OXLUMO

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διάφορα προϊόντα πεπτικής οδού και μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AX18

Μηχανισμός δράσης

Το lumasiran είναι ένα μικρό παρεμβαλλόμενο ριβονουκλεϊκό οξύ διπλής έλικας (siRNA), το οποίο μειώνει τα επίπεδα του ενζύμου γλυκολική οξειδάση (GO), στοχεύοντας στο γονίδιο του αγγελιοφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA) για την υδροξυοξική οξειδάση 1 (HAO1) στα ηπατοκύτταρα, μέσω παρεμβολής στο RNA. Τα μειωμένα επίπεδα του ενζύμου GO μειώνουν την ποσότητα του διαθέσιμου γλυοξυλικού οξέος, ενός υποστρώματος για την παραγωγή του οξαλικού οξέος. Αυτό οδηγεί σε μείωση των επιπέδων του οξαλικού οξέος στα ούρα και στο πλάσμα, τα οποία αποτελούν τις υποκείμενες αιτίες των εκδηλώσεων της νόσου σε ασθενείς με PH1. Καθώς το ένζυμο GO βρίσκεται αντίθετα από τη ροή του ελαττωματικού ενζύμου αμινοτρανσφεράση αλανίνης:γλυοξυλικού οξέος (AGT) το οποίο προκαλεί την PH1, ο μηχανισμός δράσης του lumasiran δεν εξαρτάται από την υποκείμενη μετάλλαξη του γονιδίου AGXT.

Ανοσογονικότητα

Σε ασθενείς με PH1 και σε υγιείς εθελοντές οι οποίοι έλαβαν δόσεις του Λουμασιράνη σε κλινικές μελέτες, ανιχνεύθηκαν αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) (7 από τα 120 άτομα [5,8%] είχαν θετική εξέταση για ADA). Οι τίτλοι των ADA ήταν χαμηλοί και σε γενικές γραμμές παροδικοί, ενώ δεν παρατηρήθηκαν στοιχεία επίδρασης των ADA στη φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια. Ωστόσο, τα δεδομένα παραμένουν περιορισμένα.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα του lumasiran μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με PH1 (ILLUMINATE-A), σε μια κλινική μελέτη μονού σκέλους σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών με PH1 (ILLUMINATE-B) και σε μια κλινική μελέτη μονού σκέλους σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με PH1 οι οποίοι έχουν προχωρημένη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένων ασθενών υπό αιμοκάθαρση (ILLUMINATE-C).

ILLUMINATE-A Συνολικά 39 ασθενείς με PH1 τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1, ώστε να λάβουν υποδόριες δόσεις lumasiran ή εικονικού φαρμάκου κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 μηνών διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας. Εγγράφηκαν ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m², οι οποίοι έλαβαν 3 δόσεις φόρτισης 3 mg/kg lumasiran ή εικονικού φαρμάκου χορηγούμενου μία φορά το μήνα, ακολουθούμενες από τριμηνιαίες δόσεις συντήρησης 3 mg/kg lumasiran ή εικονικού φαρμάκου (βλ. Δοσολογία). Μετά την περίοδο 6 μηνών διπλά τυφλής θεραπείας, οι ασθενείς, περιλαμβανομένων και αυτών που αρχικά εκχωρήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, εισήλθαν σε μια περίοδο επέκτασης με τη χορήγηση lumasiran για έως 54 μήνες. Η συνολική έκθεση στο lumasiran ήταν 165,7 ασθενοέτη.

Κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 μηνών διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας, 26 ασθενείς έλαβαν lumasiran και 13 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η διάμεση ηλικία των ασθενών κατά την πρώτη δόση ήταν 14,9 έτη (εύρος 6,1 έως 61 ετών). Ποσοστό 66,7% των ασθενών ήταν άνδρες και 76,9% ήταν λευκοί. Η διάμεση απέκκριση οξαλικού στα ούρα 24-ώρου, διορθωμένη ως προς το εμβαδόν επιφάνειας σώματος (BSA) κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 1,72 mmol/24ώρου/1,73 m², η διάμεση αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0,21 mmol/mmol και η διάμεση τιμή επιπέδου οξαλικού στο πλάσμα κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 13,1 µmol/l. Συνολικά, 33,3% των ασθενών είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), 48,7% είχαν ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 έως < 90 ml/min/1,73 m²) και 18% είχαν μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 έως < 60 ml/min/1,73 m²). Από τους ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη, 84,6% ανέφεραν ιστορικό συμπτωματικών συμβάντων νεφρολιθίασης και 53,8% ανέφεραν ιστορικό νεφρασβέστωσης κατά την αρχική αξιολόγηση. Τα σκέλη θεραπείας ήταν ισορροπημένα κατά την αρχική αξιολόγηση ως προς την ηλικία, το επίπεδο του οξαλικού ούρων και τον eGFR.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η εκατοστιαία μείωση από την αρχική αξιολόγηση στην απέκκριση του οξαλικού στα ούρα 24-ώρου, διορθωμένη ως προς το BSA και μεσοτιμημένη για τους μήνες 3 έως 6. To lumasiran σχετίζονταν με στατιστικά σημαντική μείωση στην απέκκριση του οξαλικού στα ούρα 24ώρου, διορθωμένη ως προς το BSA σε τιμή 65,4%, σε σύγκριση με 11,8% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, αντιπροσωπεύοντας μια διαφορά 53,5% (95% CI: 44,8, 62,3, p < 0,0001). Σε συμφωνία με το κύριο καταληκτικό σημείο, παρατηρήθηκε μια μείωση της τάξης 60,5% κατά τον μήνα 6 στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων στο σκέλος lumasiran σε σύγκριση με αύξηση 8,5% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Ακόμα, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lumasiran είχαν ταχεία και παρατεταμένη μείωση στο οξαλικό ούρων 24ώρου, διορθωμένο ως προς το BSA, όπως φαίνεται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1: ILLUMINATE-A: Εκατοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση στο οξαλικό ούρων 24ώρου, διορθωμένο ως προς το BSA, ανά μήνα (διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδος 6 μηνών)

[Διάγραμμα παραλείπεται, περιγραφή του διαγράμματος και του πίνακα 3, 4, 5 ακολουθεί]

Κατά τον μήνα 6, μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lumasiran πέτυχε φυσιολογικά ή σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα οξαλικού στα ούρα 24-ώρου διορθωμένου ως προς το BSA (≤ 1,5×ΑΦΟ), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, όπως φαίνεται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: ILLUMINATE-A: Αποτελέσματα δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 μηνών διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας

Η μείωση του οξαλικού ούρων 24-ώρου διορθωμένου ως προς το ΒSA από την αρχική αξιολόγηση σε ασθενείς με PH1 που έλαβαν lumasiran σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν παρόμοια σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες που περιλαμβάνουν την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τη νεφρική δυσλειτουργία, τη χορήγηση πυριδοξίνης (βιταμίνης B6) κατά την αρχική αξιολόγηση και το ιστορικό συμπτωματικών συμβάντων νεφρολιθίασης (Εικόνα 2).

Εικόνα 2: ILLUMINATE-A: Εκατοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση στο οξαλικό ούρων 24ώρου διορθωμένου ως προς το BSA, ανάλυση υποομάδων

[Διάγραμμα παραλείπεται]

Τα μειωμένα επίπεδα οξαλικού που παρατηρήθηκαν κατά τη διπλά τυφλή περίοδο διατηρήθηκαν με συνέχιση της θεραπείας με lumasiran έως τους 60 μήνες κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης της μελέτης. Το eGFR, τα συμβάντα νεφρολιθίασης (αναφέρονται ανά συμβάντα ανά ανθρωποέτος) και η μυελώδης νεφρασβέστωση εκτιμήθηκαν στη διπλά τυφλή περίοδο διάρκειας 6 μηνών καθώς και στην περίοδο επέκτασης, για έως 60 μήνες συνολικά.

Το eGFR παρέμεινε σταθερό στους ασθενείς που έλαβαν lumasiran. Ο μέσος ετήσιος ρυθμός μεταβολής από την αρχική αξιολόγηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με lumasiran έως τους 60 μήνες ήταν -0,63 ml/min/1,73 m2/έτος.

Το ποσοστό συμβάντων νεφρολιθίασης ανά ανθρωποέτος που αναφέρθηκε στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο lumasiran και το εικονικό φάρμακο στη μελέτη ILLUMINATE-A παρουσιάζεται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: ILLUMINATE-A: Συχνότητα συμβάντων νεφρολιθίασης ανά ανθρωποέτος που αναφέρθηκε στην ομάδα του lumasiran και του εικονικού φαρμάκου

Κατά τη διάρκεια της επεκταθείσας θεραπείας ανοικτής επισήμανσης με lumasiran για έως 60 μήνες, η συχνότητα των συμβάντων νεφρολιθίασης ήταν 0,49 ανά ανθρωποέτος, και το 53,8% των ασθενών δεν είχαν κανένα συμβάν νεφρολιθίασης.

Τα αποτελέσματα μυελώδους νεφρασβέστωσης, βάσει υπερηχογραφήματος νεφρών, από τον μήνα 6 σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση, παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: ILLUMINATE-A: ασθενείς με μυελώδη νεφρασβέστωση κατά τον μήνα 6 της διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση*

Η αξιολόγηση της μυελώδους νεφρασβέστωσης πραγματοποιήθηκε μόνο σε ένα τμήμα του πληθυσμού της μελέτης (αξιολογήθηκαν 17/26 ασθενείς υπό lumasiran/lumasiran και 6/13 ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο/lumasiran τόσο κατά την αρχική αξιολόγηση όσο και στο τέλος της περιόδου επέκτασης 54 μηνών). Σε αυτόν τον υποπληθυσμό, καταδείχθηκε μια γενική τάση για βελτίωση σε συνάρτηση με τον χρόνο.

ILLUMINATE-B Συνολικά 18 ασθενείς εντάχθηκαν και έλαβαν θεραπεία με lumasiran σε μια εξελισσόμενη, πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους σε ασθενείς με PH1 (ILLUMINATE-B). Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς κάτω των 6 ετών με eGFR > 45 ml/min/1,73 m² σε ασθενείς ηλικίας 12 μηνών και άνω και με φυσιολογική κρεατινίνη ορού σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 μηνών. Κατά την κύρια ανάλυση 6 μηνών, στην πρώτη δόση, 3 ασθενείς είχαν βάρος κάτω από 10 kg, 12 είχαν βάρος 10 kg έως κάτω από 20 kg και 3 είχαν βάρος 20 kg και πάνω. Η διάμεση ηλικία των ασθενών κατά την πρώτη δόση ήταν 51,4 μήνες (εύρος 4 έως 74 μήνες). Ποσοστό 55,6% ήταν γυναίκες και 88,9% ήταν λευκοί. Η διάμεση αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 0,47 mmol/mmol. Μετά την περίοδο κύριας ανάλυσης 6 μηνών, οι ασθενείς εισήλθαν σε μια περίοδο επέκτασης με χορήγηση lumasiran για έως και 60 μήνες. Η συνολική έκθεση στο lumasiran ήταν 83,2 ασθενοέτη.

Κατά τον μήνα 6, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lumasiran πέτυχαν μείωση της τάξης του 72% (95% CI: 66,4, 77,5) στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων από την αρχική αξιολόγηση (μέση τιμή από τον μήνα 3 έως τον μήνα 6), το κύριο καταληκτικό σημείο. Το lumasiran σχετίζονταν με ταχείες και παρατεταμένες μειώσεις στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων (Εικόνα 3), οι οποίες ήταν παρόμοιες σε όλα τα στρώματα σωματικού βάρους. Η εκατοστιαία μείωση στην απέκκριση οξαλικού στα ούρα διατηρήθηκε με συνέχιση της θεραπείας με lumasiran έως τον μήνα 60, με μέση (SEM) εκατοστιαία μείωση από την αρχική αξιολόγηση στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων 74,5% (4,25), και αυτή η επίδραση της θεραπείας ήταν σύμφωνη με τα δεδομένα από τη μελέτη ILLUMINATE-A.

Εικόνα 3: ILLUMINATE-B: Εκατοστιαία αλλαγή στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων από την αρχική αξιολόγηση ανά μήνα

[Διάγραμμα παραλείπεται]

Κατά το μήνα 6, εννέα από τους 18 ασθενείς πέτυχαν σχεδόν φυσιολογικές τιμές (≤ 1,5×ΑΦΟ), περιλαμβανομένου 1 ασθενούς που πέτυχε φυσιολογικές τιμές (≤ ΑΦΟ), στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων. Κατά το μήνα 12, δέκα από τους 18 ασθενείς πέτυχαν σχεδόν φυσιολογικές τιμές (≤ 1,5×ΑΦΟ), περιλαμβανομένων 2 ασθενών που πέτυχαν φυσιολογικές τιμές (≤ ΑΦΟ), στην αναλογία οξαλικού:κρεατινίνης κατά την εξέταση κηλίδας ούρων. Ακόμα, από την αρχική αξιολόγηση έως τον μήνα 6 (μέση τιμή από τον μήνα 3 έως τον μήνα 6), παρατηρήθηκε μια μέση μείωση στο οξαλικό πλάσματος της τάξης του 31,7% (95% CI: 23,9, 39,5). Τα μειωμένα επίπεδα στο οξαλικό πλάσματος που παρατηρήθηκαν κατά την περίοδο της κύριας ανάλυσης διατηρήθηκαν με τη συνέχιση της θεραπείας με lumasiran έως τον μήνα 60, με μέση μείωση της τάξης του 24,8% (95% CI: 15,7, 59,5) τον μήνα 60.

Το eGFR παρέμεινε σταθερό σε όλους τους ασθενείς με τη συνέχιση της χορήγησης δόσεων. Ο ετήσιος ρυθμός μεταβολής στο eGFR από την αρχική αξιολόγηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με lumasiran έως τους 60 μήνες ήταν 0,26 ml/min/1,73 m2/έτος.

Το ποσοστό των συμβάντων νεφρολιθίασης ανά ανθρωποέτος που αναφέρθηκε κατά την περίοδο 12 μηνών πριν από τη συγκατάθεση και κατά την περίοδο της κύριας ανάλυσης 6 μηνών ήταν 0,24 (95% CI: 0,09, 0,63) και 0,24 (95% CI: 0,06, 0,96), αντίστοιχα. Το συνολικό ποσοστό των συμβάντων νεφρολιθίασης ανά ανθρωποέτος στη μελέτη τον μήνα 60 ήταν 0,11 (95% CI: 0,06, 0,21), και το 77,8% των ασθενών δεν είχε συμβάντα νεφρολιθίασης κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Κατά τη διάρκεια της αξιολόγησης της μυελώδους νεφρασβέστωσης, καταδείχθηκε μια τάση προς βελτίωση σε μια περίοδο 60 μηνών. Μεταξύ των 18 ασθενών που έλαβαν θεραπεία για 60 μήνες, 14 ασθενείς είχαν παρουσία μυελώδους νεφρασβέστωσης κατά την αρχική αξιολόγηση. Από τους 14 ασθενείς, 12 έδειξαν βελτίωση, με τους 10 να βελτιώνονται έως το επίπεδο απουσίας νεφρασβέστωσης (οριζόμενη ως Βαθμού 0 αμφοτερόπλευρα), 1 να μην έχει μεταβολή και σε 1 να είναι απροσδιόριστη (ο ένας νεφρός βελτιώθηκε ενώ ο άλλος επιδεινώθηκε). Από τους 4 ασθενείς με απουσία νεφρασβέστωσης κατά την αρχική αξιολόγηση κανένας δεν σημείωσε μεταβολή τον μήνα 60.

