LEUPRORELIN/SANDOZ

Μηχανισμός δράσης

Η οξική λευπρορελίνη, αγωνιστής της GnRH, είναι ένα συνθετικό εννεαπεπτίδιο ανάλογο της φυσικής εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH ή LHRH). Το ανάλογο αυτό εκδηλώνει μεγαλύτερη δραστικότητα από εκείνη της φυσικής ορμόνης. Χημικώς ορίζεται ως 5-οξο-L-προπυλ-L-ιστιδυλ-L-τρυπτοφυλ-L-σερυλ-L-τυροσυλ-D-λευκυλ-L-λευκυλ-L-αργινυλ-N-αιθυλ-L-προλιναμίδιο οξικό (άλας).

Η οξική λευπρορελίνη δρα ως ισχυρός αναστολέας της έκκρισης γοναδοτροπινών, όταν χορηγείται συνέχεια και σε θεραπευτικές δόσεις. Οι μελέτες σε πειραματόζωα και σε ανθρώπους δείχνουν ότι μετά από αρχική διέγερση, η χρόνια χορήγηση οξικής λευπρορελίνης έχει σαν αποτέλεσμα την καταστολή της παραγωγής στεροειδών από τις ωοθήκες και τους όρχεις. Η δράση αυτή είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου.

Η χορήγηση οξικής λευπρορελίνης αναστέλλει την ανάπτυξη ορισμένων ορμονο-εξαρτώμενων όγκων (προστατικών όγκων σε αρσενικούς επίμυες Noble και Dunning καθώς και όγκων του μαστού προκαλούμενων με DMBA σε θηλυκούς επίμυες), προκαλεί, επίσης, ατροφία των οργάνων αναπαραγωγής.

Στους αρουραίους, η οξική λευπρορελίνη είναι αρχικά κατά 70 έως 80 φορές πιο ισχυρή από τη φυσική GnRH. Όμως, κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση, αναστέλλει την έκκριση τεστοστερόνης και οιστραδιόλης και οδηγεί στην παλινδρόμηση των αναπαραγωγικών και συναφών οργάνων τα οποία χρειάζονται την έκκριση των στεροειδών για τη φυσιολογική λειτουργία τους. Όπως ο φυσιολογικός προστάτης και τα άλλα αρσενικά αναπαραγωγικά όργανα, έτσι και η πλειονότητα των προστατικών όγκων είναι ορμονοεξαρτώμενοι. Στον άνθρωπο, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση οξικής λευπρορελίνης, οδηγεί στην ελάττωση των ανδρογονικών επιπέδων και αποτελεί εναλλακτική επιλογή στη χειρουργική ορχεκτομή για την αντιμετώπιση ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου του προστάτη.

Σε ασθενείς με μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη, οι κλινικές μελέτες έχουν δείξει όφελος από την προσθήκη παραγόντων όπως των αναστολέων ανδρογόνων οξική αμπιρατερόνη και ενζαλουταμίδη, των ταξανών δοσεταξέλη και καμπαζιταξέλη και του ραδιοφαρμάκου Ra-223 σε αγωνιστές GnRH, όπως η λευπρορελίνη.

Στον άνθρωπο, η χορήγηση οξικής λευπρορελίνης οδηγεί σε αρχική αύξηση των επιπέδων γοναδοτροπίνης Α(LH) και γοναδοτροπίνης Β(FSH) στην κυκλοφορία, με αποτέλεσμα την παροδική αύξηση επιπέδων των φυλετικών στεροειδών (τεστοστερόνης και διϋδροτεστοστερόνης στους άνδρες, οιστρόνης και οιστραδιόλης στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία).

Η συνεχής, όμως, χορήγηση οξικής λευπρορελίνης οδηγεί στη συνέχεια στη μείωση των επιπέδων LH, FSH και στεροειδών ορμονών του φύλου. Στους άνδρες, η τεστοστερόνη μειώνεται σε επίπεδα προ-εφηβικά ή ευνουχισμού. Στις γυναίκες πριν από την εμμηνόπαυση, τα οιστρογόνα μειώνονται σε μετεμμηνοπαυσιακά επίπεδα. Αυτές οι ορμονικές επιπτώσεις προκύπτουν στις 30 ημέρες που ακολουθούν την έναρξη της θεραπείας με τις συνιστώμενες δόσεις.

Μετά από μια ένεση εναιωρήματος οξικής λευπρορελίνης 11,25 mg για τρίμηνη χορήγηση σε γυναίκες ασθενείς, παρατηρήθηκε μία μέση συγκέντρωση λευπρορελίνης της τάξης των 36,3 ng/mL στο πλάσμα σε 4 ώρες. Διαπιστώθηκε ότι η λευπρορελίνη αποδεσμεύεται με σταθερό ρυθμό μετά από τα αρχικά επίπεδα σε σταθερή κατάσταση μέχρι και τη τρίτη εδομάδα μετά τη χορήγηση. Εν συνεχεία, τα μέσα επίπεδα μειώνονταν σταδιακά προς το χαμηλότερο όριο που ανιχνεύθηκε στις 12 εβδομάδες. Η μέση συγκέντρωση λευπρορελίνης (± σταθερή απόκλιση) μεταξύ της 3ης και της 12ης εβδομάδας ήταν 0,23 ± 0,09 ng/mL. Εντούτοις, δεν κατέστη δυνατό να διαχωριστούν η ακέραιη (intact) λευπρορελίνη και ο κυριότερος μη δραστικός μεταβολίτης της με τη μέθοδο που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη. Η αρχική αύξηση και κατόπιν η γρήγορη μείωση σε επίπεδα σταθερής κατάστασης ήταν παρόμοια με το μοντέλο απελευθέρωσης που παρατηρήθηκε στη μηνιαία χορήγηση.

Παιδιά

Αναστρέψιμη καταστολή της απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης από την υπόφυση εμφανίζεται με επακόλουθη μείωση των επιπέδων της οιστραδιόλης (Ε2) ή της τεστοστερόνης σε επίπεδα προ-εφηβικών τιμών.

Η αρχική διέγερση των γονάδων (flare-up) μπορεί να προκαλέσει κολπική αιμορραγία στα κορίτσια που είναι ήδη μετά την εμμηναρχή κατά την έναρξη της θεραπείας. Αναστολή της αιμορραγίας μπορεί να συμβεί κατά την έναρξη της θεραπείας. Η αιμορραγία σταματά, συνήθως, καθώς η θεραπεία συνεχίζεται.

Οι ακόλουθες θεραπευτικές δράσεις μπορούν να καταδειχθούν:

• Καταστολή των βασικών και κατόπιν διέγερσης επιπέδων των γοναδοτροπινών σε προ-εφηβικά επίπεδα.
• Καταστολή των πρόωρα αυξημένων επιπέδων των ορμονών του φύλου σε προ-εφηβικά επίπεδα και ανακοπή της πρόωρης εμμηνόρροιας.
• Αναστολή/υποστροφή της σωματικής εφηβικής ανάπτυξης (στάδια Tanner).
• Βελτίωση/ομαλοποίηση της σχέσης χρονολογικής και οστικής ηλικίας.
• Πρόληψη της προοδευτικής επιτάχυνσης της οστικής ηλικίας.
• Μείωση της ταχύτητας ανάπτυξης και ομαλοποίησή της.
• Αύξηση του τελικού ύψους.

Το αποτέλεσμα της θεραπείας είναι η καταστολή του παθολογικά, πρόωρα ενεργοποιημένου άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων, ανάλογα με την προ-εφηβική ηλικία.

Σε μακροχρόνια κλινική δοκιμή σε παιδιά που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λευπρορελίνη σε δόσεις μέχρι 15 mg μηνιαίως για περισσότερο των 4 ετών, παρατηρήθηκε συνέχιση της εξέλιξης της ήβης μετά τη διακοπή της θεραπείας. Παρακολούθηση 20 θηλυκών υποκειμένων μέχρι την ενηλικίωση έδειξε φυσιολογικούς καταμήνιους κύκλους στο 80% και 12 κυήσεις σε 7 από τα 20 υποκείμενα, συμπεριλαμβανομένων και των πολλαπλών κυήσεων για 4 υποκείμενα.

Η οξική λευπρορελίνη δεν είναι δραστική όταν χορηγείται από του στόματος.

Απορρόφηση

Κατά την υποδόρια χορήγηση, η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι συγκρίσιμη με εκείνη της ενδομυϊκής.

Μετά από εφάπαξ χορήγηση του Λευπρορελίνη 11,25 mg για τριμηνιαία χορήγηση, έχει παρατηρηθεί άμεση αύξηση της συγκέντρωσης της οξικής λευπρορελίνης. 3 ώρες μετά τη χορήγηση παρατηρήθηκε μια μέση συγκέντρωση λευπρορελίνης στο πλάσμα της τάξεως των 21,82 (± 11,24) ng/mL. Οι συγκεντρώσεις της οξικής λευπρορελίνης έφθασαν σε σταθερά επίπεδα μέσα σε 7 έως 14 ημέρες μετά τη χορήγηση. Την τέταρτη εβδομάδα, η μέση συγκέντρωση λευπρορελίνης στο πλάσμα ήταν της τάξης του 0,26 (± 10) ng/mL. Μετά μειώθηκε σε μέση συγκέντρωση της τάξης του 0,17 (± 0,8) ng/mL στις 12 εβδομάδες.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής της οξικής λευπρορελίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές άνδρες ήταν 27 L. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro στον άνθρωπο κυμαίνεται από 43% έως 49%.

Βιομετασχηματισμός

Σε άρρενες υγιείς εθελοντές, μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση 1 mg οξικής λευπρορελίνης, η μέση γενική κάθαρση ήταν 6,7 L/h με μία τελική ημιπερίοδο κάθαρσης της τάξης των τριών ωρών σε δι-διαμερισματικό μοντέλο.

Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η 14C-επισημασμένη λευπρορελίνη μεταβολίστηκε σε μικρότερα αδρανή πεπτίδια, ένα πενταπεπτίδιο (Μεταβολίτης Ι), τριπεπτίδια (Μεταβολίτες ΙΙ και ΙΙΙ) και ένα διπεπτίδιο (Μεταβολίτης ΙV).

Οι συγκεντρώσεις του κύριου μεταβολίτη (Μ-Ι) στο πλάσμα μετρήθηκαν σε πέντε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που έλαβαν λευπρορελίνη. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν δύο έως έξι ώρες μετά τη χορήγηση και ήταν της τάξης του 6% της μητρικής ουσίας. Μία εβδομάδα μετά από τη χορήγηση, οι μέσες συγκεντρώσεις του Μ-Ι ήταν της τάξης του 20% της μητρικής ουσίας.

Αποβολή

Μετά από χορήγηση οξικής λευπρορελίνης υπό μορφή 3,75 mg σε τρεις ασθενείς, λιγότερο του 5% της χορηγούμενης δόσης ανιχνεύθηκε στα ούρα ως μητρική ουσία και μεταβολίτης Μ-Ι, μετά από 27 ημέρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική συμπεριφορά του φαρμάκου σε ασθενείς με ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει μελετηθεί.

Παιδιά

Το Σχήμα 1 παρουσιάζει τα επίπεδα της λευπρορελίνης στα παιδιά κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών θεραπείας μετά από υποδόρια χορήγηση οξικής λευπρορελίνης 3 Month (δύο ενέσεις). Από την πρώτη ένεση, τα επίπεδα της λευπρορελίνης στον ορό αυξάνουν φθάνοντας μέγιστα επίπεδα στον ορό τον μήνα 4 (294,79 pg/mL ± 105,42) και μειώνονται ελαφρά μέχρι τον μήνα 6 (229,02 pg/mL ± 103,33).

Μηχανισμός δράσης Η οξική λευπρορελίνη, αγωνιστής της GnRH, είναι ένα συνθετικό εννεαπεπτίδιο ανάλογο της φυσικής εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH ή LHRH). Το ανάλογο αυτό εκδηλώνει μεγαλύτερη δραστικότητα από εκείνη της φυσικής ορμόνης….