LOKELMA

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Όλα τα άλλα θεραπευτικά προϊόντα, Φάρμακα για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της υπερκαλιαιμίας και της υπερφωσφαταιμίας, κωδικός ATC: V03AE10.

Μηχανισμός δράσης

Το sodium zirconium cyclosilicate είναι μια μη απορροφήσιμη, μη πολυμερική ανόργανη κόνις με ομοιόμορφη μικροπορώδη δομή που δεσμεύει επιλεκτικά το κάλιο σε αντάλλαγμα κατιόντων υδρογόνου και νατρίου. Είναι υψηλά εκλεκτικό για τα ιόντα καλίου, ακόμη και υπό την παρουσία άλλων κατιόντων όπως του ασβεστίου και του μαγνησίου, in vitro. Δεσμεύει το κάλιο καθ’ όλο το μήκος του γαστρεντερικού σωλήνα και μειώνει τη συγκέντρωση του ελεύθερου καλίου στον αυλό του γαστρεντερικού σωλήνα, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα καλίου στον ορό και αυξάνοντας την απέκκριση καλίου στα κόπρανα για την αποδρομή της υπερκαλιαιμίας.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το sodium zirconium cyclosilicate αρχίζει να μειώνει τις συγκεντρώσεις καλίου στον ορό μόλις 1 ώρα μετά την πρόσληψη και, τυπικά, νορμοκαλιαιμία επιτυγχάνεται εντός 24 έως 48 ωρών. Δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις ασβεστίου ή μαγνησίου στον ορό ή την απέκκριση νατρίου στα ούρα. Υπάρχει στενή συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων του καλίου στον ορό κατά την έναρξη και του μεγέθους της επίδρασης˙ οι ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα έναρξης καλίου στον ορό έχουν μεγαλύτερες μειώσεις στο κάλιο ορού. Υπάρχει μία μείωση στην απέκκριση καλίου στα ούρα, η οποία είναι συνέπεια της μείωσης της συγκέντρωσης του καλίου στον ορό. Σε μια μελέτη υγιών ατόμων στα οποία χορηγήθηκε Sodium Zirconium Cyclosilicate 5 g ή 10 g μία φορά ημερησίως για τέσσερεις ημέρες, η δοσοεξαρτώμενη μείωση της συγκέντρωσης καλίου στον ορό και η συνολική απέκκριση καλίου στα ούρα συνοδεύτηκαν από μέσες αυξήσεις στην απέκκριση καλίου στα κόπρανα. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές μεταβολές στην απέκκριση νατρίου στα ούρα. Δεν υπήρξαν μελέτες που να έγιναν για να διερευνήσουν τη φαρμακοδυναμική, όταν το sodium zirconium cyclosilicate χορηγείται με τροφή, είτε όχι. Το sodium zirconium cyclosilicate έχει επίσης καταδειχθεί ότι δεσμεύει το αμμώνιο in vitro και in vivo, απομακρύνοντας έτσι το αμμώνιο και αυξάνοντας τα επίπεδα διττανθρακικών στον ορό. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Sodium Zirconium Cyclosilicate παρουσίασαν μια αύξηση κατά 1,1 mmol/l στη δόση των 5 g μία φορά ημερησίως, 2,3 mmol/l στη δόση των 10 g μία φορά ημερησίως και 2,6 mmol/l στη δόση των 15 γραμμαρίων μία φορά ημερησίως στα επίπεδα των διττανθρακικών συγκριτικά με μια μέση αύξηση των 0,6 mmol/l για αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε ένα περιβάλλον όπου δεν ελέγχονταν άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν τη ρενίνη και την αλδοστερόνη, το Sodium Zirconium Cyclosilicate κατέδειξε δοσοεξαρτώμενη μεταβολή των μέσων επιπέδων αλδοστερόνης στον ορό (εύρος -30% έως -31%) συγκριτικά με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (+14%). Δεν παρατηρήθηκε καμία σταθερή επίδραση στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση. Επιπροσθέτως, παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στο άζωτο ουρίας αίματος (BUN) στις ομάδες των δόσεων των 5 g (1,1 mg/dl) και 10 g (2,0 mg/dl) τρεις φορές ημερησίως συγκριτικά με μικρές μέσες αυξήσεις στις ομάδες εικονικού φαρμάκου (0,8 mg/dl) και χαμηλής δόσης sodium zirconium cyclosilicate (0,3 mg/dl).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Οι επιδράσεις του Sodium Zirconium Cyclosilicate στη μείωση των επιπέδων καλίου καταδείχθηκαν σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε ασθενείς με υπερκαλιαιμία. Και στις τρεις μελέτες εξετάστηκε η αρχική δράση Sodium Zirconium Cyclosilicate για τη διόρθωση της υπερκαλιαιμίας κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 48 ωρών και σε δύο μελέτες εξετάστηκε επίσης η διατήρηση της επίδρασης νορμοκαλιαιμίας που επιτεύχθη. Οι μελέτες συντήρησης περιλάμβαναν ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (58%), καρδιακή ανεπάρκεια (10%), σακχαρώδη διαβήτη (62%) και θεραπεία με αναστολέα RAAS (68%). Επιπλέον, σε δύο ανοικτής επισήμανσης μελέτες συντήρησης εξετάστηκε η μακροχρόνια ασφάλεια του Sodium Zirconium Cyclosilicate. Σε αυτές τις πέντε μελέτες συμμετείχαν 1.760 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν δόσεις Sodium Zirconium Cyclosilicate· 507 εκτέθηκαν στο φάρμακο για τουλάχιστον 360 ημέρες. Επιπροσθέτως, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Sodium Zirconium Cyclosilicate μελετήθηκαν σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε 196 ασθενείς με υπερκαλιαιμία που υποβάλλονταν σε χρόνια αιμοδιύλιση, οι οποίοι λάμβαναν Sodium Zirconium Cyclosilicate επί 8 εβδομάδες. Στις μελέτες, το Sodium Zirconium Cyclosilicate μείωσε τα επίπεδα καλίου στον ορό και διατήνεσε φυσιολογικά επίπεδα καλίου στον ορό ανεξάρτητα από την υποκείμενη αιτία της υπερκαλιαιμίας, την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τη συννοσηρότητα ή την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων RAAS. Δεν επιβλήθηκαν διατροφικοί περιορισμοί· οι ασθενείς έλαβαν οδηγίες να συνεχίσουν τη συνήθη διατροφή τους χωρίς συγκεκριμένες τροποποιήσεις.

