LATUDA

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοληπτικά, αντιψυχωσικά. Κωδικός ATC: N05AE05

Μηχανισμός δράσης

Η λουρασιδόνη είναι ένας εκλεκτικός παράγοντας αποκλεισμού των επιδράσεων της ντοπαμίνης και της μονοαμίνης. Η λουρασιδόνη συνδέεται ισχυρά σε ντοπαμινεργικούς D2- και σε σεροτονινεργικούς 5-HT2A και 5-HT7- υποδοχείς με υψηλή χημική συγγένεια 0,994, 0,47 και 0,495 nM, αντίστοιχα. Αποκλείει επίσης τους α2c-αδρενεργικούς υποδοχείς και τους α2a-αδρενεργικούς υποδοχείς με χημική συγγένεια 10,8 και 40,7 nM, αντίστοιχα. Η λουρασιδόνη παρουσιάζει επίσης μερικό ανταγωνισμό προς τον 5HT-1A υποδοχέα με χημική συγγένεια 6,38 nM. Η λουρασιδόνη δεν συνδέεται σε ισταμινεργικούς ή μουσκαρινικούς υποδοχείς. Ο μηχανισμός δράσης του ελάσσονος δραστικού μεταβολίτη της λουρασιδόνης, ID-14283, είναι παρόμοιος με αυτόν της λουρασιδόνης. Οι δόσεις λουρασιδόνης που κυμαίνονται από 9 έως 74 mg, χορηγούμενες σε υγιή υποκείμενα, παρήγαγαν δοσοεξαρτώμενη μείωση της δέσμευσης της 11C-ρακλοπρίδης, ενός υποκαταστάτη του υποδοχέα D2/D3, στον κερκοφόρο πυρήνα, το κέλυφος και το κοιλιακό ραβδωτό σώμα, γεγονός που ανιχνεύτηκε με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στις κύριες κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας, η λουρασιδόνη χορηγήθηκε σε δόσεις 37-148 mg λουρασιδόνης. Η λουρασιδόνη έδειξε σημαντική διαφοροποίηση από το εικονικό φάρμακο ήδη από την Ημέρα 4.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση Η λουρασιδόνη φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό σε 1-3 ώρες περίπου. Σε μελέτες για την επίδραση της τροφής, οι μέσες τιμές των Cmax και AUC για τη λουρασιδόνη αυξήθηκαν περίπου κατά 2-3 φορές και 1,5-2 φορές αντίστοιχα, όταν αυτή χορηγήθηκε με τροφή συγκριτικά με τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε συνθήκες νηστείας.

Κατανομή Ύστερα από χορήγηση 37 mg λουρασιδόνης, ο μέσος κατά προσέγγιση εμφανής όγκος κατανομής ήταν 6000 L. Η λουρασιδόνη παρουσιάζει υψηλή δέσμευση (~99%) με πρωτεΐνες ορού.

Βιομετασχηματισμός Η λουρασιδόνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP3A4. Οι κύριες οδοί βιομετασχηματισμού είναι η οξειδωτική N-απαλκυλίωση, η υδροξυλίωση του δακτυλίου νορβορνάνης και η S-οξείδωση. Η λουρασιδόνη μεταβολίζεται σε δύο δραστικούς μεταβολίτες (ID-14283 και ID-14326) και δύο μη δραστικούς μεταβολίτες (ID-20219 και ID-20220). Η λουρασιδόνη και οι μεταβολίτες της, ID-14283, ID-14326, ID-20219 και ID-20220, αντιστοιχούν σε περίπου 11,4, 4,1, 0,4, 24 και 11% αντίστοιχα, της ραδιενέργειας στον ορό, αντίστοιχα. Το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που ευθύνεται για τον μεταβολισμό του δραστικού μεταβολίτη ID-14283. Και η λουρασιδόνη και ο δραστικός της μεταβολίτης ID-14283 συμβάλλουν στη φαρμακοδυναμική δράση στους ντοπαμινεργικούς και στους σεροτονινεργικούς υποδοχείς. Σύμφωνα με in vitro μελέτες, η λουρασιδόνη δεν αποτελεί υπόστρωμα των ενζύμων CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP2E1. In vitro, η λουρασιδόνη απέδειξε όχι άμεση ή ασθενή αναστολή (άμεση ή χρονοεξαρτώμενη) (IC50>5,9 μM) των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A4. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η λουρασιδόνη δεν αναμένεται να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP2E1. Για τη χορήγηση των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος, (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η λουρασιδόνη είναι ένα υπόστρωμα in vitro για τους μεταφορείς απομάκρυνσης φαρμάκων, P-gp και BCRP. Η λουρασιδόνη δεν υπόκειται σε απορρόφηση με ενεργό μεταφορά από τα OATP1B1 ή OATP1B3. Η λουρασιδόνη είναι αναστολέας των P-gp, BCRP και OCT1 in vitro (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η λουρασιδόνη δεν αναμένεται να έχει κλινικώς σημαντικό δυναμικό αναστολής των μεταφορέων, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K ή BSEP με βάση in vitro στοιχεία.

Αποβολή Μετά από χορήγηση της λουρασιδόνης, ο χρόνος ημιζωής της αποβολής ήταν 20-40 ώρες. Ύστερα από χορήγηση ραδιοεπισημασμένης δόσης από το στόμα, περίπου το 67% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 19% στα ούρα. Τα ούρα αποτελούνταν κυρίως από έναν αριθμό μεταβολιτών με ελάχιστη νεφρική απέκκριση της μητρικής ένωσης.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης είναι ανάλογη της δόσης με μια συνολική ημερήσια δόση 18,5 mg έως 148 mg. Οι συγκεντρώσεις της λουρασιδόνης σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν μέσα σε 7 ημέρες από την έναρξη της λουρασιδόνης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών Ηλικιωμένα άτομα Περιορισμένα δεδομένα έχουν συλλεχθεί σε υγιή υποκείμενα ηλικίας ≥ 65 ετών. Από τα δεδομένα που έχουν συλλεχθεί, επιτεύχθηκε παρόμοια έκθεση συγκριτικά με υποκείμενα ηλικίας < 65 ετών. Ωστόσο, αύξηση της έκθεσης σε ηλικιωμένα υποκείμενα μπορεί να αναμένεται για ασθενείς, εάν αυτοί έχουν νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Οι συγκεντρώσεις της λουρασιδόνης στον ορό αυξάνονται σε υγιή υποκείμενα με ηπατική δυσλειτουργία βαθμού A, B και C κατά Child-Pugh με αύξηση της έκθεσης κατά 1,5-, 1,7- και 3 φορές, αντίστοιχα.

Νεφρική δυσλειτουργία Οι συγκεντρώσεις της λουρασιδόνης στον ορό αυξάνονται σε υγιή υποκείμενα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με αύξηση της έκθεσης κατά 1,5, 1,9 και 2,0 φορές, αντίστοιχα. Οι ασθενείς με ESRD (CrCl<15 ml/min) δεν έχουν ερευνηθεί.

Φύλο Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των φύλων στη φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με σχιζοφρένεια.

Φυλή Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με σχιζοφρένεια. Σημειώθηκε ότι οι Ασιάτες ασθενείς εμφάνισαν κατά 1,5 φορά αύξηση της έκθεσης στη λουρασιδόνη συγκριτικά με τους Καυκάσιους ασθενείς.

Κάπνισμα Σύμφωνα με in vitro μελέτες που χρησιμοποιούσαν ένζυμα ανθρώπινου ήπατος, η λουρασιδόνη δεν είναι υπόστρωμα του CYP1A2. Επομένως, το κάπνισμα δεν πρέπει να έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης σε παιδιατρικούς ασθενείς αξιολογήθηκε σε 47 παιδιά ηλικίας 6-12 ετών και σε 234 εφήβους ηλικίας 13-17 ετών. Η λουρασιδόνη χορηγήθηκε ως λουρασιδόνη υδροχλωρική σε ημερήσιες δόσεις των 20, 40, 80, 120 mg (6-7 ετών) ή 160 mg (10-17 ετών μόνο) για έως και 42 ημέρες. Δεν υπήρχε σαφής συσχέτιση ανάμεσα στην αποκτηθείσα έκθεση στον ορό και στην ηλικία ή στο σωματικό βάρος. Η φαρμακοκινητική της λουρασιδόνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6-17 ετών ήταν γενικά συγκρίσιμη με αυτήν που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοληπτικά, αντιψυχωσικά. Κωδικός ATC: N05AE05 ### Μηχανισμός δράσης Η λουρασιδόνη είναι ένας εκλεκτικός παράγοντας αποκλεισμού των επιδράσεων της ντοπαμίνης και της μονοαμίνης. Η λουρασιδόνη συνδέεται…

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση Η λουρασιδόνη φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό σε 1-3 ώρες περίπου. Σε μελέτες για την επίδραση της τροφής, οι μέσες τιμές των Cmax και AUC για τη λουρασιδόνη αυξήθηκαν περίπου κατά 2-3 φορές και 1,5-2 φορές…