MEGALOTECT CP

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άνοσοι οροί και ανοσοσφαιρίνες, ειδικές ανοσοσφαιρίνες, κωδικός ATC: J06BB09. Το Megalotect CP είναι ένα παρασκεύασμα ανοσοσφαιρινών από το πλάσμα δοτών με υψηλό τίτλο αντισωμάτων έναντι του CMV. Έχει καθορισμένο και υψηλό τίτλο υψηλής συγγένειας αντισωμάτων έναντι του CMV. Περιέχει επίσης αντισώματα IgG έναντι άλλων παθογόνων, αντιπροσωπευτικά του μεγάλου αριθμού φυσιολογικών ατόμων που συνέβαλαν στις δεξαμενές πλάσματος από τις οποίες προέκυψε το προϊόν. Έχει κατανομή των υποτάξεων IgG σε στενή αναλογία με εκείνη στο εγγενές ανθρώπινο πλάσμα. Μηχανισμός δράσης Το Megalotect CP είναι ένα ειδικό για τον CMV παρασκεύασμα πολυκλωνικής ανοσοσφαιρίνης που δεσμεύεται στα αντιγόνα επιφανείας του CMV εξουδετερώνοντας με αυτόν τον τρόπο τη δυνατότητα του CMV να εισέλθει στα κύτταρα του ξενιστή και παρουσιάζει το μόριο του CMV προς φαγοκυττάρωση. Τα αντισώματα του Megalotect CP ρυθμίζουν και αλληλεπιδρούν επίσης με τα ανοσοκύτταρα (δενδριτικά κύτταρα, μονοκύτταρα, B και T κύτταρα) ασκώντας μια θετική ανοσολογική ισορροπία επιπρόσθετα της ιοστατικής αναστολής του πολλαπλασιασμού του CMV. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Ο κύριος τρόπος δράσης του Megalotect CP είναι η δέσμευση του κυκλοφορούντος ιού. Αυτά τα ειδικά για τον CMV αντισώματα αποκλείουν τη λοίμωξη διαφορετικών κυτταρικών τύπων, συμπεριλαμβανομένων όλων των γονότυπων του CMV και παραλλαγών του ιού που είναι ανθεκτικές στα ιοστατικά. Περαιτέρω, το Megalotect CP μπορεί να ενεργοποιήσει CMV-αντιδρώντα ανοσοκύτταρα για μακράς διάρκειας ειδικές για τον CMV ανοσολογικές αποκρίσεις. Έχει επίσης επιπλέον ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες ανεξάρτητες του CMV, οι οποίες έχουν συσχετιστεί με μείωση της απόρριψης οργάνων. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η κλινική αποτελεσματικότητα της CMVIG διερευνήθηκε σε διάφορα περιβάλλοντα, συμπεριλαμβανομένων ασθενών που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων και βλαστοκυττάρων. Στη νεφρική μεταμόσχευση, η CMVIG μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης CMV λοίμωξης από το 41,7% (ομάδα ελέγχου) στο 21,1% (ομάδα Megalotect CP). Άλλα παραδείγματα περιλαμβάνουν τη μεταμόσχευση πνεύμονα, όπου η συχνότητα εμφάνισης νόσου CMV μειώθηκε από το 7 43,3% (ομάδα ελέγχου) στο 13,2% (ομάδα Megalotect CP), και τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, όπου η συχνότητα εμφάνισης διάμεσης πνευμονίτιδας μειώθηκε από το 26,1% στο 3,8%. Μεταμόσχευση νεφρού Μια προοπτική, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη διερεύνησε την αποτελεσματικότητα της προφύλαξης υπερανοσοσφαιρίνης για τη CMV λοίμωξη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Εντάχθηκαν 74 ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε πτωματική μεταμόσχευση νεφρού για πρώτη φορά. Η μέση περίοδος παρακολούθησης ήταν 45 μήνες. Οι ασθενείς έλαβαν ανοσοκατασταλτικό σχήμα αποτελούμενο από μεθυλπρεδνιζολόνη και κυκλοσπορίνη A. Στην ομάδα θεραπείας, 38 ασθενείς έλαβαν δόση 2 ml/kg Megalotect CP ενδοφλεβίως αμέσως πριν την μεταμόσχευση και, έπειτα, τις ημέρες 1, 2, 4, 18, 32, 46, 60, 74 και 88 μετά τη μεταμόσχευση. Η ομάδα ελέγχου αποτελούνταν από 36 ασθενείς οι οποίοι δεν έλαβαν Megalotect CP. Στην ομάδα θεραπείας, συνολικά 8/38 ασθενείς (21,1%) είχαν CMV λοίμωξη και 5/38 ασθενείς (13,2%) είχαν νόσο CMV, ενώ στην ομάδα ελέγχου συνολικά 15/36 ασθενείς (41,7%) είχαν CMV λοίμωξη και 6/36 ασθενείς (16,7%) είχαν νόσο CMV. Παιδιατρικός πληθυσμός Μια αναδρομική μελέτη διερεύνησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ακυκλοβίρης συν της προφύλαξης με Megalotect CP και της πρώιμης θεραπείας με γανκυκλοβίρη σε υψηλού κινδύνου για CMV παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού (79 ασθενείς με μέση ηλικία τα 14,1 ± 4,9 έτη, εύρος 2,5 - 20). Η ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης ήταν 12 μήνες. Το ανοσοκατασταλτικό σχήμα περιελάμβανε κυκλοσπορίνη A και στεροειδή, με την προσθήκη αζαθειοπρίνης σε 4 ασθενείς που έλαβαν νεφρό από ζώντα συγγενή δότη. Τα επεισόδια οξείας απόρριψης αντιμετωπίστηκαν με ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης. 39 R- (αρνητικοί) ασθενείς έλαβαν 150 mg/kg Megalotect CP την πρώτη μετεγχειρητική ημέρα, 100 mg/kg τις ημέρες 15 και 30, και 50 mg/kg τις ημέρες 45, 60 και 120 μετά τη μεταμόσχευση και την από του στόματος λήψη ακυκλοβίρης. 40 R+ (θετικοί) ασθενείς έλαβαν μόνο από του στόματος ακυκλοβίρη στην ίδια δοσολογία με τους R- ασθενείς. Παρουσία CMV λοίμωξης, 10 mg/kg σωματικού βάρους ημερησίως ενδοφλέβιας γανκυκλοβίρης χορηγήθηκαν για τουλάχιστον 2 εβδομάδες ή έως τη λήψη αρνητικής αντιγοναιμίας. Στην ομάδα R- που ελάμβανε θεραπεία με Megalotect CP, εκ των 33 CMV οροαρνητικών ληπτών (R-) που έλαβαν το μόσχευμα από CMV οροθετικό δότη (D+) οι 18 (54,5%) εμφάνισαν CMV λοίμωξη, ενώ δεν υπήρξε λοίμωξη στους 6 CMV οροαρνητικούς λήπτες (R-) που έλαβαν το μόσχευμα από CMV αρνητικό δότη. Στην ομάδα R+ που ελάμβανε μόνο ακυκλοβίρη, εκ των 28 CMV R+ ληπτών που έλαβαν μόσχευμα από CMV D+ δότη, οι 11 (39,3%) εμφάνισαν CMV λοίμωξη, ενώ εκ των 12 R+ ληπτών που έλαβαν μόσχευμα από CMV Dδότη, ο ένας εμφάνισε CMV λοίμωξη (8,3%). Μεταμόσχευση καρδιάς Μια ανοικτής επισήμανσης, συγκριτική, αναδρομική μελέτη διερεύνησε τη συνδυαστική προφύλαξη με Megalotect CP συν γανκυκλοβίρη έναντι της μονοθεραπείας με Megalotect CP σε 207 υψηλού κινδύνου ενήλικες λήπτες καρδιακού μοσχεύματος (μέση ηλικία 52,2 έτη) που έλαβαν αλλομόσχευμα από οροθετικούς δότες (D+/R-). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν πολυκλωνική αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη κουνελιού ως θεραπεία επαγωγής. Η κυκλοσπορίνη A, η αζαθειοπρίνη και η πρεδνιζόνη χρησιμοποιήθηκαν ως ανοσοκατασταλτική θεραπεία συντήρησης. Τα επεισόδια οξείας απόρριψης αντιμετωπίστηκαν με ημερήσια ταχεία δόση (bolus) πρεδνιζόνης για 3 διαδοχικές ημέρες. Στην ομάδα A, 96 ασθενείς έλαβαν μόνο Megalotect CP, ενώ στην ομάδα B, 111 ασθενείς έλαβαν Megalotect CP με γανκυκλοβίρη. 100 mg/kg Megalotect CP χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως πριν από τη μεταμόσχευση και τις μετεγχειρητικές ημέρες 1, 7, 14, 21 και 28. Οι ασθενείς με νόσο CMV υποβλήθηκαν σε θεραπεία με γανκυκλοβίρη για 21 ημέρες σε συνδυασμό με μείωση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Επιπλέον το Megalotect CP χορηγούνταν εβδομαδιαίως. Στην ομάδα A, το 53,1% είχε CMV λοίμωξη και το 32,3% (31/96 ασθενείς) είχε νόσο CMV. Στην ομάδα Β, το 65,8% είχε CMV λοίμωξη και το 11,7% (13/111 ασθενείς) είχε νόσο CMV. Τέσσερις σχετιζόμενοι με τον CMV θάνατοι παρατηρήθηκαν στην ομάδα A. Τρεις ασθενείς απεβίωσαν λόγω βαριάς σηψαιμίας από CMV, ενώ ένας ασθενής απεβίωσε από εγκεφαλίτιδα από CMV. Δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενοι με τον CMV θάνατοι στην ομάδα B, κάτι που αντανακλά ένα στατιστικά σημαντικό όφελος του συνδυασμού Megalotect CP και γανκυκλοβίρης έναντι της προφύλαξης μόνο με Megalotect CP (P=0,0326). Μια ανοικτής επισήμανσης, μονοκεντρική μελέτη διερεύνησε την παθητική ανοσοποίηση έναντι του CMV σε ενήλικες λήπτες αλλομοσχεύματος (146 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση καρδιάς 8 μεταξύ του 1984 και του 1991 με διάμεση ηλικία τα 47 έτη). Η περίοδος παρακολούθησης κυμάνθηκε από 13 έως 73 μήνες (διάμεση διάρκεια 43 μήνες). Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία συντήρησης αποτελείτο από κυκλοσπορίνη A και πρεδνιζόνη. Αζαθειοπρίνη προστέθηκε σ’ αυτό το σχήμα σε 11 ασθενείς λόγω υποτροπιάζουσας απόρριψης εντός του πρώτου έτους. Στην ομάδα θεραπείας, 65 ασθενείς CMV (R-) έλαβαν 150 mg/kg Megalotect CP κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης και 100 mg/kg Megalotect CP τις ημέρες 2, 7, 14, 28, 42, 56 και 72 μετά τη μεταμόσχευση, ενώ η ομάδα ελέγχου αποτελούνταν από 81 ασθενείς CMV (R+) οι οποίοι δεν έλαβαν προφύλαξη έναντι του CMV. Στην ομάδα θεραπείας, 21/65 (R-) ασθενείς (32,3%) είχαν CMV λοίμωξη και 11/65 (R-) ασθενείς (16,9%) είχαν νόσο CMV. Στην ομάδα ελέγχου, 40/81 (R-) ασθενείς (49,4%) είχαν CMV λοίμωξη και 10/81 (R-) ασθενείς (12,3%) είχαν νόσο CMV. Μεταμόσχευση πνεύμονα Μια αναδρομική, μονοκεντρική μελέτη διερεύνησε την ανοσοσφαιρίνη CMV για την προφύλαξη και τη θεραπεία της CMV λοίμωξης (αναλύθηκαν 156 ενήλικες ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση πνεύμονα μεταξύ του 2007 και του 2011 με μέση ηλικία τα 52 έτη (εύρος 17-67 έτη)). Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 19,2 μήνες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία επαγωγής με βασιλιξιμάμπη και τριπλή ανοσοκατασταλτική θεραπεία (τακρόλιμους, μυκοφαινολική μοφετίλη, μεθυλπρεδνιζολόνη ακολουθούμενη από πρεδνιζολόνη). Έγινε έναρξη ενδοφλέβιας γανκυκλοβίρης σε όλους τους ασθενείς που διέτρεχαν κίνδυνο (D+/R- ή R+) κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας μετά τη μεταμόσχευση. Στην ομάδα θεραπείας, 23 ασθενείς D+/R- έλαβαν 2 ml/kg Megalotect CP τις ημέρες 1, 4, 8, 15 και 30 μετά τη μεταμόσχευση και, στη συνέχεια, μηνιαίως για ένα επιπλέον έτος και βαλγανκυκλοβίρη για 6 μήνες. Στην ομάδα ελέγχου, 133 ασθενείς R+ έλαβαν βαλγανκυκλοβίρη για 3 μήνες. Στην ομάδα θεραπείας, 14/23 (D+/R-) ασθενείς (61%) είχαν CMV λοίμωξη και 4/23 (D+/R-) ασθενείς (17,4%) είχαν νόσο CMV, ενώ στην ομάδα ελέγχου 46/133 (R+) ασθενείς (35%) είχαν CMV λοίμωξη και 6/133 (R+) ασθενείς (4%) είχαν νόσο CMV. Η θνησιμότητα ήταν 4/23 (D+R-) ασθενείς (17,4%) στην ομάδα θεραπείας και 40/133 (R+) ασθενείς (30%) στην ομάδα ελέγχου. Μια συγκριτική, αναδρομική μελέτη διερεύνησε τη συνδυαστική προφύλαξη έναντι του CMV έπειτα από μεταμόσχευση πνεύμονα σε 68 ενήλικες ασθενείς που έλαβαν πνευμονικό μόσχευμα (μέση ηλικία 55,8 έτη στην ομάδα θεραπείας και 49,2 έτη στην ομάδα ελέγχου) με CMV οροθετικό αλλομόσχευμα. Η διάμεση περίοδος παρακολούθησης ήταν 16,5 μήνες στην ομάδα ελέγχου (5,3 έως 69,5 μήνες) και 23,8 μήνες στην ομάδα μελέτης (11,9 έως 35 μήνες). Στην ομάδα ελέγχου, 30 ασθενείς (που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση από το 1994 έως το 2000) έλαβαν μόνο γανκυκλοβίρη για τους πρώτους 3 μήνες μετεγχειρητικά, ενώ στην ομάδα θεραπείας, 38 ασθενείς (που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση από το 2000 έως το 2004) έλαβαν επιπλέον θεραπεία με 1 ml/kg Megalotect CP σε 7 δόσεις εντός του πρώτου μήνα μετά τη μεταμόσχευση. Πίνακας 1: Αποτελέσματα της μελέτης Επιβίωση 1 έτους Επιβίωση 3 ετών 1 έτος χωρίς επανενεργοποίηση του CMV ή de novo λοίμωξη 3 έτη χωρίς επανενεργοποίηση του CMV ή de novo λοίμωξη Ανάπτυξη νόσου CMV κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης Ανάπτυξη πνευμονίτιδας από CMV Εμφάνιση συνδρόμου CMV 1 έτος χωρίς σύνδρομο αποφρακτικής βρογχιολίτιδας (BOS) 3 έτη χωρίς BOS 9 Ομάδα θεραπείας (γανκυκλοβίρη + Megalotect CP) (N=38) 81,6% 71,5% 71,5% Ομάδα ελέγχου (μόνο γανκυκλοβίρη) (N=30) 63,3% 40% 51,1% 66,4% 30% 13,2% 43,3% 13,2% 0% 91,0% 33,3% 10% 69,7% 82% 54,3% Σχετιζόμενος με τον CMV θάνατος 0% 16,7% Μεταμόσχευση μυελού των οστών (BMT) Μια τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη διερεύνησε τη χρήση ενδοφλέβιας υπερανοσοσφαιρίνης στην πρόληψη της CMV λοίμωξης σε 49 ενήλικες ασθενείς με λευχαιμία, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε αλλογενή BMT από HLA συμβατά αδέλφια (μέση ηλικία 22 (ομάδα Megalotect CP) και 22,5 έτη (ομάδα ελέγχου)). Η περίοδος παρακολούθησης ήταν 110 ημέρες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν σχήμα προετοιμασίας με κυκλοφωσφαμίδη και ολοσωματική ακτινοβόληση. Στην ομάδα θεραπείας, 26 ασθενείς έλαβαν 1 ml/kg Megalotect CP, ενώ στην ομάδα ελέγχου, 23 ασθενείς έλαβαν 2 ml/kg φυσιολογικής ανοσοσφαιρίνης την ημέρα -7, καθώς και τις ημέρες 13, 33, 73 και 93 μετά την BMT. Εντός των πρώτων 110 ημερών μετά την BMT, 1/26 ασθενείς (4%) στην ομάδα θεραπείας και 6/23 ασθενείς (26%) στην ομάδα ελέγχου ανέπτυξαν σχετιζόμενη με CMV διάμεση πνευμονίτιδα. Δύο ασθενείς στην ομάδα που υποβαλλόταν σε θεραπεία με Megalotect CP ανέπτυξαν σχετιζόμενη με CMV διάμεση πνευμονίτιδα μετά τη διακοπή της θεραπείας (Ημέρες 143 και 153). Μια ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτική μελέτη διερεύνησε την ελάττωση της νόσου CMV μέσω προφύλαξης με CMV υπερανοσοσφαιρίνη συν από του στόματος ακυκλοβίρη σε 93 ενήλικες λήπτες BMT (διάμεση ηλικία 22 έτη, εύρος 1-49 έτη). Οξεία GVHD αναφέρθηκε για 43 (48,3%) (βαθμός <II), 18 (20,2%) (βαθμός II) και 28 (34,3%) (βαθμός III-IV) ασθενείς. Η ολοσωματική ακτινοβόληση εφαρμόστηκε σε κλασματοποιημένο σχήμα τις Ημέρες -3 έως -1. 100 mg/kg Megalotect CP χορηγήθηκαν δύο φορές πριν από την BMT και, στη συνέχεια, κάθε τρίτη εβδομάδα έως την ημέρα 100 μετά την BMT. 11/93 ασθενείς (11,8%) εμφάνισαν στοιχεία CMV λοίμωξης. Εξ αυτών, 6 ασθενείς ανέπτυξαν CMV λοίμωξη κατά την περίοδο λήψης προφυλακτικής αγωγής με CMV υπερανοσοσφαιρίνη, ενώ ο ιός επανενεργοποιήθηκε σε 5 ασθενείς μετά τη διακοπή του Megalotect CP. Μεταξύ των ασθενών που έπασχαν από βαριά GVHD, 10/38 ασθενείς (26,2%) ανέπτυξαν CMV λοίμωξη, σε αντίθεση με μόνο 1/55 ασθενείς (1,8%) που εμφάνισαν ήπια GVHD. Αποτελέσματα μετα-αναλύσεων Μετα-αναλύσεις των βιβλιογραφικών δεδομένων για την κλινική αποτελεσματικότητα έχουν πραγματοποιηθεί προκειμένου να αναλυθούν όλα τα δημοσιευμένα δεδομένα με το Megalotect CP στην εγκεκριμένη ένδειξη της προφύλαξης, ανεξαρτήτως σχεδιασμού της μελέτης. Το ποσοστό της CMV λοίμωξης καθορίστηκε ως παράμετρος ανάλυσης για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Μία μεταανάλυση καλύπτει όλες τις μελέτες ανεξάρτητα από τον τύπο της μεταμόσχευσης, και μία καλύπτει μόνο τις μεταμοσχεύσεις συμπαγών οργάνων (μη συμπεριλαμβανομένης της μεταμόσχευσης μυελού των οστών/της λευχαιμίας). Για τα αποτελέσματα, βλ. Πίνακα 2. Πίνακας 2: Αποτελέσματα των μετα-αναλύσεων: Μετα-ανάλυση (όλες οι ενδείξεις) Μετα-ανάλυση (νεφρικές, καρδιακές και πνευμονικές μεταμοσχεύσεις) Ομάδα ελέγχου Megalotect CP n/N n/N % % 95% Clopper-Pearson CI 95% Clopper-Pearson CI 422/1137 286/637 37,1% 44,9% 34,3% - 40,0% 41,0% - 48,9% Αμφίπλευρος έλεγχος x2: p-value = 0,001 390/969 283/603 40,2% 46,9% 37,1% - 43,4% 42,9% - 51,0% Αμφίπλευρος έλεγχος x2: p-value = 0,009 Σε αμφότερες τις αναλύσεις, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της CMV λοίμωξης στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Megalotect CP. Λαμβανομένων υπόψη όλων των ενδείξεων, το ποσοστό CMV λοίμωξης μειώθηκε από το 44,9% των ασθενών στην ομάδα ελέγχου στο 37,1% των ασθενών στην ομάδα του Megalotect CP (p = 0,001). Λαμβάνοντας υπόψη μόνο τις μεταμοσχεύσεις νεφρού, καρδιάς και πνεύμονα, η μείωση κυμάνθηκε από 46,9% έως 40,2% του συνόλου των ασθενών (p = 0,009). 10

Το Megalotect CP είναι άμεσα και πλήρως βιοδιαθέσιμο στην κυκλοφορία του λήπτη μετά την ενδοφλέβια χορήγηση. Κατανέμεται σχετικά γρήγορα μεταξύ του πλάσματος και του εξωαγγειακού υγρού και μετά από 3 έως 5 ημέρες περίπου επιτυγχάνεται το ισοζύγιο μεταξύ του ενδο- και εξωαγγειακού χώρου. Το Megalotect CP έχει περίοδο ημίσειας ζωής 25 ημέρες. Αυτή η περίοδος ημίσειας ζωής μπορεί να ποικίλλει από ασθενή σε ασθενή και εξαρτάται επίσης από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Η IgG και τα συμπλέγματά της διασπώνται στα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος.