PENOPRIL

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εναλαπρίλη και διουρητικά, Κωδικός ATC: C09 B 02

Το CO-Enalapril And Diuretics (μηλεϊνική εναλαπρίλη και υδροχλωροθειαζίδη, MSD) είναι ένας συνδυασμός ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (μηλεϊνική εναλαπρίλη) και ενός διουρητικού (υδροχλωροθειαζίδης).

Το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης είναι μία πεπτιδιλική διπεπτιδάση που καταλύει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι στην αγγειοσυσπαστική ουσία αγγειοτασίνη ΙΙ. Μετά την απορρόφηση, η εναλαπρίλη υδρολύεται σε εναλαπριλάτη που αναστέλλει το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης. Η αναστολή του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα, που οδηγεί σε αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης στο πλάσμα (επειδή δεν υπάρχει πλέον η παλίνδρομος αναστολή της απελευθέρωσης της ρενίνης) και μειώνει την έκκριση αλδοστερόνης.

Το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης είναι ταυτόσημο με την κινινάση ΙΙ. Έτσι η εναλαπρίλη μπορεί επίσης να εμποδίσει την αποδόμηση της βραδυκινίνης, ένα ισχυρό αγγειοδιασταλτικό πεπτίδιο. Εντούτοις, ο ρόλος που παίζει στη θεραπευτική δράση του εναλαπρίλη εξακολουθεί να είναι αδιευκρίνιστος. Ενώ ο μηχανισμός μέσω του οποίου το εναλαπρίλη μειώνει την αρτηριακή πίεση πιστεύεται ότι οφείλεται κυρίως στην καταστολή του συστήματος ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης, που παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, το εναλαπρίλη είναι αποτελεσματικό ακόμη και σε υπερτασικούς ασθενείς με χαμηλή ρενίνη.

Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα διουρητικό και αντιυπερτασικό φάρμακο που αυξάνει τη δραστικότητα της ρενίνης στο πλάσμα. Αν και η εναλαπρίλη χορηγούμενη ως μονοθεραπεία είναι αντιυπερτασικό ακόμη και σε υπερτασικούς ασθενείς με χαμηλή ρενίνη, η ταυτόχρονη χορήγηση της υδροχλωροθειαζίδης σε αυτούς τους ασθενείς οδηγεί σε μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Ο μηχανισμός της αντιϋπερτασικής δράσης των θεαζιδών είναι άγνωστος. Η υδροχλωροθειαζίδη συνήθως δεν επηρεάζει τη φυσιολογική πίεση του αίματος.

Χορήγηση μηλεϊνικής εναλαπρίλης σε ασθενείς με υπέρταση έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της αρτηριακής πίεσης τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση, χωρίς σημαντική αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Η συμπτωματική ορθοστατική υπόταση δεν είναι συχνή. Σε μερικούς ασθενείς η επίτευξη της επιθυμητής μείωσης της αρτηριακής πίεσης μπορεί να απαιτεί μερικές εβδομάδες θεραπείας. Απότομη διακοπή της μηλεϊνικής εναλαπρίλης δεν έχει συνδυαστεί με ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης.

Αποτελεσματική αναστολή της δραστικότητας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης συνήθως συμβαίνει 2 έως 4 ώρες μετά τη λήψη από το στόμα μιας μόνο δόσης εναλαπρίλης. Έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης συνήθως παρατηρείται σε μία ώρα με το μέγιστο της μείωσης της αρτηριακής πίεσης σε 4 έως 6 ώρες μετά τη χορήγηση. Η διάρκεια δράσης είναι δοσοεξαρτώμενη. Ωστόσο, στις συνιστώμενες δόσεις η αντιυπερτασική και η αιμοδυναμική δράση έχει αποδειχθεί ότι διατηρείται τουλάχιστον 24 ώρες.

Σε αιμοδυναμικές μελέτες σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση, η μείωση της αρτηριακής πίεσης συνοδεύτηκε με μείωση των περιφεριακών αγγειακών αντιστάσεων με ελαφρά αύξηση της καρδιακής παροχής και μικρή ή καμία μεταβολή της καρδιακής συχνότητας. Μετά τη χορήγηση της μηλεϊνικής εναλαπρίλης υπήρξε αύξηση στη νεφρική ροή του αίματος. Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης ήταν αμετάβλητος. Δεν υπήρξε απόδειξη κατακράτησης νατρίου ή ύδατος. Όμως, σε ασθενείς με χαμηλό ρυθμό σπειραματικής διήθησης προ της θεραπείας συνήθως παρατηρήθηκε αύξηση του ρυθμού.

Σε κλινικές μελέτες το μέγεθος της μείωσης της αρτηριακής πίεσης που παρατηρείται από το συνδυασμό μηλεϊνικής εναλαπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης ήταν μεγαλύτερο από αυτό που παρατηρήθηκε εάν χορηγούνται τα συστατικά μεμονωμένα. Επιπλέον, η αντιυπερτασική δράση του CO-Enalapril And Diuretics διατηρείται για 24 ώρες τουλάχιστον.

Διπλός αποκλεισμός

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (OΝgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειτενσίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Το CO-Enalapril And Diuretics έχει αντιυπερτασική και διουρητική δράση. Η μηλεϊνική εναλαπρίλη και η υδροχλωροθειαζίδη έχουν χρησιμοποιηθεί χωριστά και από κοινού για τη θεραπεία της υπερτασης. Οι αντιυπερτασικές ενέργειες αυτών των δύο φαρμάκων είναι αθροιστικές και διαρκούν 24 ώρες τουλάχιστον. Η μηλεϊνική εναλαπρίλη συστατικό του CO-Enalapril And Diuretics έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την απώλεια καλίου που σχετίζεται με την υδροχλωροθειαζίδη. Η μηλεϊνική εναλαπρίλη και η υδροχλωροθειαζίδη έχουν παρόμοια δοσολογικά σχήματα. Έτσι, το CO-Enalapril And Diuretics προσφέρεται σαν κατάλληλο σκεύασμα για την ταυτόχρονη χορήγηση του μηλεϊνική εναλαπρίλη και της υδροχλωροθειαζίδης.

Απορρόφηση

Η μηλεϊνική εναλαπρίλη χορηγούμενη από το στόμα απορροφάται γρήγορα και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό, εμφανίζονται μέσα σε μία ώρα. Με βάση την ανάκτηση από τα ούρα, ο βαθμός της απορρόφησης της εναλαπρίλης χορηγούμενης ως μηλεϊνικής εναλαπρίλης από το στόμα είναι περίπου 60%. Η απορρόφηση της από του στόματος χορηγούμενης εναλαπρίλης δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής στον γαστρεντερικό σωλήνα. Μετά την από του στόματος απορρόφηση, η εναλαπρίλη υδρολύεται γρήγορα και εκτεταμένα σε εναλαπριλάτη, ένα ισχυρό αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της εναλαπριλάτης στον ορό εμφανίζονται 3 με 4 ώρες μετά τη χορήγηση της μηλεϊνικής εναλαπρίλης από το στόμα. Η απέκκριση της εναλαπρίλης είναι κυρίως νεφρική. Τα κύρια συστατικά στα ούρα είναι εναλαπριλάτη σε ποσοστό περίπου 40% της δόσης και αυτούσια εναλαπρίλη. Εκτός από την μετατροπή σε εναλαπριλάτη δεν υπάρχει ένδειξη για σημαντικό μεταβολισμό της εναλαπρίλης. Το προφίλ της συγκέντρωσης του άλατος εναλαπρίλης στον ορό παρουσιάζει μία παρατεταμένη τελική φάση, προφανώς σχετιζόμενη με τη σύνδεση με το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης. Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σταθερές συγκεντρώσεις της εναλαπριλάτης στον ορό επιτεύχθηκαν την τέταρτη ημέρα της αγωγής. Η έκταση απορρόφησης και υδρόλυσης της εναλαπρίλης είναι παρόμοια για διαφορετικές δόσεις εντός του συνιστώμενου θεραπευτικού εύρους. Ο αποτελεσματικός χρόνος για τη συσσώρευση των συγκεντρώσεων του άλατος εναλαπρίλης κατά το ήμισυ μετά χορήγησης πολλαπλών δόσεων μηλεϊνικής εναλαπρίλης από το στόμα είναι 11 ώρες. Όταν τα επίπεδα του πλάσματος παρακολουθούνται για 24 τουλάχιστον ώρες, η ημίσεια ζωή στο πλάσμα έχει παρατηρηθεί ότι κυμαίνεται μεταξύ 5,6 και 14,8 ωρών. Η υδροχλωροθειαζίδη δε μεταβολίζεται αλλά αποβάλλεται γρήγορα από τα νεφρά. Τουλάχιστον 61% της δοσολογίας από το στόμα αποβάλλεται αναλλοίωτο μέσα σε 24 ώρες. Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα αλλά όχι το φραγμό αίματος - εγκεφάλου.

Μηλεϊνική εναλαπρίλη και υδροχλωροθειαζίδη

Η από κοινού χορήγηση πολλαπλών δόσεων μηλεϊνικής εναλαπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης έχουν μικρή ή καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα αυτών των φαρμάκων. Το συνδυασμένο δισκίο είναι βιολογικά ισοδύναμο με την ταυτόχρονη χορήγηση των ουσιών μεμονωμένα.

Κατανομή

Για το εύρος των θεραπευτικών συγκεντρώσεων, το ποσοστό σύνδεσης της εναλαπριλάτης που συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν ξεπερνά το 60%. Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα αλλά όχι το φραγμό αίματος - εγκεφάλου.

Βιομετατροπή

Εκτός από την μετατροπή σε εναλαπριλάτη, δεν υπάρχουν ενδείξεις για σημαντικό μεταβολισμό της εναλαπρίλης. Η υδροχλωροθειαζίδη, δεν μεταβολίζεται αλλά απεκκρίνεται ταχέως από τους νεφρούς.

Αποβολή

Η απέκκριση της εναλαπριλάτης είναι πρωτίστως νεφρική. Τα κύρια συστατικά στα ούρα είναι εναλαπριλάτη που αντιστοιχεί στο 40% περίπου της δόσης, και άθικτη εναλαπρίλη (περίπου 20%). Η υδροχλωροθεαιζίδη δεν μεταβολίζεται αλλά απεκκρίνεται ταχέως από τους νεφρούς. Τουλάχιστον το 61% της από τους στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται άθικτο εντός 24 ωρών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η έκθεση στην εναλαπρίλη και την εναλαπριλάτη, είναι αυξημένη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με μέτρια έως ήπια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 40-60ml/min) η AUC της εναλαπριλάτης σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου δύο φορές υψηλότερη απ’ ότι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία μετά από χορήγηση 5mg ημερησίως. Σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης ≤30ml/min) η AUC αυξήθηκε περίπου 8 φορές. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής της εναλαπριλάτης μετά από πολλαπλές δόσεις μηλεϊνικής εναλαπρίλης, παρατείνεται σε αυτό το επίπεδο νεφρικής ανεπάρκειας και ο χρόνος για τη κατάσταση ισορροπίας καθυστερεί (βλ. Δοσολογία). Η εναλαπριλάτη μπορεί να απομακρυνθεί από τη γενική κυκλοφορία με αιμοδιύλιση. Η κάθαρση της αιμοδιύλισης είναι 62ml/min.

Γαλουχία

Μετά από μια εφάπαξ δόση των 20mg χoρηγούμενη από το στόμα σε πέντε γυναίκες μετά τον τοκετό ο μέσος όρος του μέγιστου επιπέδου εναλαπρίλης στο γάλα ήταν 1.7μg/l (εύρος 0.54 έως 5.9 μg/l) σε 4 έως 6 ώρες μετά την δόση. Ο μέσος όρος του μέγιστου επιπέδου του άλατος εναλαπριλάτης ήταν 1.7μg/l (εύρος 1.2 έως 2.3 μg/l. Μέγιστα επίπεδα παρατηρήθηκαν σε διαφορετικούς χρόνους στο διάστημα των 24 ωρών. Μέσω των στοιχείων των μέγιστων επιπέδων του γάλακτος, η υπολογισθείσα μέγιστη λήψη ενός αποκλειστικά θηλάζοντος βρέφους ήταν περίπου 0.16% της δοσολογίας που προσαρμόσθηκε με το βάρος της μητέρας. Μια γυναίκα που έχει λάβει εναλαπρίλη 10mg χορηγούμενη από το στόμα ημερησίως για 11 μήνες είχε μέγιστα επίπεδα εναλαπρίλης στο γάλα 2 μg/l 4 ώρες μετά την δόση και μέγιστα επίπεδα άλατος εναλαπριλάτης στο γάλα 0.75 μg/l περίπου 9 ώρες μετά την δόση. Η συνολική ποσότητα εναλαπρίλης και εναλαπριλάτης που μετρήθηκε στο γάλα στην περίοδο 24 ωρών ήταν 1.44 μg/l και 0.63 μg/l του γάλακτος αντίστοιχα. Τα επίπεδα του άλατος εναλαπριλάτης στο γάλα δεν ήταν ανιχνεύσιμα (0.2 μg/l) 4 ώρες μετά από μια εφάπαξ δόση εναλαπρίλης 5mg σε μία μητέρα και 10mg σε 2 δύο μητέρες. Τα επίπεδα εναλαπρίλης δεν προσδιορίσθηκαν.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εναλαπρίλη και διουρητικά, Κωδικός ATC: C09 B 02 Το CO-Enalapril And Diuretics (μηλεϊνική εναλαπρίλη και υδροχλωροθειαζίδη, MSD) είναι ένας συνδυασμός ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου…

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εναλαπρίλη και διουρητικά, Κωδικός ATC: C09 B 02 Το CO-Enalapril And Diuretics (μηλεϊνική εναλαπρίλη και υδροχλωροθειαζίδη, MSD) είναι ένας συνδυασμός ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου…