LERCAPREL(λερcαπρελ)

Φαρμακοδυναμική κατηγορία

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου: εναλαπρίλη και λερκανιδιπίνη. Κωδικός ATC: C09BB02

Το Enalapril And Lercanidipine είναι ο σταθερός συνδυασμός ενός αναστολέα του ΜΕΑ (εναλαπρίλη) και ενός αποκλειστή των διαύλων ασβεστίου (λερκανιδιπίνη), δύο αντιυπερτασικών ουσιών με συμπληρωματικό μηχανισμό δράσης για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης σε ασθενή με ιδιοπαθή υπέρταση.

Εναλαπρίλη

Η μηλεϊνική εναλαπρίλη είναι ένα μηλεϊνικό άλας της εναλαπρίλης, ενός παραγώγου δύο αμινοξέων, της L-αλανίνης και της L-προλίνης. Το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) είναι μια πεπτιδυλική διπεπτιδάση που καταλύει τη μετατροπή της αγγειοτενσίνης I στον αγγειοσυσπαστικό παράγοντα αγγειοτενσίνη II. Μετά την απορρόφηση, η εναλαπρίλη υδρολύεται σε εναλαπριλάτη, η οποία αναστέλλει το ΜΕΑ. Η αναστολή του ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο πλάσμα, που οδηγεί σε αυξημένη δραστικότητα της ρενίνης στο πλάσμα (λόγω της διακοπής του φαινομένου της αρνητικής παλίνδρομης τροφοδότησης της έκκρισης της ρενίνης) και σε μειωμένη έκκριση αλδοστερόνης.

Αφού το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης είναι ταυτόσημο με την κινινάση ΙΙ, η εναλαπρίλη μπορεί επίσης να αναστείλλει την αποδόμηση της βραδυκινίνης, ενός ισχυρού αγγειοδιασταλτικού πεπτιδίου. Εντούτοις ο ρόλος αυτού του μηχανισμού στη θεραπευτική δράση της εναλαπρίλης δεν είναι ακόμη κατανοητός.

Παρότι ο μηχανισμός μέσω του οποίου η εναλαπρίλη μειώνει την αρτηριακή πίεση θεωρείται ότι οφείλεται κυρίως στην καταστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, η εναλαπρίλη αποτελεί αντιυπερτασική ουσία ακόμη και σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα ρενίνης.

Η χορήγηση εναλαπρίλης σε υπερτασικούς ασθενείς μειώνει την αρτηριακή πίεση τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση, χωρίς σημαντική αύξηση του καρδιακού ρυθμού. Η συμπτωματική ορθοστατική υπόταση δεν είναι συχνή. Σε μερικούς ασθενείς η επίτευξη της βέλτιστης μείωσης της αρτηριακής πίεσης μπορεί να απαιτήσει θεραπεία μερικών εβδομάδων. Η απότομη διακοπή της εναλαπρίλης δεν έχει συσχετιστεί με ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης.

Αποτελεσματική αναστολή της δράσης του ΜΕΑ συνήθως επιτυγχάνεται 2 έως 4 ώρες μετά τη λήψη από στόματος μιας εφάπαξ δόσης εναλαπρίλης. Η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης συνήθως παρατηρείται μετά από μία ώρα ενώ το μέγιστο της μείωσης της αρτηριακής πίεσης σε 4 έως 6 ώρες μετά τη χορήγηση. Η διάρκεια δράσης είναι δοσοεξαρτώμενη, όμως με τις συνιστώμενες δόσεις, η αντιυπερτασική και αιμοδυναμική δράση έχει αποδειχθεί ότι διατηρείται για τουλάχιστον 24 ώρες.

Σε αιμοδυναμικές μελέτες σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση, η μείωση της αρτηριακής πίεσης συνοδεύτηκε από μείωση των περιφεριακών αγγειακών αντιστάσεων με αύξηση της καρδιακής παροχής και μικρή ή καθόλου μεταβολή του καρδιακού ρυθμού. Μετά τη χορήγηση εναλαπρίλης, υπήρξε αύξηση της νεφρικής αιματικής ροής, ενώ ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης ήταν αμετάβλητος. Δεν υπήρξε ένδειξη κατακράτησης νατρίου ή ύδατος. Ωστόσο, σε ασθενείς με χαμηλό ρυθμό σπειραματικής διήθησης πριν τη θεραπεία, ο ρυθμός αυτός ήταν συνήθως αυξημένος.

Σε μικρής διάρκειας κλινικές μελέτες σε διαβητικούς και μη-διαβητικούς ασθενείς με νεφρική βλάβη, παρατηρήθηκαν μειώσεις στην λευκωματινουρία και στην ουρική απέκκριση της IgG και στην ολική πρωτεΐνη στα ούρα μετά από τη χορήγηση εναλαπρίλης.

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans A|airs Nephropathy in Diabetes) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II. Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει κάποια σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών τους ιδιοτήτων, τα αποτελέσματα αυτά είναι επίσης σχετικά και για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μια μελέτη που σχεδιάστηκε να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία καθιερωμένη θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο, ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που παρουσίαζαν ενδιαφέρον (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Λερκανιδιπίνη

Η λερκανιδιπίνη είναι ένας ανταγωνιστής ασβεστίου της ομάδας των διυδροπυριδινών και αναστέλλει τη διαμεμβρανική είσοδο του ασβεστίου στα κύτταρα του μυοκαρδίου και τα λεία μυικά κύτταρα των αγγείων. Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής της δράσης οφείλεται σε μια άμεση χαλαρωτική επίδραση στα λεία μυικά κύτταρα των αγγείων, μειώνοντας έτσι τις ολικές περιφερικές αντιστάσεις. Παρά τη σύντομη φαρμακοκινητική ημιπερίοδο ζωής της στο πλάσμα, η λερκανιδιπίνη διαθέτει παρατεταμένη αντιυπερτασική δραστικότητα λόγω του υψηλού συντελεστή δέσμευσης στην κυτταρική μεμβράνη, και στερείται αρνητικής ινότροπης δράσης εξαιτίας της υψηλής αγγειακής εκλεκτικότητάς της.

Επειδή η αγγειοδιαστολή που προκαλεί η λερκανιδιπίνη επέρχεται βαθμιαία, σπάνια παρατηρήθηκε οξεία υπόταση με ανακλαστική ταχυκαρδία σε υπερτασικούς ασθενείς. Όπως και στις άλλες ασύμμετρες 1,4 διυδροπυριδίνες, η αντιυπερτασική δράση της λερκανιδιπίνης οφείλεται κυρίως στο (S)-εναντιομερές της.

Εναλαπρίλη/Λερκανιδιπίνη

Ο συνδυασμός αυτών των ουσιών έχει αθροιστική αντιυπερτασική επίδραση, μειώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό από το κάθε συστατικό μεμονωμένα.

• Enalapril And Lercanidipine 10 mg/10 mg Σε μια κύρια διπλά τυφλή, με περαιτέρω προσθήκη (add-on) κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ που διεξήχθη σε 342 μη ανταποκρινόμενους ασθενείς σε λερκανιδιπίνη 10 mg (οριζόμενο ως διαστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση (SDBP) 95-114 και συστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση (SSBP) 140-189 mmHg), η μείωση της ελάχιστης συστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση ήταν 5,4 mmHg μεγαλύτερη με το συνδυασμό εναλαπρίλης 10 mg/λερκανιδιπίνης 10 mg από ότι μόνο με την λερκανιδιπίνη 10 mg μετά από 12 εβδομάδες διπλά τυφλής θεραπείας (-7,7 mmHg έναντι -2,3 mmHg, p<0,001). Επίσης η μείωση της ελάχιστης διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση ήταν 2,8 mmHg μεγαλύτερη με το συνδυασμό σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία (-7,1 mmHg έναντι -4,3 mmHg, p<0,001). Τα ποσοστά των ανταποκρινόμενων ασθενών ήταν σημαντικά υψηλότερα με τη θεραπεία συνδυασμού παρά με τη μονοθεραπεία: 41% έναντι 24% (p< 0,001) για τη συστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση και 35% έναντι 24% (p=0,032) για τη διαστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση. Ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών σε θεραπεία συνδυασμού εμφάνισε ομαλοποίηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση (39% έναντι 22%, p<0,001) και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση (29% έναντι 19%, p=0,023) σε σύγκριση με τους ασθενείς σε μονοθεραπεία. Στην ανοικτής επισήμανσης μακροχρόνιας παρακολούθησης φάση αυτής της μελέτης επετράπη η τιτλοποίηση στο συνδυασμό εναλαπρίλης 20 mg/λερκανιδιπίνης 10 mg εάν η αρτηριακή πίεση παρέμενε >140/90 mmHg: η τιτλοποίηση έγινε σε 133/221 ασθενείς και η διαστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση ομαλοποιήθηκε μετά την τιτλοποίηση στο 1/3 αυτών των περιπτώσεων.

• Enalapril And Lercanidipine 20 mg/10 mg Σε μια κύρια διπλά τυφλή, με περαιτέρω προσθήκη (add-on) κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ, που διεξήχθη σε 327 μη ανταποκρινόμενους ασθενεί σε εναλαπρίλη 20 mg (οριζόμενο ως διαστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση (SDBP) 95-114 και συστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση (SSBP) 140-189 mmHg), οι ασθενείς που έλαβαν εναλαπρίλη 20 mg/λερκανιδιπίνη 10 mg πέτυχαν μια σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της ελάχιστης συστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση σε σχέση με αυτούς που έλαβαν μονοθεραπεία (-9,8 έναντι -6,7 mmHg, p=0,013) και της ελάχιστης διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση (-9,2 έναντι -7,5 mmHg, p=0,015). Το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν δεν ήταν σημαντικά υψηλότερο με τη θεραπεία συνδυασμού από ότι με τη μονοθεραπεία (53% έναντι 43%, p=0,076 για τη διαστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση και 41% έναντι 33%, p=0,116 για την συστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση) και ένα όχι σημαντικά υψηλότερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού εμφάνισε ομαλοποίηση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση (48% έναντι 37%, p=0,055) και της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση (33% έναντι 28%, p=0,325) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία.

• Enalapril And Lercanidipine 20 mg/20 mg Σε μία τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και δραστικό φάρμακο μελέτη με παραγοντικό σχεδιασμό που διεξήχθη σε 1.039 ασθενείς με μέτρια υπέρταση (οριζόμενη ως διαστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση στο ιατρείο 100-109 mmHg, συστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση στο ιατρείο < 180 mmHg και διαστολική αρτηριακή πίεση στο σπίτι ≥ 85 mmHg), οι ασθενείς σε εναλαπρίλη 20 mg/λερκανιδιπίνη 20 mg είχαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις στη συστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση και τη διαστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση στο ιατρείο και στο σπίτι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (P<0,001). Κλινικά σημαντικές διαφορές στη μεταβολή από την αρχική τιμή της ελάχιστης τιμής της διαστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση στο ιατρείο παρατηρήθηκαν μεταξύ της θεραπείας συνδυασμού 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n=113) σε σύγκριση με τη μεμονωμένη χορήγηση εναλαπρίλης 20 mg (-11,3 mmHg, P=0,004, n=113) ή με τη μεμονωμένη χορήγηση λερκανιδιπίνης 20 mg (-13,0 mmHg, P=0,092, n=113). Ομοίως, κλινικά σημαντικές διαφορές στη μεταβολή από την αρχική τιμή της ελάχιστης τιμής της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση στο ιατρείο παρατηρήθηκαν μεταξύ της θεραπείας συνδυασμού, 20mg/20mg (-19,2 mmHg) σε σύγκριση με τη μεμονωμένη χορήγηση λερκανιδιπίνης 20 mg (-13,0 mmHg, P=0,002) ή τη μεμονωμένη χορήγηση εναλαπρίλης 20 mg (-15,3 mmHg, P=0,055). Κλινικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν επίσης στη συστολική και τη διαστολική αρτηριακή πίεση στο σπίτι. Μία σημαντική αύξηση στα ποσοστά των ανταποκρινόμενων ασθενών για τη διαστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση (75%) και τη συστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση (71%) παρατηρήθηκε με τη θεραπεία συνδυασμού 20mg/20mg έναντι του εικονικού φαρμάκου (P<0,001) και των δύο μονοθεραπειών (P<0,01). Η ομαλοποίηση της αρτηριακής πίεσης επιτεύχθηκε από υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού 20 mg/20 mg (42%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (22%).

Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις κατά τη σύγχρονη χορήγηση εναλαπρίλης και λερκανιδιπίνης.

Φαρμακοκινητική της εναλαπρίλης

Απορρόφηση Η από στόματος χορηγούμενη εναλαπρίλη απορροφάται ταχέως και οι μέγιστες συγκεντρώσεις της εναλαπρίλης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός μίας ώρας. Με βάση την ανάκτηση στα ούρα, το ποσοστό απορρόφησης της εναλαπρίλης από την από στόματος χορηγούμενη μηλεϊνική εναλαπρίλη είναι περίπου 60%. Η απορρόφηση της από στόματος χορηγούμενης εναλαπρίλης δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής στο γαστρεντερικό σωλήνα.

Κατανομή Μετά την απορρόφηση, η από στόματος χορηγούμενη εναλαπρίλη υδρολύεται ταχέως και εκτεταμένα στην εναλαπριλάτη, έναν ισχυρό αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της εναλαπριλάτης στο πλάσμα εμφανίζονται περίπου 4 ώρες μετά τη χορήγηση μηλεινικής εναλαπρίλης από στόματος. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής της συσσώρευσης εναλαπριλάτης μετά τη λήψη πολλαπλών δόσεων εναλαπρίλης από στόματος είναι 11 ώρες. Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, σε σταθεροποιημένη κατάσταση οι συγκεντρώσεις εναλαπριλάτης στο ορό επιτεύχθηκαν μετά από τέσσερεις ημέρες θεραπείας. Καθόλο το εύρος των συγκεντρώσεων που είναι θεραπευτικώς σημαντικές, ο βαθμός δέσμευσης της εναλαπριλάτης από τις πρωτεΐνες στο πλάσμα δεν υπερβαίνει το 60%.

Βιομετασχηματισμός Εκτός της μετατροπής σε εναλαπριλάτη, δεν υπάρχουν ενδείξεις σημαντικού μεταβολισμού της εναλαπρίλης.

Αποβολή Η απέκκριση της εναλαπρίλης είναι κυρίως νεφρική. Τα κύρια συστατικά στα ούρα είναι η εναλαπριλάτη, που αποτελεί περίπου το 40% της δόσης, και η αμετάβλητη εναλαπρίλη (περίπου 20%).

Νεφρική δυσλειτουργία Η έκθεση στην εναλαπρίλη και στην εναλαπριλάτη είναι αυξημένη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 40-60 ml/min), η AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση της εναλαπριλάτης ήταν περίπου διπλάσια από ότι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία μετά από χορήγηση 5 mg εφάπαξ ημερησίως. Σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤ 30 ml/min), η AUC σχεδόν οκταπλασιάστηκε. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής της εναλαπριλάτης μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων μηλεϊνικής εναλαπριλάτης είναι παρατεταμένος σε αυτό το στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας και ο χρόνος έως τη σταθεροποιημένη κατάσταση καθυστερεί (βλ. Δοσολογία). Η εναλαπριλάτη μπορεί να απομακρυνθεί από τη γενική κυκλοφορία με αιμοκάθαρση. Ο ρυθμός κάθαρσης είναι 62 mg/ml.

Γαλουχία Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 20 mg σε πέντε γυναίκες μετά τον τοκετό, η μέση μέγιστη τιμή των επιπέδων εναλαπρίλης στο γάλα ήταν 1,7 μg/L (εύρος 0,54 έως 5,9 μg/L) εντός 4 έως 6 ωρών μετά τη δόση. Η μέση μέγιστη τιμή των επιπέδων της εναλαπριλάτης ήταν 1,7 μg/L (εύρος 1,2 έως 2,3 μg/L). Οι μέγιστες τιμές εμφανίστηκαν σε διαφορές χρονικές στιγμές κατά τη διάρκεια του 24ώρου. Χρησιμοποιώντας τα δεδομένα των μέγιστων τιμών των επιπέδων στο γάλα, η εκτιμώμενη μέγιστη πρόσληψη ενός βρέφους που τρέφεται αποκλειστικά με θηλασμό θα ήταν περίπου 0,16% της προσαρμοσμένης στο βάρος της μητέρας δοσολογίας. Μια γυναίκα η οποία ελάμβανε καθημερινά 10 mg από στόματος χορηγούμενη εναλαπρίλη για 11 μήνες είχε μέγιστη τιμή επιπέδων εναλαπρίλης στο γάλα 2 μg/L 4 ώρες μετά τη δόση και μέγιστη τιμή επιπέδων εναλαπριλάτης 0,75 μg/L περίπου 9 ώρες μετά τη δόση. Η συνολική ποσότητα εναλαπρίλης και εναλαπριλάτης η οποία μετρήθηκε στο γάλα κατά τη διάρκεια του 24ώρου ήταν 1,44 μg/L και 0,63 μg/L αντίστοιχα. Τα επίπεδα της εναλαπριλάτης στο γάλα δεν ήταν ανιχνεύσιμα (< 0,2 μg/L) 4 ώρες μετά από μία εφάπαξ δόση εναλαπρίλης 5 mg σε μία μητέρα και 10 mg σε δύο μητέρες. Τα επίπεδα της εναλαπρίλης δεν προσδιορίστηκαν.

Φαρμακοκινητική της λερκανιδιπίνης

Απορρόφηση Η λερκανιδιπίνη απορροφάται πλήρως μετά την από στόματος χορήγηση και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου σε 1,5 με 3 ώρες. Τα δύο εναντιομερή της λερκανιδιπίνης επιδεικνύουν παρόμοιο προφίλ επιπέδων στο πλάσμα: ο χρόνος επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα είναι ο ίδιος, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και η AUC είναι, κατά μέσο όρο 1,2 φορές υψηλότερες για το (S)-εναντιομερές. Οι ημιπερίοδοι απέκκρισης των δύο εναντιομερών είναι ουσιαστικά οι ίδιοι. Σε συνθήκες “in vivo” δεν παρατηρήθηκε μετατροπή του ενός εναντιομερούς στο άλλο. Εξαιτίας του υψηλού μεταβολισμού πρώτης διόδου, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος χορηγούμενης λερκανιδιπίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο μαζί με τροφή είναι περίπου 10%. Ωστόσο η βιοδιαθεσιμότητα κατά τη λήψη σε υγιείς εθελοντές σε συνθήκες νηστείας μειώνεται στο 1/3. Η διαθεσιμότητα της λερκανιδιπίνης μετά την από στόματος χορήγηση αυξάνεται κατά 4 φορές όταν λαμβάνεται έως και 2 ώρες μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Επομένως το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται πριν από τα γεύματα.

Κατανομή Η κατανομή από το πλάσμα στους ιστούς και τα όργανα είναι γρήγορη και εκτεταμένη. Ο βαθμός δέσμευσης της λερκανιδιπίνης από τις πρωτεΐνες στο πλάσμα υπερβαίνει το 98%. Επειδή τα επίπεδα των πρωτεϊνών στο πλάσμα είναι μειωμένα στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, το ελεύθερο κλάσμα του φαρμάκου μπορεί να είναι μεγαλύτερο.

Βιομετασχηματισμός Η λερκανιδιπίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό από το CYP3A4. Το μητρικό φάρμακο δεν βρέθηκε στα ούρα ή στα κόπρανα. Μετατρέπεται κυρίως σε αδρανείς μεταβολίτες και το 50% περίπου της δόσης απεκκρίνεται με τα ούρα. “In vitro” πειράματα με μικροσωμάτια ανθρώπινων ηπατικών κυττάρων έδειξαν ότι η λερκανιδιπίνη παρουσιάζει κάποιο βαθμό αναστολής των δύο ενζύμων CYP3A4 και CYP2D6 σε συγκεντρώσεις 160 και 40 φορές υψηλότερες από τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα που επιτυγχάνονται μετά από δόση 20 mg. Επιπρόσθετα, μελέτες αλληλεπίδρασης στον άνθρωπο έδειξαν ότι η λερκανιδιπίνη δεν μεταβάλλει τα επίπεδα στο πλάσμα της μιδαζολάμης, ενός τυπικού υποστρώματος του CYP3A4, ή της μετοπρολόλης, ενός τυπικού υποστρώματος του CYP2D6. Επομένως, δεν αναμένεται αναστολή της βιομετατροπής των φαρμάκων που μεταβολίζονται από το CYP3A4 και CYP2D6, εξαιτίας της λερκανιδιπίνης σε θεραπευτικές δόσεις.

Αποβολή Η αποβολή ουσιαστικά γίνεται με βιομετασχηματισμό. Η μέση τελική ημιπερίοδος ζωής έχει υπολογισθεί σε 8-10 ώρες, και λόγω της υψηλής δέσμευσης από τα λιπίδια της μεμβράνης, η θεραπευτική δράση διαρκεί 24 ώρες,. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση μετά από επανειλημμένη χορήγηση.

Γραμμικότητα/Μη γραμμικότητα Τα επίπεδα της λερκανιδιπίνης στο πλάσμα μετά από την από στόματος χορήγηση της λερκανιδιπίνης δεν είναι ευθέως ανάλογα με τη δοσολογία (μη γραμμική κινητική). Μετά τη χορήγηση 10, 20 ή 40 mg, η αναλογία των μέγιστων συγκεντρώσεων που παρατηρήθηκαν στο πλάσμα ήταν 1:3:8 και ο λόγος των περιοχών κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα σε συνάρτηση προς το χρόνο ήταν 1:4:18, υποδεικνύοντας βαθμιαίο κορεσμό του μεταβολισμού πρώτης διόδου. Αντιστοίχως, η διαθεσιμότητα αυξάνεται με την αύξηση της δοσολογίας.

Άλλες ειδικές ομάδες πληθυσμού Έχει δειχθεί ότι η φαρμακοκινητική συμπεριφορά της λερκανιδιπίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είναι παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό ασθενών. Στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση τα επίπεδα του φαρμάκου ήταν υψηλότερα (περίπου 70%). Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα της λερκανιδιπίνης πιθανόν να είναι αυξημένη αφού το φάρμακο κανονικά υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό στο ήπαρ.

Φαρμακοδυναμική κατηγορία Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου: εναλαπρίλη και λερκανιδιπίνη. Κωδικός ATC: C09BB02 Το Enalapril And Lercanidipine είναι ο σταθερός συνδυασμός ενός αναστολέα του ΜΕΑ…

Φαρμακοδυναμική κατηγορία Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου: εναλαπρίλη και λερκανιδιπίνη. Κωδικός ATC: C09BB02 Το Enalapril And Lercanidipine είναι ο σταθερός συνδυασμός ενός αναστολέα του ΜΕΑ…