LARIAM

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανθελονοσιακό. Κωδικός ATC: P01BC02

Η αποτελεσματικότητα του Μεφλοκίνη στη θεραπεία και την προφύλαξη της ελονοσίας οφείλεται κυρίως στην καταστροφή των ενδοερυθροκυτταρικών ασεξουαλικών μορφών του πλασμωδίου της ελονοσίας οι οποίες είναι παθογόνες για τον άνθρωπο (Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae και Plasmodium ovale).

Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη, μη ανοσοποιημένοι ταξιδιώτες οι οποίοι επισκέφτηκαν μία ενδημική από ελονοσία περιοχή, έλαβαν προφύλαξη από την ελονοσία με μεφλοκίνη (483 άτομα) και ατοβακόνη-προγουανίλη (493 άτομα). Η αποτελεσματικότητα της χημειοπροφύλαξης αξιολογήθηκε ως ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Η μέση διάρκεια του ταξιδιού ήταν περίπου 2,5 εβδομάδες και το 79% των ατόμων ταξίδεψε στην Αφρική. Αρχικά, 1013 άτομα τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μεφλοκίνη (n=505) ή ατοβακόνη-προγουανίλη (n=508). Τριάντα εφτά άτομα αποσύρθηκαν εξαιτίας διαφόρων λόγων. Από τα 976 άτομα που έλαβαν ≥1 δόση του υπό εξέταση φαρμάκου, 966 (99%) ολοκλήρωσαν τη θεραπεία και 963 συμπλήρωσαν την περίοδο παρακολούθησης 60 ημερών και είχαν καταγεγραμμένες πληροφορίες αποτελεσματικότητας. Παρόλο που 10 άτομα (5 από κάθε ομάδα) ταυτοποιήθηκαν με αντισώματα circumsporozoite, κανένα από αυτά δεν ανέπτυξε ελονοσία (η ελάχιστη αποτελεσματικότητα και για τη μεφλοκίνη και για την ατοβακόνη-προγουανίλη ήταν 100%). Συνολικά, δεν υπήρξε κανένα επιβεβαιωμένο περιστατικό ελονοσίας σε αυτή τη μελέτη (η μέγιστη αποτελεσματικότητα και για τη μεφλοκίνη και για την ατοβακόνη-προγουανίλη ήταν 100%). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μεφλοκίνη και ο συνδυασμός ατοβακόνης-προγουανίλης είναι ομοίως αποτελεσματικά για την προφύλαξη από ελονοσία σε μη ανοσοποιημένους ταξιδιώτες.

Πίνακας 3: Εκτιμήσεις για την ελάχιστη και μέγιστη αποτελεσματικότητα της προφύλαξης από ελονοσία

α Ελάχιστη αποτελεσματικότητα = 100 x [1-(αριθμός ατόμων με επιβεβαιωμένη ελονοσία /αριθμός ατόμων με αντισώματα circumsporozoite)] β Μέγιστη αποτελεσματικότητα = 100 x [1-(αριθμός ατόμων με επιβεβαιωμένη ελονοσία / αριθμός ατόμων με διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας 60 ημερών)]

α) Γενικά χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος χορηγούμενης μεφλοκίνης δεν έχει προσδιορισθεί αφού δε διατίθεται σε μορφή για ενδοφλέβια χορήγηση. Η βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων συγκρινόμενη με αυτήν ενός πόσιμου διαλύματος ήταν πάνω από 85%. Η παρουσία τροφής ενισχύει σημαντικά το ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης, οδηγώντας έτσι σε μία κατά 40% αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας. Η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα λαμβάνει τη μέγιστη τιμή του, 6 έως 24 ώρες (διάμεσος τιμή, περίπου 17 ώρες) μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης Μεφλοκίνη. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε μg/L είναι περίπου ισοδύναμες με τις δόσεις που λαμβάνονται σε mg (π.χ. μια δόση 1000 mg παράγει μια μέγιστη συγκέντρωση περίπου 1000 μg/L). Σε μια δόση 250 mg, χορηγούμενων μια φορά την εβδομάδα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα, είναι 1000 - 2000 μg/L και επιτυγχάνονται μετά από 7-10 εβδομάδες.

Κατανομή

Στους υγιείς ενήλικες, ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι περίπου 20 L/kg, γεγονός που αποδεικνύει την εκτεταμένη κατανομή της στους ιστούς. Η μεφλοκίνη μπορεί να συσσωρευθεί στα ερυθροκύτταρα τα οποία περιέχουν το παράσιτο με λόγο συγκέντρωσης ερυθροκυττάρου προς πλάσμα περίπου 2:1. Η πρωτεϊνική σύνδεση είναι περίπου 98%. Συγκεντρώσεις μεφλοκίνης 620 ng/ml στο αίμα θεωρούνται απαραίτητες για την επίτευξη αποτελεσματικότητας προφύλαξης 95%.

Η μεφλοκίνη διέρχεται το φραγμό του πλακούντα. Η απέκκριση στο μητρικό γάλα φαίνεται ότι είναι ελάχιστη (βλ. Κύηση και γαλουχία).

Μεταβολισμός

Η μεφλοκίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ από το σύστημα του κυτοχρώματος P450.

Μελέτες in vivo και in vitro απέδειξαν ότι το CYP3A4 είναι η κύρια ισομορφή που εκφράζεται. Στους ανθρώπους έχουν ταυτοποιηθεί δύο μεταβολίτες της μεφλοκίνης. Ο κύριος μεταβολίτης, το 2,8 - δις - τριφθοριομεθυλο - 4 - κινολινοκαρβοξυλικό οξύ είναι ανενεργό στο P. falciparum. Σε έρευνες επί υγιών εθελοντών, ο μεταβολίτης αυτός εμφανίσθηκε στο πλάσμα 2 έως 4 ώρες μετά την από στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, οι οποίες ήταν περίπου 50% υψηλότερες από αυτές της μεφλοκίνης, επετεύχθησαν μετά από 2 εβδομάδες. Από αυτό το σημείο και μετά, τα επίπεδα του κύριου μεταβολίτη στο πλάσμα, καθώς και αυτά της μεφλοκίνης, μειώνονταν με παρόμοιο ρυθμό. Η περιοχή υπό την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα ως προς το χρόνο για το βασικό μεταβολίτη ήταν 3 με 5 φορές μεγαλύτερη από αυτήν του αρχικού φαρμάκου.

Ο άλλος μεταβολίτης, μια αλκοόλη, ήταν παρούσα μόνο σε ελάχιστες ποσότητες.

Αποβολή

Σε αρκετές μελέτες επί υγιών ενηλίκων, η μέση τιμή του χρόνου ημίσειας ζωής της αποβολής της μεφλοκίνης ήταν από 2 έως 4 εβδομάδες με ένα μέσο όρο 3 εβδομάδων. Η συνολική κάθαρση, η οποία είναι κυρίως ηπατική, είναι της τάξης των 30 mL/min. Υπάρχουν στοιχεία ότι η μεφλοκίνη απεκκρίνεται κυρίως με τη χολή και τα κόπρανα. Σε εθελοντές, η με τα ούρα απέκκριση της αμετάβλητης μεφλοκίνης καθώς και του κύριου μεταβολίτη της, είναι περίπου 9% και 4% της αρχικής δόσης, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις των άλλων μεταβολιτών δεν ήταν δυνατόν να μετρηθούν στα ούρα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές κλινικές καταστάσεις

Παιδιά και ηλικιωμένοι: δεν έχουν παρατηρηθεί μεταβολές σχετικές με την ηλικία, στην φαρμακοκινητική της μεφλοκίνης. Για το λόγο αυτό, η δοσολογία για παιδιά έχει υπολογισθεί με βάση τη συνιστώμενη δόση για ενήλικες.

Νεφρική ανεπάρκεια: Δεν έχουν διενεργηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, καθώς μόνο ένα μικρό ποσοστό του φαρμάκου αποβάλλεται από τους νεφρούς. Η μεφλοκίνη και ο κυριότερος μεταβολίτης της δεν απομακρύνονται ικανοποιητικά με αιμοκάθαρση. Σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοκάθαρση δεν υποδεικνύονται ειδικές προσαρμογές της δόσης χημειοπροφύλαξης για την επίτευξη συγκεντρώσεων στο πλάσμα παρόμοιων με αυτές σε υγιή άτομα.

Κύηση: Η κύηση δεν έχει σημαντική κλινική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μεφλοκίνης.

Οξεία ελονοσία: Η φαρμακοκινητική της μεφλοκίνης μπορεί να διαφοροποιηθεί στην οξεία ελονοσία.

Εθνικότητα: Έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ ατόμων διαφορετικών εθνοτήτων. Παρόλα αυτά, στην κλινική πρακτική αυτές είναι ελάσσονος σημασίας σε σύγκριση με την ανοσολογική κατάσταση του ξενιστή και την ευαισθησία του παράσιτου.

Μακροχρόνια προφύλαξη: Κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας προφύλαξης ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της μεφλοκίνης παραμένει αμετάβλητος.

β) Χαρακτηριστικά των ασθενών

Η απορρόφηση της μεφλοκίνης μπορεί να μην είναι πλήρης σε βαρέως πάσχοντες όπως σε ασθενείς οι οποίοι πάσχουν από εγκεφαλική ελονοσία.

α) Γενικά χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας #### Απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος χορηγούμενης μεφλοκίνης δεν έχει προσδιορισθεί αφού δε διατίθεται σε μορφή για ενδοφλέβια χορήγηση. Η βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων συγκρινόμενη με…