιπλέον, μια προκαθορισμένη συμπληρωματική ανάλυση έδειξε ότι το Vaxigrip Tetra απέτρεψε το 56,6% (95% CI: 37,0, 70,5) των σοβαρών εργαστηριακά επιβεβαιωμένων ασθενειών γρίπης λόγω οποιουδήποτε στελέχους και το 71,7% (95% CI: 43,7, 86,9) των σοβαρών εργαστηριακά επιβεβαιωμένων ασθενειών γρίπης λόγω στελεχών παρόμοιων με του εμβολίου. Επιπλέον, τα άτομα που έλαβαν Vaxigrip Tetra ήταν 59,2% (95% CI: 44,4, 70,4) λιγότερο πιθανό να εμφανίσουν ασθένεια γρίπης που παρακολουθείται ιατρικά από τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι σοβαρές εργαστηριακά επιβεβαιωμένες ασθένειες γρίπης ορίστηκαν ως ΓΣ που επιβεβαιώθηκαν εργαστηριακά με RT-PCR ή/και ιική καλλιέργεια με τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα στοιχεία: πυρετός >39,5°C για άτομα ηλικίας <24 μηνών ή ≥39,0°C για άτομα ηλικίας ≥24 μηνών, ή/και τουλάχιστον ένα σημαντικό σύμπτωμα ΓΣ που εμποδίζει την καθημερινή δραστηριότητα (βήχας, ρινική συμφόρηση, ρινόρροια, φαρυγγίτιδα, ωτίτιδα, έμετος, διάρροια), ή/και ένα από τα ακόλουθα συμβάντα: οξεία μέση ωτίτιδα, οξεία λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού (πνευμονία, βρογχιολίτιδα, βρογχίτιδα, λαρυγγίτιδα), νοσηλεία σε νοσοκομείο.
• Παιδιά ηλικίας από 3 έως 8 ετών (ενεργητική ανοσοποίηση): Με βάση τις ανοσολογικές αποκρίσεις του Vaxigrip Tetra που παρατηρήθηκαν σε παιδιά ηλικίας 3 έως 8 ετών, η αποτελεσματικότητα του Vaxigrip TIV σε αυτόν τον πληθυσμό αναμένεται να είναι τουλάχιστον παρόμοια με την αποτελεσματικότητα που παρατηρείται σε παιδιά από 6 έως 35 μηνών (βλ. «Παιδιά ηλικίας από 6 έως 35 μηνών (ενεργητική ανοσοποίηση)» παραπάνω και «Ανοσογονικότητα» παρακάτω). Ανοσογονικότητα Κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ενήλικες ηλικίας από 18 έως 60 ετών, σε ηλικιωμένους ηλικίας άνω των 60 ετών, σε παιδιά ηλικίας από 3 έως 8 ετών και ηλικίας από 6 έως 35 μηνών περιέγραψαν την ανοσοποιητική απόκριση για τον HAI Γεωμετρικό μέσο τίτλο αντισωμάτων (GMT) των Vaxigrip TIV και Vaxigrip Tetra την Ημέρα 21 (για ενήλικες) και την Ημέρα 28 (για παιδιά), τον HAI ρυθμό ορομετατροπής (4 φορές αύξηση στον αμοιβαίο τίτλο ή αλλαγή από μη ανιχνεύσιμο [< 10] σε αμοιβαίο τίτλο ≥ 40) και τον HAI GMTR (τίτλοι μετά/προ εμβολιασμού). Μια κλινική μελέτη που διεξήχθη σε ενήλικες ηλικίας από 18 έως 60 ετών και σε παιδιά ηλικίας 9 έως 17 ετών περιέγραψε την ανοσολογική απόκριση του Vaxigrip Tetra και του Vaxigrip TIV για τον HAI GMT την Ημέρα 21. Μια άλλη κλινική μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε παιδιά ηλικίας από 9 έως 17 ετών περιέγραψε την ανοσολογική απόκριση του Vaxigrip Tetra. Μια κλινική μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε έγκυες γυναίκες περιέγραψε την ανοσολογική ανταπόκριση του Vaxigrip Tetra και του Vaxigrip TIV για τον HAI GMT την Ημέρα 21, τον ρυθμό ορομετατροπής HAI 13 ΔΑΠ-Ε.4320-1/4 και τον HAI GMTR μετά από μία δόση που χορηγήθηκε κατά το δεύτερο ή τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Σε αυτήν τη μελέτη, η μεταφορά μέσω πλακούντα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τους HAI GMTs του μητρικού αίματος, του αίματος ομφάλιου λώρου και την αναλογία αίματος ομφάλιου λώρου/μητρικού αίματος κατά τον τοκετό. Συνολικά, το Vaxigrip TIV προκάλεσε ανοσολογική απόκριση στα 3 στελέχη της γρίπης που περιέχονται στο εμβόλιο. Σε παιδιά ηλικίας από 3 ετών, σε ενήλικες συμπεριλαμβανομένων των εγκύων γυναικών και σε ηλικιωμένους, το Vaxigrip TIV ήταν εξίσου ανοσογονικό με το Vaxigrip Tetra για τα κοινά στελέχη.
• Ενήλικες και ηλικιωμένοι Σε μια κλινική μελέτη, η ανοσολογική απόκριση περιγράφηκε σε ενήλικες ηλικίας από 18 έως 60 ετών και ηλικιωμένους ηλικίας άνω των 60 ετών που έλαβαν μία δόση 0,5 mL Vaxigrip TIV ή Vaxigrip Tetra. Η διατήρηση των αντισωμάτων αξιολογήθηκε σε ενήλικες, ηλικιωμένους και παιδιά από την ηλικία των 6 έως 35 μηνών. Η διάρκεια της μετά τον εμβολιασμό προκληθείσας ανοσίας διήρκεσε τουλάχιστον 12 μήνες. Τα αποτελέσματα ανοσογονικότητας με τη μέθοδο HAI σε ενήλικες ηλικίας από 18 έως 60 ετών και ηλικιωμένους άνω των 60 ετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Πίνακας 6: Αποτελέσματα ανοσογονικότητας σε ενήλικες ηλικίας από 18 έως 60 ετών και σε ηλικιωμένους άνω των 60 ετών, 21 ημέρες μετά τον εμβολιασμό με Vaxigrip TIV ή Vaxigrip Tetra Ενήλικες ηλικίας από 18 έως 60 ετών Στέλεχος Αντιγόνου Εναλλακτικό Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο (α) (B Victoria) N=140 Εγκεκριμένο Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο (β) (B Yamagata) N=138 Ηλικιωμένοι ηλικίας άνω των 60 ετών Τετραδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο N=832 Εναλλακτικό Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο (α) (B Victoria) N=138 Εγκεκριμένο Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο (β) (B Yamagata) N=137 Τετραδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο 268 (228, 314) 410 (352, 476) 219 (199, 241) 359 (329, 391) 301 (244, 372)

287 (265, 311)

697 (593, 820) 655 (611, 701) N=831 GMT (95% CI) A (H1N1) (γ)(δ) 685 (587, 800) 629 (543, 728) A (H3N2) (γ) 608 (563, 657) 498 (459, 541) B (Victoria) 735 (615, 879)

B (Yamagata)

1.735 (1.490, 2.019) 708 (661, 760) 1.715 (1.607, 1.830) SC% (ε) (95% CI) A (H1N1) (γ)(δ) 65,1 (59,2, 70,7) 64,1 (60,7, 67,4) 50,2 (44,1, 56,2) 45,6 (42,1, 49,0) A (H3N2) (γ) 73,4 (67,8, 78,5) 66,2 (62,9, 69,4) 70,9 (67,7, 74,0) 43,5 (35,1, 52,2) 48,5 (42,5, 54,6)

47,5 (44,1, 51,0) 45,2 (41,8, 48,7) 63,7 (60,3,67,0)

38,7 (30,5, 47,4) 42,7 (39,3, 46,2) B (Victoria) 70,0 (61,7, 77,4)

B (Yamagata)

60,9 (52,2, 69,1) GMTR (στ) (95% CI) A (H1N1) (γ)(δ) 10,3 (8,35, 12,7) 9,77 (8,69, 11,0) 6,03 (4,93, 7,37) 4,94 (4,46, 5,47) A (H3N2) (γ) 14,9 10,3 5,79 5,60 14 ΔΑΠ-Ε.4320-1/4 Ενήλικες ηλικίας από 18 έως 60 ετών Στέλεχος Αντιγόνου B (Victoria) Εναλλακτικό Εγκεκριμένο Τριδύναμο Τριδύναμο Αντιγριπικό Αντιγριπικό Εμβόλιο (α) Εμβόλιο (β) (B Victoria) (B Yamagata) N=140 N=138 (12,1, 18,4) 11,4 (8,66, 15,0) Ηλικιωμένοι ηλικίας άνω των 60 ετών Τετραδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο N=832 (9,15, 11,5) 11,6 (10,4, 12,9) 7,35 (6,66, 8,12) 4,60 (3,50, 6,05) Εγκεκριμένο Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο (β) (B Yamagata) N=137 (4,74, 7,06)

Τετραδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο N=831 (5,02, 6,24) 4,61 (4,18, 5,09) 6,08 4,11 4,11 (4,79, 7,72) (3,19, 5,30) (3,73, 4,52) N: αριθμός ατόμων με διαθέσιμα δεδομένα για το εξεταζόμενο τελικό σημείο GMT: Γεωμετρικός μέσος τίτλος. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης (α) Εναλλακτικό Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο που περιέχει A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) και B/Brisbane/60/2008 (γενεαλογία Victoria) (β) 2014-2015 εγκεκριμένο Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο που περιέχει A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) και B/Massachusetts/2/2012 (γενεαλογία Yamagata) (γ) Ομάδες Τριδύναμων Αντιγριπικών Εμβολίων που περιλαμβάνουν συμμετέχοντες που έχουν εμβολιαστεί είτε με εναλλακτικό Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο είτε με εγκεκριμένο Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο, N=278 για ενήλικες και N=275 για ηλικιωμένους (δ) N=833 για την ομάδα Τετραδύναμου Αντιγριπικού Εμβολίου σε ενήλικες. N=832 για την ομάδα Τετραδύναμου Αντιγριπικού Εμβολίου σε ηλικιωμένους (ε) SC: Ορομετατροπή ή σημαντική αύξηση: για άτομα με τίτλο πριν από τον εμβολιασμό <10 (1/dil), αναλογία ατόμων με τίτλο μετά τον εμβολιασμό ≥40 (1/dil) και για άτομα με τίτλο πριν από τον εμβολιασμό ≥10 (1/dil), αναλογία ατόμων με ≥τετραπλάσια αύξηση από τον τίτλο πριν και μετά τον εμβολιασμό (στ) GMTR: Γεωμετρικός μέσος όρος μεμονωμένων αναλογιών τίτλου (τίτλοι μετά/προ εμβολιασμού) B (Yamagata)

Εναλλακτικό Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο (α) (B Victoria) N=138

• Έγκυες γυναίκες και μεταφορά μέσω πλακούντα Σε μία κλινική μελέτη, συνολικά 116 έγκυες γυναίκες έλαβαν Vaxigrip TIV και 230 έγκυες γυναίκες έλαβαν Vaxigrip Tetra κατά το δεύτερο ή τρίτο τρίμηνο της κύησης (από 20 έως 32 εβδομάδες κύησης). Τα αποτελέσματα ανοσογονικότητας με τη μέθοδο HAI, σε έγκυες γυναίκες 21 ημέρες μετά τον εμβολιασμό με Vaxigrip TIV ή Vaxigrip Tetra παρουσιάζονται στον Πίνακα 7. Πίνακας 7: Αποτελέσματα ανοσογονικότητας με τη μέθοδο HAI σε έγκυες γυναίκες, 21 ημέρες μετά τον εμβολιασμό με Vaxigrip TIV ή Vaxigrip Tetra Στέλεχος Αντιγόνου Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο (B Victoria) N=109 Τετραδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο N=216 GMT (95% CI) A (H1N1)* 638 (529, 769) 525 (466, 592) A (H3N2)* 369 (283, 483) 341 (286, 407) B1 (Victoria)* 697 (569, 855)

568 (496, 651) 993 (870, 1134) B2 (Yamagata)* ≥4πλάσια αύξηση n (%) (α) A (H1N1)* 41,3 (31,9, 51,1) 38,0 (31,5, 44,8) A (H3N2)* B1 (Victoria)* 62,4 (52,6, 71,5) 60,6 (50,7, 69,8) 59,3 (52,4, 65,9) 61,1 (54,3, 67,7) B2 (Yamagata)*

59,7 (52,9, 66,3) GMTR (95% CI) (β) 15 ΔΑΠ-Ε.4320-1/4 Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο (B Victoria) N=109 Τετραδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο A (H1N1)* 5,26 (3,66, 7,55) 3,81 (3,11, 4,66) A (H3N2)* B1 (Victoria)* 9,23 (6,56, 13,0) 9,62 (6,89, 13,4) 8,63 (6,85, 10,9) 8,48 (6,81, 10,6) B2 (Yamagata)*

6,26 (5,12, 7,65) Στέλεχος Αντιγόνου N=216 N: αριθμός ατόμων με διαθέσιμα δεδομένα για το εξεταζόμενο τελικό σημείο GMT: Γεωμετρικός μέσος τίτλος. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης A/H1N1: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-like virus; A/H3N2: A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-like virus. B1: B/Brisbane/60/2008-προσομοιάζον στέλεχος (γενεαλογία B/Victoria): αυτό το στέλεχος συμπεριλήφθηκε στη σύνθεση του Τριδύναμου Αντιγριπικού Εμβολίου. B2: B/Phuket/3073/2013- προσομοιάζον στέλεχος (γενεαλογία B/Yamagata): αυτό το στέλεχος δεν συμπεριλήφθηκε στη σύνθεση του Τριδύναμου Αντιγριπικού Εμβολίου. (α) SC: Ορομετατροπή ή σημαντική αύξηση: για άτομα με τίτλο πριν από τον εμβολιασμό <10 (1/dil), αναλογία των ατόμων με τίτλο μετά τον εμβολιασμό ≥40 (1/dil) και για άτομα με τίτλο πριν από τον εμβολιασμό ≥10 (1/dil), αναλογία των ατόμων με ≥τετραπλάσια αύξηση από τον τίτλο πριν και μετά τον εμβολιασμό (β) GMTR: Γεωμετρικός μέσος όρος μεμονωμένων αναλογιών τίτλου (τίτλοι μετά/προ εμβολιασμού) Η περιγραφική αξιολόγηση ανοσογονικότητας με τη μέθοδο HAI, κατά τον τοκετό, σε δείγμα αίματος της μητέρας (BL03M), σε δείγμα αίματος του ομφάλιου λώρου (BL03B) και της μεταφοράς μέσω του πλακούντα (BL03B/BL03M) παρουσιάζονται στον Πίνακα 8. Πίνακας 8: Περιγραφική εκτίμηση ανοσογονικότητας με τη μέθοδο HAI του Vaxigrip TIV ή του Vaxigrip Tetra, κατά τον τοκετό Στέλεχος Αντιγόνου Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο (B Victoria) N=89 Τετραδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο N=178 BL03M (Μητρικό αίμα) GMT (95% CI) A (H1N1) 411 (332, 507) 304 (265, 349) A (H3N2)* 186 (137, 250) 178 (146, 218) B1 (Victoria)* 371 (299, 461)

290 (247, 341) 547 (463, 646) B2 (Yamagata)* 16 ΔΑΠ-Ε.4320-1/4 Στέλεχος Αντιγόνου Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο (B Victoria) N=89 Τετραδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο N=178 BL03B (Ομφαλικό αίμα) GMT (95% CI) A (H1N1)* 751 (605, 932) 576 (492, 675) A (H3N2)* B1 (Victoria)* 324 (232, 452) 608 (479, 772) 305 (246, 379) 444 (372, 530) B2 (Yamagata)*

921 (772, 1.099) Μεταφορά μέσω πλακούντα: BL03B/BL03M** GMT (95% CI) A (H1N1)* 1,83 (1,64, 2,04) 1,89 (1,72, 2,08) A (H3N2)* B1 (Victoria)* 1,75 (1,55, 1,97) 1,64 (1,46, 1,85) 1,71 (1,56, 1,87) 1,53 (1,37, 1,71) B2 (Yamagata)*

1,69 (1,54, 1,85) N: αριθμός ατόμων με διαθέσιμα δεδομένα για το εξεταζόμενο τελικό σημείο: γυναίκες που έλαβαν Τετραδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο ή Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο, γέννησαν τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά την ένεση και με διαθέσιμο το αίμα του ομφάλιου λώρου και του μητρικού αίματος κατά τη στιγμή του τοκετού. GMT: Γεωμετρικός μέσος τίτλος. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης *A/H1N1: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-προσομοιάζον στέλεχος. A/H3N2: A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)- προσομοιάζον στέλεχος. B1: B/Brisbane/60/2008- προσομοιάζον στέλεχος (γενεαλογία B/Victoria): αυτό το στέλεχος συμπεριλήφθηκε στη σύνθεση του Τριδύναμου Αντιγριπικού Εμβολίου. B2: B/Phuket/3073/2013- προσομοιάζον στέλεχος (γενεαλογία B/Yamagata): αυτό το στέλεχος δεν συμπεριλήφθηκε στη σύνθεση του Τριδύναμου Αντιγριπικού Εμβολίου. ** Εάν μια μητέρα έχει Χ μωρά, οι τιμές των τίτλων της μετρούνται Χ φορές Κατά τον τοκετό, το υψηλότερο επίπεδο αντισωμάτων στο δείγμα του ομφάλιου λώρου σε σύγκριση με το μητρικό δείγμα είναι σύμφωνο με τη μεταφορά αντισωμάτων μέσω πλακούντα από τη μητέρα στο νεογνό μετά τον εμβολιασμό των γυναικών με Vaxigrip TIV ή Vaxigrip Tetra κατά το δεύτερο ή τρίτο τρίμηνο της κύησης. Αυτά τα δεδομένα συνάδουν με την παθητική προστασία που καταδεικνύεται σε βρέφη από τη γέννηση έως την ηλικία των 6 μηνών περίπου μετά τον εμβολιασμό των γυναικών κατά το δεύτερο ή τρίτο τρίμηνο της κύησης με Vaxigrip TIV σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στο Μάλι, το Νεπάλ και τη Νότια Αφρική (βλ. υποενότητα Αποτελεσματικότητα). Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιά ηλικίας από 9 έως 17 ετών Σε ένα σύνολο 55 παιδιών ηλικίας από 9 έως 17 ετών που έλαβαν μία δόση Vaxigrip TIV και 429 που έλαβαν μία δόση Vaxigrip Tetra, η ανοσολογική απόκριση έναντι των στελεχών που περιέχονται στο εμβόλιο ήταν παρόμοια με την ανοσολογική απόκριση που προκλήθηκε σε ενήλικες ηλικίας 18 έως 60 ετών.

Παιδιά ηλικίας από 3 ετών έως 8 ετών Σε μία κλινική μελέτη, η ανοσολογική απόκριση περιγράφηκε σε παιδιά ηλικίας 3 έως 8 ετών που έλαβαν είτε μία ή δύο δόσεις των 0,5 mL Vaxigrip TIV ή Vaxigrip Tetra, ανάλογα με το προηγούμενο ιστορικό εμβολιασμού τους κατά της γρίπης. Τα παιδιά που έλαβαν σχήμα μίας ή δύο δόσεων Vaxigrip TIV ή Vaxigrip Tetra παρουσίασαν παρόμοια ανοσολογική απόκριση μετά την τελευταία δόση του αντίστοιχου σχήματος. Τα αποτελέσματα ανοσογονικότητας με τη μέθοδο HAI 28 ημέρες μετά τη λήψη της τελευταίας ένεσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Παιδιά ηλικίας από 6 μηνών έως 35 μηνών 17 ΔΑΠ-Ε.4320-1/4 Σε μία κλινική δοκιμή, η ανοσολογική απόκριση περιγράφηκε σε παιδιά ηλικίας από 6 έως 35 μηνών που έλαβαν δύο δόσεις των 0,5 mL Vaxigrip TIV ή Vaxigrip Tetra. Τα αποτελέσματα ανοσογονικότητας με τη μέθοδο HAI, 28 ημέρες μετά τη λήψη της τελευταίας ένεσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 9. Πίνακας 9: Αποτελέσματα ανοσογονικότητας σε παιδιά ηλικίας από 6 μηνών έως 35 μηνών και από 3 έως 8 ετών, 28 ημέρες μετά την τελευταία ένεση του Vaxigrip TIV ή του Vaxigrip Tetra Παιδιά ηλικίας 6-35 μηνών Στέλεχος Αντιγόνου A (H1N1) (δ) A (H3N2) (δ) B (Victoria) (ε) B (Yamagata) (στ) (ζ) Παιδιά ηλικίας 3-8 ετών Εναλλακτικό Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο (α) (B Victoria) N=172 Εγκεκριμένο Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο (β) (γ) (B Yamagata) N=178 Τετραδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο Εναλλακτικό Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο (α) N=341 (B Victoria) N=176 GMT (95% CI) Εγκεκριμένο Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο (β) (B Yamagata) N=168 637 (500, 812) 1.021 (824, 1.266) 628 (504, 781) 994 (807, 1.224) 641 (547, 752) 1.071 (925, 1.241) 835 (691, 1.008)

623 (550, 706) 1.120 (921, 1.361)

1.050 (956, 1.154)

1.009 (850, 1.198) 1.010 (885, 1.153)

1.211 (1.003, 1.462) 1.173 (1.078, 1.276) 1.141 (1.006, 1.295) 1.746 (1.551, 1.964) Τετραδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο N=863 971 (896, 1.052) 1.568 (1.451, 1.695) SC% (η) (95% CI) A (H1N1) (δ) A (H3N2) (δ) B (Victoria) (ε) B (Yamagata) (στ) (ζ) A (H1N1) (δ) A (H3N2) (δ) B (Victoria) (ε) 87,2 (81,3, 91,8) 88,4 (82,6, 92,8) 90,4 (85,1, 94,3) 87,6 (81,9, 92,1) 90,3 (86,7, 93,2) 90,3 (86,7, 93,2) 65,7 (60,4, 70,7) 67,7 (62,5, 72,6) 99,4 (96,8, 100,0)

98,8 (97,0, 99,7)

99,4 (96,9, 100,0) 96,8 (94,3, 98,4) GMTR (θ) (95% CI) 35,3 (27,4, 45,5) 44,1 (33,1, 58,7) 40,6 (32,6, 50,5) 37,1 (28,3, 48,6) 36,6 (30,8, 43,6) 42,6 (35,1, 51,7) 114 (94,4, 138)

100 (88,9, 114) 90,3 (85,0, 94,3)

65,7 (62,4, 68,9) 64,8 (61,5, 68,0)

84,8 (82,3, 87,2) 89,9 (84,3, 94,0) 88,5 (86,2, 90,6) 7,65 (6,54, 8,95) 7,61 (6,69, 9,05) 17,8 (14,5, 22,0) 6,86 (6,24, 7,53) 7,49 (6,72, 8,35)

17,1 (15,5, 18,8) 30.4 25,3 111 93,9 (23.8; 38.4) (22,8, 28,2) (91,3, 135) (79,5, 111) N=αριθμός ατόμων με διαθέσιμα δεδομένα για το εξεταζόμενο τελικό σημείο GMT: Γεωμετρικός μέσος τίτλος. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης (α) Εναλλακτικό Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο που περιέχει A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) και B/Brisbane/60/2008 (γενεαλογία Victoria) (β) 2014-2015 εγκεκριμένο Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο που περιέχει A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) και B/Massachusetts/2/2012 (γενεαλογία Yamagata) (γ) Δόση 0,5 mL σε παιδιά ηλικίας 6-35 μηνών (δ) Για παιδιά ηλικίας 3-8 ετών: η ομάδα Τριδύναμου Αντιγριπικού Εμβολίου περιλαμβάνει συμμετέχοντες που έχουν εμβολιαστεί είτε με εναλλακτικό Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο είτε με εγκεκριμένο Τριδύναμο Αντιγριπικό Εμβόλιο, N=344 (ε) N=169 για την ομάδα Τριδύναμου Αντιγριπικού Εμβολίου (B Yamagata) σε παιδιά ηλικίας 3-8 ετών (στ) N=862 για την ομάδα Τετραδύναμου Αντιγριπικού Εμβολίου σε παιδιά ηλικίας 3-8 ετών (ζ) Για εναλλακτική ομάδα Τριδύναμου Αντιγριπικού Εμβολίου (B Victoria): N=171 για παιδιά ηλικίας 6-35 μηνών. N=175 για παιδιά ηλικίας 3-8 ετών B (Yamagata) (στ) (ζ)

18 ΔΑΠ-Ε.4320-1/4 (η) (θ) SC: Ορομετατροπή ή σημαντική αύξηση: για άτομα με τίτλο πριν από τον εμβολιασμό <10 (1/dil), αναλογία ατόμων με τίτλο μετά τον εμβολιασμό ≥40 (1/dil) και για άτομα με τίτλο πριν από τον εμβολιασμό ≥10 (1/dil), αναλογία ατόμων με ≥τετραπλάσια αύξηση από τον τίτλο πριν και μετά τον εμβολιασμό GMTR: Γεωμετρικός μέσος όρος μεμονωμένων αναλογιών τίτλου (τίτλοι μετά/προ εμβολιασμού) Αυτά τα δεδομένα ανοσογονικότητας παρέχουν υποστηρικτικές πληροφορίες επιπλέον των δεδομένων αποτελεσματικότητας που είναι διαθέσιμα από παιδιά ηλικίας από 6 έως 35 μηνών (βλ. Παράγραφο Αποτελεσματικότητα).