ILLUMINATE-C Συνολικά 21 ασθενείς εγγράφηκαν και έλαβαν θεραπεία με lumasiran σε μια εξελισσόμενη, πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους σε ασθενείς με PH1 και προχωρημένη νεφρική νόσο (eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 σε ασθενείς ηλικίας 12 μηνών και άνω και αυξημένη κρεατινίνη ορού σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 μηνών), συμπεριλαμβανόμενων ασθενών υπό αιμοκάθαρση. Η μελέτη ILLUMINATE-C περιλαμβάνει 2 κοόρτεις: Η Κοόρτη A αποτελείται από 6 ασθενείς που δεν έχρηζαν αιμοκάθαρσης κατά τον χρόνο εγγραφής στη μελέτη και η Κοόρτη B αποτελείται από 15 ασθενείς που βρίσκονταν υπό σταθερό σχήμα αιμοκάθαρσης. Οι ασθενείς έλαβαν το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα lumasiran βάσει σωματικού βάρους (βλ. Δοσολογία).

Η διάμεση ηλικία των ασθενών κατά την πρώτη δόση ήταν 8,9 έτη (εύρος 0 έως 59 ετών). Ποσοστό 57,1% των ασθενών ήταν άνδρες και 76,2% ήταν λευκοί. Για τους ασθενείς της Κοόρτης A, το διάμεσο επίπεδο οξαλικού στο πλάσμα ήταν 57,94 µmol/l. Για τους ασθενείς της Κοόρτης Β, το διάμεσο επίπεδο οξαλικού στο πλάσμα ήταν 103,65 µmol/l.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ποσοστιαία αλλαγή του οξαλικού στο πλάσμα από την αρχική αξιολόγηση έως τον μήνα 6 (μέση τιμή από τον μήνα 3 έως τον μήνα 6) για την Κοόρτη A (N=6) και η ποσοστιαία αλλαγή του οξαλικού στο πλάσμα πριν από την αιμοκάθαρση από την αρχική αξιολόγηση έως τον μήνα 6 (μέση τιμή από τον μήνα 3 έως τον μήνα 6) για την Κοόρτη B (N=15).

Κατά την περίοδο της κύριας ανάλυσης 6 μηνών, οι ασθενείς και στις δύο κοόρτεις είχαν μείωση του οξαλικού στο πλάσμα ήδη από τον μήνα 1. Η ποσοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση έως τον μήνα 6 (μέση τιμή από τον μήνα 3 έως τον μήνα 6) στα επίπεδα οξαλικού στο πλάσμα για την Κοόρτη A ήταν μια διαφορά μέσων ελαχίστων τετραγώνων -33,3% (95% CI: -81,82, 15,16) και για την Κοόρτη B η διαφορά μέσων ελαχίστων τετραγώνων ήταν -42,4% (95% CI: -50,71, -34,15).

Εικόνα 4: ILLUMINATE-C: ποσοστιαία αλλαγή από την αρχική αξιολόγηση στο οξαλικό πλάσματος (µmol/l) σε κάθε επίσκεψη κατά τη διάρκεια της περιόδου της κύριας ανάλυσης

[Διάγραμμα παραλείπεται]

Στην Κοόρτη A, το μέσο (SD) eGFR ήταν 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m2 κατά την αρχική αξιολόγηση και 16,43 (9,8) ml/min/1,73 m2 κατά τον μήνα 6.

Το ποσοστό των συμβάντων νεφρολιθίασης ανά ανθρωποέτος που αναφέρθηκε κατά τους 12 μήνες πριν από τη συγκατάθεση για την Κοόρτη Α και κατά την περίοδο της κύριας ανάλυσης 6 μηνών ήταν 3,20 (95% CI: 1,96, 5,22) και 1,48 (95% CI: 0,55, 3,92), αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Λουμασιράνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην υπεροξαλουρία (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Κατόπιν υποδόριας χορήγησης, το lumasiran απορροφάται ταχέως με διάμεσο χρόνο (εύρος) έως την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (tmax) 4 (0,5 έως 12) ώρες. Σε παιδιά και ενήλικες βάρους ≥ 20 kg με PH1, η μέγιστη συγκέντρωση του lumasiran στο πλάσμα (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης από τον χρόνο μηδέν έως την τελευταία μετρήσιμη συγκέντρωση μετά τη χορήγηση δόσης (AUC0-last) μετά τη συνιστώμενη δόση 3 mg/kg του lumasiran, ήταν 529 (205 έως 1.130) ng/ml και 7.400 (2.890 έως 10.700) ng·ώρα/ml, αντίστοιχα. Σε παιδιά βάρους κάτω των 20 kg, η Cmax και το AUC0-last του lumasiran μετά τη συνιστώμενη δόση 6 mg/kg του lumasiran ήταν 912 (523 έως 1.760) και 7.960 (5.920 έως 13.300) αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις του lumasiran ήταν μετρήσιμες, έως τις 24 έως 48 ώρες μετά τη χορήγηση δόσης.

Κατανομή

Σε δείγματα πλάσματος υγιών ενηλίκων, η δέσμευση του lumasiran σε πρωτεΐνες είναι μέτρια έως υψηλή (77 έως 85%) σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Σε έναν ενήλικα ασθενή με PH1, η εκτίμηση πληθυσμού για τον φαινομενικό κεντρικό όγκο κατανομής (Vd/F) για το lumasiran είναι 4,9 l. Το lumasiran κατανέμεται κυρίως στο ήπαρ μετά από υποδόρια χορήγηση δόσης.

Βιομετασχηματισμός

Το lumasiran μεταβολίζεται από ενδο- και εξω-νουκλεάσες σε ολιγονουκλεοτίδια μικρότερων μηκών. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το lumasiran δεν μεταβολίζεται από τα ένζυμα CYP450.

Αποβολή

Το lumasiran αποβάλλεται κυρίως από το πλάσμα με ηπατική πρόσληψη, ενώ μόνο το 7 έως 26% της χορηγούμενης δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως lumasiran στα συγκεντρωτικά δεδομένα από υγιείς ενήλικες εξεταζόμενους και από ασθενείς με PH1 ηλικίας > 6 ετών. Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του lumasiran στο πλάσμα (%CV) είναι 5,2 (47%) ώρες. Η εκτίμηση πληθυσμού για την φαινομενική κάθαρση πλάσματος ήταν 26,5 l/ώρα για τυπικό ενήλικα βάρους 70 κιλών. Η μέση νεφρική κάθαρση του lumasiran ήταν μικρή και κυμάνθηκε από 2 έως 3,4 l/ώρα σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με PH1.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Το lumasiran παρουσίασε γραμμική έως ελαφρώς μη γραμμική, χρονοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική στο πλάσμα μετά από χορήγηση εφάπαξ υποδόριων δόσεων που κυμαίνονταν από 0,3 έως 6 mg/kg και πολλαπλών δόσεων 1 και 3 mg/kg μία φορά τον μήνα ή 3 mg/kg κάθε τρεις μήνες. Δεν υπήρχε συγκέντρωση του lumasiran στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης μία φορά τον μήνα ή κάθε τρεις μήνες.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Οι συγκεντρώσεις του lumasiran στο πλάσμα δεν αντανακλούν την έκταση ή τη διάρκεια της φαρμακοδυναμικής δράσης του lumasiran. Η ταχεία και στοχευμένη πρόσληψη του lumasiran από το ήπαρ οδηγεί σε ταχεία μείωση των συγκεντρώσεων του πλάσματος. Στο ήπαρ το lumasiran παρουσιάζει μακρύ χρόνο ημίσειας ζωής που οδηγεί σε διατήρηση της φαρμακοδυναμικής επίδρασης στο μηνιαίο ή τριμηνιαίο χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων.