• Μελέτη 1 Μια δύο φάσεων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη χρήσης κατά τη φάση διόρθωσης και συντήρησης. Μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή δύο τμημάτων 753 ασθενών (μέση ηλικία 66 έτη, εύρος 22 έως 93 έτη) με υπερκαλιαιμία (5 έως ≤ 6,5 mmol/l, μέσα επίπεδα καλίου κατά την έναρξη 5,3 mmol/l), η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη και ασθενείς υπό θεραπεία με αναστολέα RAAS. Κατά τη φάση διόρθωσης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν Sodium Zirconium Cyclosilicate (1,25 g, 2,5 g, 5 g ή 10 g) ή εικονικό φάρμακο, χορηγούμενο τρεις φορές ημερησίως για τις πρώτες 48 ώρες. Το Sodium Zirconium Cyclosilicate 10 g χορηγούμενο τρεις φορές ημερησίως μείωσε το κάλιο ορού κατά 0,7 mmol/l στις 48 ώρες (p < 0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου)˙ στατιστικά σημαντική μείωση του καλίου κατά 14% παρατηρήθηκε 1 ώρα μετά την πρώτη δόση.

• Μελέτη 2 Μια πολλαπλών φάσεων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη συντήρησης με μία επιπρόσθετη ανοικτής επισήμανσης φάση. Στη φάση διόρθωσης, 258 ασθενείς με υπερκαλιαιμία έλαβαν 10 g Sodium Zirconium Cyclosilicate χορηγούμενο τρεις φορές ημερησίως για 48 ώρες. Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη νορμοκαλιαιμίας ήταν 2,2 ώρες με το 66% των ασθενών να επιτυγχάνουν νορμοκαλιαιμία σε 24 ώρες και το 88% σε 48 ώρες. Οι ασθενείς που πέτυχαν νορμοκαλιαιμία τυχαιοποιήθηκαν σε Sodium Zirconium Cyclosilicate [5 g, 10 g, ή 15 g] ή εικονικό φάρμακο άπαξ ημερησίως για 28 ημέρες. Το ποσοστό των ασθενών με μέση τιμή καλίου ορού < 5,1 mmol/l από την Ημέρα 8 έως 29 ήταν μεγαλύτερο στις δόσεις Sodium Zirconium Cyclosilicate (80%, 90% και 94%, αντίστοιχα), συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (46%).

• Μελέτη 3 Μελέτη σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και υπερκαλιαιμία. Μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη κλιμακούμενης δόσης σε 90 ασθενείς με eGFR κατά την έναρξη μεταξύ 30-60 ml/min/1,73 m2 και υπερκαλιαιμία. Οι δόσεις των 3 g και 10 g Sodium Zirconium Cyclosilicate τρεις φορές ημερησίως οδήγησαν σε μέσες μέγιστες μειώσεις των 0,43 mmol/l και 0,92 mmol/l, αντίστοιχα.

• Μελέτη 4 Μία δύο φάσεων, πολυκεντρική, πολλαπλών δόσεων, ανοικτής επισήμανσης μελέτη ασφάλειας και αποτελεσματικότητας. Αξιολόγηση μακροχρόνιων επιδράσεων (έως 12 μήνες) σε 751 ασθενείς με υπερκαλιαιμία. Νομροκαλιαιμία επιτεύχθηκε σε 66%, 75% και 78% των ασθενών μετά από 24, 48 και 72 ώρες χορήγησης της δόσης, αντίστοιχα.

• Μελέτη 5 Μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς υπό χρόνια αιμοδιύλιση. 196 ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό διύλιση με επίμονη υπερκαλιαιμία. Το ποσοστό των ανταποκριθέντων (επίπεδο καλίου ορού 4,0 και 5,0 mmol/l) ήταν 41% στην ομάδα του Sodium Zirconium Cyclosilicate έναντι 1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p < 0,001).

• Μελέτη 6 - PRIORITIZE HF Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για την αξιολόγηση της τιτλοποίησης RAASi σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και υπερκαλιαιμία. Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα λόγω της πανδημίας Covid-19, αποκλείοντας ασφαλή συμπεράσματα.

• Μελέτη 7 - REALIZE-K Προοπτική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη δοκιμή απόσυρσης Φάσης 4 για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Sodium Zirconium Cyclosilicate στη βελτιστοποίηση της θεραπείας με MRA σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η χορήγηση του Sodium Zirconium Cyclosilicate οδήγησε σε μεγαλύτερη εμφάνιση βέλτιστης ανταπόκρισης για το πρωτεύον τελικό σημείο σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (OR 4,45 [95% CI 2,89-6,86], p<0,001).

• Μελέτη 8 - STABILIZE-CKD Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, μελέτη απόσυρσης Φάσης 3 για την αξιολόγηση του Sodium Zirconium Cyclosilicate στην επιβράδυνση της εξέλιξης της Χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ). Η δοκιμή τερματίστηκε πρόωρα λόγω προβλημάτων ένταξης ασθενών, αποκλείοντας συμπεράσματα σχετικά με την κλίση του eGFR. Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση κλινικών μελετών, περισσότεροι ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια παρουσίασαν επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας στο Sodium Zirconium Cyclosilicate σε σύγκριση με εκείνους στο εικονικό φάρμακο (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Sodium Zirconium Cyclosilicate σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με υπερκαλιαιμία (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση

Το sodium zirconium cyclosilicate είναι μια ανόργανη, αδιάλυτη ουσία η οποία δεν υπόκειται σε ενζυμικό μεταβολισμό. Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι δεν απορροφάται στη συστηματική κυκλοφορία. Μια in vivo μελέτη για την εκτίμηση του ισοζυγίου χορηγούμενης και ανακτώμενης από τα απεκκρίματα δόσης (mass balance) σε αρουραίους έδειξε ότι το sodium zirconium cyclosilicate ανακτήθηκε στα κόπρανα χωρίς καμία ένδειξη συστηματικής απορρόφησης. Εξαιτίας αυτών των παραγόντων και της μη διαλυτότητάς του, δεν διεξήχθησαν in vivo ή in vitro μελέτες για να εξετασθεί η επίδρασή του στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP450) ή στη δραστικότητα των μεταφορέων.

Αποβολή

Το sodium zirconium cyclosilicate αποβάλλεται μέσω των κοπράνων.

Φαρμακοδυναμικές #### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Όλα τα άλλα θεραπευτικά προϊόντα, Φάρμακα για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της υπερκαλιαιμίας και της υπερφωσφαταιμίας, κωδικός ATC: V03AE10. #### Μηχανισμός δράσης Το sodium zirconium cyclosilicate…

Φαρμακοκινητικές #### Απορρόφηση Το sodium zirconium cyclosilicate είναι μια ανόργανη, αδιάλυτη ουσία η οποία δεν υπόκειται σε ενζυμικό μεταβολισμό. Κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι δεν απορροφάται στη συστηματική κυκλοφορία. Μια in vivo μελέτη…