Αλληλεπιδράσεις

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το lumasiran δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αναστολέα των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP). Το lumasiran δεν αναμένεται να αναστείλει ή να επάγει τα ένζυμα CYP ή να τροποποιήσει τις δράσεις των μεταφορέων των φαρμάκων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών. Η ηλικία δεν ήταν σημαντική συμμεταβλητή στη φαρμακοκινητική του lumasiran.

Φύλο και φυλή Σε κλινικές μελέτες δεν υπήρξε διαφορά στην έκθεση στο πλάσμα ή στη φαρμακοδυναμική του lumasiran βάσει φύλου ή φυλής.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία). Περιορισμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ήπιες και παροδικές αυξήσεις της ολικής χολερυθρίνης (ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5×ΑΦΟ) κατέδειξαν συγκρίσιμη έκθεση στο πλάσμα του lumasiran και παρόμοια φαρμακοδυναμική με αυτή ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η δημοσιευμένη βιβλιογραφία δείχνει χαμηλότερη έκφραση των υποδοχέων της ασιαλογλυκοπρωτεΐνης στο ήπαρ, δηλαδή των υποδοχέων που είναι υπεύθυνοι για την πρόσληψη του lumasiran, σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Μη κλινικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι ενδέχεται να μην επηρεάζει την πρόσληψη από το ήπαρ ή τη φαρμακοδυναμική, σε θεραπευτικές δόσεις. Η κλινική σημασία αυτών των δεδομένων είναι άγνωστη.

Νεφρική δυσλειτουργία Ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 έως < 90 ml/min/1,73 m²) είχαν συγκρίσιμη έκθεση στο πλάσμα του lumasiran με αυτή ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 90 ml,/min/1,73 m²). Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 έως < 60 ml/min/1,73 m²) η Cmax ήταν παρόμοια με αυτή ασθενών με κανονική νεφρική λειτουργία. Η τιμή AUC ήταν 25% υψηλότερη με βάση περιορισμένα δεδομένα. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως < 30 ml/min/1,73 m²), ESRD (eGFR < 15 mL/min/1,73 m²) ή οι οποίοι κάνουν αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία), εντός της ίδιας κατηγορίας σωματικού βάρους, παρατηρήθηκε μια παροδική 1,8- έως 3,6-πλάσια αύξηση Cmax και 1,6- έως 3,1-πλάσια αύξηση της AUC0-last (βλ. Φαρμακοκινητικές). Αυτές οι αυξήσεις ήταν παροδικές, καθώς οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται χαμηλότερα από το επίπεδο ανίχνευσης εντός 24 έως 48 ωρών, παρόμοια με τους ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις). Η φαρμακοδυναμική σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 90 ml/min/1,73 m²), συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) ή αυτών υπό αιμοκάθαρση, ήταν παρόμοια με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός Τα δεδομένα σε παιδιά ηλικίας μικρότερης του 1 έτους είναι περιορισμένα. Σε παιδιά βάρους < 20 kg, η Cmax του lumasiran ήταν 2-πλάσια, λόγω της ονομαστικής υψηλότερης δόσης 6 mg/kg και του ταχύτερου ρυθμού απορρόφησης. Η φαρμακοδυναμική του lumasiran ήταν συγκρίσιμη σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 4 μηνών έως 17 ετών) και σε ενήλικες, παρά τις παροδικά υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος σε παιδιά βάρους < 20 kg, λόγω της ταχείας και επικρατέστερης κατανομής του lumasiran στο ήπαρ.

Σωματικό βάρος Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα απέδωσαν έως 2-πλάσια Cmax σε παιδιά < 20 kg ενώ η AUC ήταν παρόμοια σε όλα τα σωματικά βάρη που μελετήθηκαν (6,2 έως 110 kg).

Απορρόφηση Κατόπιν υποδόριας χορήγησης, το lumasiran απορροφάται ταχέως με διάμεσο χρόνο (εύρος) έως την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (tmax) 4 (0,5 έως 12) ώρες. Σε παιδιά και ενήλικες βάρους ≥ 20 kg με PH1, η μέγιστη συγκέντρωση του…