PERJETA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FD02

Μηχανισμός δράσης

Η περτουζουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο στοχεύει ειδικά στο εξωκυττάριο τμήμα διμερισμού (υποπεριοχή ΙΙ) του πρωτεϊνικού υποδοχέα 2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (HER2), και, κατά συνέπεια, μπλοκάρει τον εξαρτώμενο από το συνδέτη ετεροδιμερισμό του HER2 με άλλα μέρη της οικογένειας HER, συμπεριλαμβανομένων των EGFR, HER3 και HER4. Κατά συνέπεια, η περτουζουμάμπη αναστέλλει την αρχόμενη από το συνδέτη ενδοκυττάρια σηματοδότηση μέσω δύο μείζονων μονοπατιών σηματοδότησης, της ενεργοποιούμενης από τα μιτογόνα πρωτεϊνικής κινάσης (MAP) και της φωσφοϊνοσιτίδης 3-κινάσης (PI3K). Η αναστολή αυτών των μονοπατιών σηματοδότησης μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης και απόπτωση, αντίστοιχα. Επιπλέον, η περτουζουμάμπη επάγει την αντισωματοεξαρτώμενη κυτταρικώς επαγόμενη κυτταροτοξικότητα (ADCC).

Αν και η περτουζουμάμπη ανέστειλε από μόνη της τον πολλαπλασιασμό των ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων, ο συνδυασμός περτουζουμάμπης και τραστουζουμάμπης αύξησε σημαντικά την αντικαρκινική δράση σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων (xenograft) με υπερέκφραση του HER2.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του Περτουζουμάμπη στον θετικό στο HER2 καρκίνο του μαστού υποστηρίζεται από μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ και από μία μελέτη ενός σκέλους φάσης II σε μεταστατικό καρκίνο του μαστού, από δύο τυχαιοποιημένες μελέτες εισαγωγικής θεραπείας φάσης ΙΙ σε πρώιμο καρκίνο του μαστού (μία ελεγχόμενη μελέτη), μία μη τυχαιοποιημένη μελέτη εισαγωγικής θεραπείας φάσης II και μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III σε συνθήκες επικουρικής θεραπείας.

Η υπερέκφραση του HER2 καθορίστηκε σε κεντρικό εργαστήριο και ορίστηκε ως βαθμολογία 3+ στην αξιολόγηση ανοσοϊστοχημείας (IHC) ή ως λόγος ενίσχυσης στη δοκιμασία in situ υβριδισμού (ISH) ≥2,0 στις μελέτες που περιγράφονται παρακάτω.

Μεταστατικός καρκίνος του μαστού

To Περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη

Η μελέτη CLEOPATRA (WO20698) είναι μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία πραγματοποιήθηκε σε 808 ασθενείς με HER2-θετικό μεταστατικό ή τοπικά υποτροπιάζοντα μη χειρουργήσιμο καρκίνο του μαστού. Οι ασθενείς με κλινικά σημαντικούς παράγοντες καρδιακού κινδύνου δεν συμπεριλήφθηκαν (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Λόγω του αποκλεισμού των ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις, δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη δράση του Περτουζουμάμπη στις εγκεφαλικές μεταστάσεις. Διατίθενται πολύ περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμη τοπικά υποτροπιάζουσα νόσο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν εικονικό φάρμακο + τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη ή Περτουζουμάμπη + τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη.

To Περτουζουμάμπη και η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκαν στις καθιερωμένες δόσεις σε σχήμα ανά 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς ήταν υπό θεραπεία με Περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη μέχρι την εξέλιξη της νόσου, την απόσυρση της συγκατάθεσης ή την εμφάνιση μη διαχειρίσιμης τοξικότητας. Η δοσεταξέλη χορηγήθηκε ως αρχική δόση 75 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση κάθε τρεις εβδομάδες για τουλάχιστον 6 κύκλους. Η δόση της δοσεταξέλης μπορούσε να κλιμακωθεί στα 100 mg/m2 κατά την κρίση του ερευνητή, αν η αρχική δόση ήταν καλά ανεκτή.

Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) όπως εκτιμήθηκε από Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRF) και ορίζεται ως ο χρόνος από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία της εξέλιξης της νόμου ή του θανάτου (οποιασδήποτε αιτίας), αν ο θάνατος επήλθε σε διάστημα 18 εβδομάδων από την τελευταία εκτίμηση του όγκου. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS), η PFS (όπως εκτιμήθηκε από τον ερευνητή), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), η διάρκεια της ανταπόκρισης και ο χρόνος έως την εξέλιξη των συμπτωμάτων σύμφωνα με το ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής FACT-B.

Οι μισοί περίπου ασθενείς σε κάθε θεραπευτική ομάδα είχαν νόσο θετική για ορμονικούς υποδοχείς (η οποία ορίζεται ως θετική για υποδοχέα οιστρογόνων (ER) και/ή θετική για υποδοχέα προγεστερόνης (PgR)) και οι μισοί περίπου ασθενείς σε κάθε θεραπευτική ομάδα είχαν λάβει προηγούμενη επικουρική ή εισαγωγική θεραπεία. Οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες και το 11% όλων των ασθενών είχε λάβει προηγουμένως τραστουζουμάμπη. Σύνολο 43% των ασθενών και στις δύο θεραπευτικές ομάδες είχε λάβει προηγουμένως ακτινοθεραπεία. Το διάμεσο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) των ασθενών κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 65,0% (εύρος 50% - 88%), και στις δύο ομάδες.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της μελέτης CLEOPATRA συνοψίζονται στον Πίνακα 3. Στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRF) δείχθηκε στην ομάδα υπό θεραπεία με Περτουζουμάμπη συγκριτικά με την ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή ήταν παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόμου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση της Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRF).

Πίνακας 3: Σύνοψη αποτελεσματικότητας από τη μελέτη CLEOPATRA

*Κύρια ανάλυση επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου, καταληκτική ημερομηνία: 13 Μαΐου 2011. ** Βασιζόμενη στα συμβάντα τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης, καταληκτική ημερομηνία: 11 Φεβρουαρίου 2014. *** Ασθενείς με βέλτιστη συνολική ανταπόκριση επιβεβαιωμένης πλήρους (CR) ή μερικής (PR) ανταπόκρισης κατά RECIST. † Αξιολογήθηκε σε ασθενείς με βέλτιστη συνολική ανταπόκριση την πλήρη (CR) ή τη μερική (PR) ανταπόκριση. ^ Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης και η διάρκεια της ανταπόκρισης βασίζονται στις εκτιμήσεις του όγκου σύμφωνα με την Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRF).

Ανάλογα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων βάσει των παραγόντων στρωματοποίησης της γεωγραφικής περιοχής και της προηγούμενης επικουρικής/εισαγωγικής θεραπείας ή του de novo μεταστατικού καρκίνου του μαστού (βλ. Εικόνα 1). Μία post hoc διερευνητική ανάλυση έδειξε ότι για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως τραστουζουμάμπη (n = 88), ο λόγος κινδύνου για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα την εκτίμηση της Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRF) ήταν 0,62 (95% ΔΕ 0,35, 1,07), συγκριτικά με το 0,60 (95% ΔΕ 0,43, 0,83) για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, η οποία δεν περιελάμβανε την τραστουζουμάμπη (n = 288).

Εικόνα 1 Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση της Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRF) ανά υποομάδα ασθενών

Η βασιζόμενη στα συμβάντα τελική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS) πραγματοποιήθηκε όταν οι 389 ασθενείς είχαν καταλήξει (221 στην ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 168 στην ομάδα υπό θεραπεία με Περτουζουμάμπη). Το στατιστικά σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση (OS) υπέρ της ομάδας υπό θεραπεία με Περτουζουμάμπη, το οποίο παρατηρήθηκε προηγουμένως σε μία διάμεση ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (η οποία πραγματοποιήθηκε ένα χρόνο μετά την πρωταρχική ανάλυση), διατηρήθηκε (HR 0,68, p = 0,0002 έλεγχος λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank test)). Ο διάμεσος χρόνος έως τον θάνατο ήταν 40,8 μήνες στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 56,5 μήνες στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Περτουζουμάμπη (βλ. Πίνακα 3, Εικόνα 2).

Μια περιγραφική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS), που πραγματοποιήθηκε στο τέλος της μελέτης όταν είχαν πεθάνει 515 ασθενείς (280 στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 235 στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Περτουζουμάμπη), έδειξε ότι το στατιστικά σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση (OS) υπέρ της ομάδας που έλαβε θεραπεία με Περτουζουμάμπη διατηρήθηκε στην πάροδο του χρόνου μετά από μια διάμεση παρακολούθηση 99 μηνών (HR 0,69, p <0,0001 έλεγχος λογαριθμικής ταξινόμησης [log-rank test]˙ διάμεσος χρόνος έως τον θάνατο 40,8 μήνες [ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο] έναντι 57,1 μηνών [ομάδα που έλαβε θεραπεία με Περτουζουμάμπη]). Οι εκτιμήσεις επιβίωσης ορόσημο στα 8 έτη ήταν 37% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Περτουζουμάμπη και 23% στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Εικόνα 2 Καμπύλη Kaplan-Meier της Βασιζόμενης στα Συμβάντα Συνολικής Επιβίωσης

Δεν εντοπίστηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες θεραπείας στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής σύμφωνα με την εκτίμηση των βαθμολογιών FACT-B TOI-PFB.

Επιπλέον υποστηρικτικές πληροφορίες κλινικών μελετών

BO17929 - μελέτη ενός σκέλους στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού

Η μελέτη BO17929 ήταν μία μη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ, η οποία πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, των οποίων οι όγκοι εμφάνισαν επιδείνωση κατά τη διάρκεια θεραπείας με τραστουζουμάμπη. Η θεραπεία με Περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη οδήγησε σε ποσοστό ανταπόκρισης 24,2% με 25,8% επιπλέον των ασθενών να εμφανίζει σταθεροποίηση της νόσου διάρκειας τουλάχιστον 6 μηνών, υποδεικνύοντας ότι το Περτουζουμάμπη είναι δραστικό μετά από εξέλιξη της νόσου με τραστουζουμάμπη.

Πρώιμος καρκίνος του μαστού

Εισαγωγική θεραπεία

Στο πλαίσιο εισαγωγικής θεραπείας, οι τοπικά προχωρημένοι και φλεγμονώδεις καρκίνοι μαστού θεωρούνται υψηλού κινδύνου, ανεξάρτητα από την κατάσταση του ορμονικού υποδοχέα. Στο πρώιμο στάδιο καρκίνου μαστού, το μέγεθος του όγκου, ο βαθμός κακοήθειας, η κατάσταση του ορμονικού υποδοχέα και οι μεταστάσεις στους λεμφαδένες πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν στην αξιολόγηση του κινδύνου.

Η ένδειξη στην εισαγωγική θεραπεία του καρκίνου μαστού βασίζεται στην επίδειξη βελτίωσης στο ποσοστό πλήρους παθολογικής ανταπόκρισης και τάσεων βελτίωσης στην επιβίωση ελεύθερης νόσου, τα οποία ωστόσο δεν καθιερώνουν ή μετρούν με ακρίβεια όφελος αναφορικά με μακροπρόθεσμα αποτελέσματα, όπως η συνολική επιβίωση ή η επιβίωση ελεύθερης νόσου.

NEOSPHERE (WO20697)

Η μελέτη NEOSPHERE είναι μια πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙ με το Περτουζουμάμπη και πραγματοποιήθηκε σε 417 ενήλικες γυναίκες ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο, πρώιμο, φλεγμονώδη ή τοπικά προχωρημένο HER2-θετικό καρκίνο του μαστού (Τ2-4d, πρωτοπαθής όγκος διαμέτρου >2 εκατοστών), οι οποίες δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τραστουζουμάμπη, χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Οι ασθενείς με μεταστάσεις, αμφοτερόπλευρο καρκίνο του μαστού, κλινικά σημαντικούς καρδιακούς παράγοντες κινδύνου (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις) ή LVEF <55% δεν συμπεριελήφθησαν. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ένα από τα ακόλουθα σχήματα εισαγωγικής θεραπείας για 4 κύκλους πριν από τη χειρουργική επέμβαση:

• Τραστουζουμάμπη συν δοσεταξέλη
• Περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη
• Περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη
• Περτουζουμάμπη συν δοσεταξέλη.

Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ανά τύπο καρκίνο του μαστού (εγχειρήσιμο, τοπικά προχωρημένο ή φλεγμονώδη) και θετικότητα σε ER ή PgR.

Η περτουζουμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των 840 mg, ακολουθούμενη από 420 mg κάθε τρεις εβδομάδες. Η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των 8 mg/kg, ακολουθούμενη από 6 mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες. Η δοσεταξέλη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των 75 mg/ m2 ακολουθούμενη από 75 mg/ m2 ή 100 mg/ m2 (εάν ήταν ανεκτή) κάθε 3 εβδομάδες. Μετά από τη χειρουργική επέμβαση, όλοι οι ασθενείς έλαβαν 3 κύκλους 5-φθοριοουρακίλης (600 mg/m2), επιρουβικίνης (90 mg/m2), κυκλοφωσφαμίδης (600 mg/m2) (FEC) χορηγούμενους ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες, και τραστουζουμάμπης χορηγούμενης ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες μέχρι τη συμπλήρωση ενός έτους θεραπείας. Οι ασθενείς που είχαν λάβει μόνο Περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη πριν από τη χειρουργική επέμβαση έλαβαν στη συνέχεια τόσο FEC όσο και δοσεταξέλη μετά από τη χειρουργική επέμβαση.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό της πλήρους παθολογοανατομικής ανταπόκρισης (pCR) στον μαστό ((ypT0/is). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό κλινικής ανταπόκρισης, το ποσοστό χειρουργικής επέμβασης συντήρησης του μαστού (μόνο για τους όγκους Τ2-3), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (DFS) και η PFS. Στα επιπλέον διερευνητικά ποσοστά pCR περιλαμβάνονταν η κατάσταση των λεμφαδένων ((ypT0/isN0 και ypT0N0).

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισοσκελισμένα (η μέση ηλικία ήταν 49-50 ετών, η πλειοψηφία των ασθενών ήταν καυκάσιοι (71%)) και όλες οι ασθενείς ήταν γυναίκες. Συνολικά, το 7% των ασθενών είχε φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού, το 32% είχε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού και το 61% είχε εγχειρήσιμο καρκίνο του μαστού. Περίπου οι μισές ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας είχαν θετική για ορμονικούς υποδοχείς νόσο (η οποία ορίζεται ως ER-θετική και/ή PgR-θετική).

Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Στατιστικά σημαντική βελτίωση στο ποσοστό pCR (ypT0/is) παρατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν Περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη (45,8% έναντι 29,0%, τιμή p = 0,0141). Ανάλογο μοτίβο αποτελεσμάτων παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τον ορισμό του pCR. Η διαφορά στο ποσοστό του pCR θεωρείται πιθανό να μεταφράζεται σε κλινικά ουσιαστική διαφορά στις μακροχρόνιες εκβάσεις και υποστηρίζεται από θετικές τάσεις στο PFS (HR 0.69, 95% CI 0.34, 1.40) και στο DFS (HR 0.60, 95% CI 0.28, 1.27).

Τα ποσοστά pCR καθώς και το μέγεθος του οφέλους με το Περτουζουμάμπη (Περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη συγκριτικά με ασθενείς που λαμβάνουν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη) ήταν χαμηλότερα στην υποομάδα των ασθενών με όγκους θετικούς για ορμονικούς υποδοχείς (διαφορά 6% στο pCR στο μαστό) σε σχέση με τους ασθενείς με αρνητικούς για ορμονικούς υποδοχείς όγκους (διαφορά 26,4% στο pCR στο μαστό). Τα ποσοστά του pCR ήταν παρόμοια στους ασθενείς με εγχειρήσιμη έναντι τοπικά προχωρημένη νόσο. Υπήρξαν πολύ λίγοι ασθενείς με φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού για να εξαχθούν έγκυρα συμπεράσματα αλλά το ποσοστό pCR ήταν υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν Περτουζουμάμπη συν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη.

TRYPHAENA (BO22280)

Η μελέτη TRYPHAENA είναι μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης ΙΙ, η οποία πραγματοποιήθηκε σε 225 ενήλικες γυναίκες ασθενείς με HER2-θετικό τοπικά προχωρημένο, εγχειρήσιμο ή φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού (T2-4d, πρωτοπαθής όγκος διαμέτρου >2 εκατοστών), οι οποίες δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τραστουζουμάμπη, χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Οι ασθενείς με μεταστάσεις, αμφοτερόπλευρο καρκίνο του μαστού, κλινικά σημαντικούς παράγοντες καρδιακού κινδύνου (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις) και LVEF < 55% δεν συμπεριελήφθησαν. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν ένα από τα τρία σχήματα εισαγωγικής θεραπείας πριν από τη χειρουργική επέμβαση ως εξής:

• 3 κύκλοι FEC ακολουθούμενοι από 3 κύκλους δοσεταξέλης, χορηγούμενους στο σύνολό τους ταυτόχρονα με Περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη
• 3 κύκλοι μονοθεραπείας με FEC ακολουθούμενοι από 3 κύκλους δοσεταξέλης, χορηγούμενους ταυτόχρονα με τραστουζουμάμπη και Περτουζουμάμπη
• 6 κύκλοι TCH σε συνδυασμό με Περτουζουμάμπη.

Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε ανά τύπο καρκίνου του μαστού (εγχειρήσιμο, τοπικά προχωρημένο ή φλεγμονώδη) και θετικότητα σε ER και/ή PgR.

Η περτουζουμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των 840 mg, ακολουθούμενη από 420 mg κάθε τρεις εβδομάδες. Η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στην αρχική δόση των 8 mg/kg, ακολουθούμενη από 6 mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες. Το FEC (5-φθοριοουρακίλη [500 mg/m2], η επιρουβικίνη [100 mg/m2], η κυκλοφωσφαμίδη [600 mg/m2]) χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες για 3 κύκλους. Η δοσεταξέλη χορηγήθηκε ως αρχική δόση ενδοφλέβιας έγχυσης 75 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες με επιλογή για κλιμάκωση έως τα 100 mg/m2 κατά την κρίση του ερευνητή εάν η αρχική δόση ήταν καλά ανεκτή. Ωστόσο, στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με Περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με TCH, η δοσεταξέλη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στα 75 mg/m2 (δεν επιτρέπονταν κλιμάκωση) και η καρβοπλατίνη (AUC 6) χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες. Μετά από τη χειρουργική επέμβαση, όλοι οι ασθενείς έλαβαν τραστουζουμάμπη προκειμένου να συμπληρωθεί ένα έτος θεραπείας.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αυτής της μελέτης ήταν η καρδιακή ασφάλεια κατά τη διάρκεια της περιόδου εισαγωγικής θεραπείας της μελέτης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό pCR στον μαστό (ypT0/is), DFS, PFS και OS.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισοσκελισμένα (η μέση ηλικία ήταν 49-50 ετών, η πλειοψηφία των ασθενών ήταν καυκάσιοι [77%]) και όλες οι ασθενείς ήταν γυναίκες. Συνολικά, το 6% των ασθενών είχε φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού, το 25% είχε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού και το 69% είχε εγχειρήσιμο καρκίνο του μαστού. Περίπου οι μισές ασθενείς σε έκαστη ομάδα θεραπείας είχαν ER-θετική και/ή PgR-θετική νόσο.

Συγκριτικά με τα δημοσιευμένα δεδομένα για παρόμοια σχήματα χωρίς περτουζουμάμπη, υψηλά ποσοστά pCR παρατηρήθηκαν και στα 3 σκέλη θεραπείας (βλέπε Πίνακα 4). Ανάλογο μοτίβο αποτελεσμάτων παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τον ορισμό του pCR που χρησιμοποιήθηκε. Τα ποσοστά pCR ήταν χαμηλότερα στην υποομάδα ασθενών με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς όγκους (εύρος 46,2% έως 50,0%) σε σχέση με τους ασθενείς με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς όγκους (εύρος 65,0% έως 83,8%).

Τα ποσοστά pCR ήταν παρόμοια στους ασθενείς με εγχειρήσιμη και τοπικά προχωρημένη νόσο. Υπήρξαν πολύ λίγοι ασθενείς με φλεγμονώδη καρκίνο του μαστού για να εξαχθούν έγκυρα συμπεράσματα.

Πίνακας 4 NEOSPHERE (Μελέτη WO20697) και TRYPHAENA (BO22280): Επισκόπηση αποτελεσματικότητας (Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας)

FEC: 5-φθοριοουρακίλη, επιρουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη, TCH: δοσεταξέλη, καρβοπλατίνη και τραστουζουμάμπη, CMH: Cochran-Mantel-Haenszel

1. 95% ΔΕ για ένα διωνυμικό δείγμα χρησιμοποιώντας μέθοδο Pearson-Clopper.
2. Η θεραπεία με Περτουζουμάμπη + τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη και Περτουζουμάμπη + τραστουζουμάμπη συγκρίθηκε με τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη ενώ η θεραπεία Περτουζουμάμπη + δοσεταξέλη συγκρίθηκε με Περτουζουμάμπη + τραστουζουμάμπη + δοσεταξέλη.
3. Περίπου 95% ΔΕ για τη διαφορά των δύο ποσοστών ανταπόκρισης χρησιμοποιώντας μέθοδο Hauck-Anderson.
4. Τιμή p από τον έλεγχο Cochran-Mantel-Haenszel, με προσαρμογή πολλαπλότητας Simes.
5. Η κλινική ανταπόκριση αποτυπώνει ασθενείς με βέλτιστη συνολική ανταπόκριση την πλήρη (CR) ή μερική (PR) ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της εισαγωγικής περιόδου (στην πρωτοπαθή βλάβη του μαστού).

BERENICE (W029217)

Η μελέτη BERENICE είναι μια μη τυχαιοποιημένη, ανοικτή, πολυκεντρική, πολυεθνική μελέτη Φάσης II που πραγματοποιήθηκε σε 401 ασθενείς με HER2-θετικό τοπικά προχωρημένο, φλεγμονώδη ή πρώιμου σταδίου καρκίνο του μαστού (με πρωτοπαθείς όγκους > 2 cm σε διάμετρο ή νόσο θετική για λεμφαδένες).

Η μελέτη BERENICE περιελάμβανε δύο παράλληλες ομάδες ασθενών. Οι ασθενείς που θεωρήθηκαν κατάλληλοι για εισαγωγική θεραπεία με τραστουζουμάμπη συν χημειοθεραπεία με βάση την ανθρακυκλίνη / ταξάνη έλαβαν ένα από τα δύο ακόλουθα σχήματα, πριν από τη χειρουργική επέμβαση, ως εξής:

• Κοορτή Α - 4 κύκλοι dose-dense δοξορουβικίνης και κυκλοφωσφαμίδης κάθε δύο εβδομάδες, ακολουθούμενοι από 4 κύκλους του Περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και πακλιταξέλη
• Κοορτή Β - 4 κύκλοι FEC, ακολουθούμενοι από 4 κύκλους Περτουζουμάμπη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη.

Μετά τη χειρουργική επέμβαση, όλοι οι ασθενείς έλαβαν Περτουζουμάμπη και τραστουζουμάμπη κάθε 3 εβδομάδες ενδοφλεβίως, για να ολοκληρώσουν ένα χρόνο θεραπείας.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης BERENICE ήταν η καρδιακή ασφάλεια κατά τη διάρκεια της περιόδου εισαγωγικής θεραπείας της μελέτης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της καρδιακής ασφάλειας, δηλαδή η συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικής δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας (LVD) της κατηγορίας III / IV κατά NYHA και οι πτώσεις του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF), ήταν σύμφωνο με τα προηγούμενα δεδομένα στο πλαίσιο της εισαγωγικής θεραπείας (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Επικουρική Θεραπεία

Στο επικουρικό πλαίσιο, με βάση τα δεδομένα της μελέτης APHINITY, οι ασθενείς με πρώιμο HER2 θετικό καρκίνο του μαστού που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής ορίζονται ως αυτοί με νόσο θετική για λεμφαδένες ή αρνητική για ορμονικούς υποδοχείς.

APHINITY (BO25126)

Η μελέτη APHINITY είναι μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης III σε 4804 ασθενείς με HER2 θετικό πρώιμο καρκίνο του μαστού στους οποίους πραγματοποιήθηκε εξαίρεση του πρωτογενούς όγκου πριν από την τυχαιοποίηση. Στη συνέχεια, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν Περτουζουμάμπη ή εικονικό φάρμακο, σε συνδυασμό με επικουρική θεραπεία με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία. Οι ερευνητές επέλεξαν ένα από τα παρακάτω σχήματα χημειοθεραπείας βασισμένα ή μη σε ανθρακυκλίνη για τους επιμέρους ασθενείς:

• 3 ή 4 κύκλοι FEC ή 5-φθοριοουρακίλης, δοξορουβικίνης και κυκλοφωσφαμίδης (FAC), ακολουθούμενοι από 3 ή 4 κύκλους δοσεταξέλης ή από 12 κύκλους εβδομαδιαίας χορήγησης πακλιταξέλης
• 4 κύκλοι AC ή επιρουβικίνης και κυκλοφωσφαμίδης (EC), ακολουθούμενοι από 3 ή 4 κύκλους δοσεταξέλης ή από 12 κύκλους εβδομαδιαίας χορήγησης πακλιταξέλης
• 6 κύκλοι δοσεταξέλης σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη

Το Περτουζουμάμπη και η τραστουζουμάμπη χορηγούνταν ενδοφλέβια (βλ. Δοσολογία) κάθε 3 εβδομάδες με έναρξη από την 1η ημέρα του πρώτου κύκλου θεραπείας που περιείχε ταξάνη, για συνολικά 52 εβδομάδες (έως 18 κύκλοι) ή μέχρι την υποτροπή της νόσου, την αναίρεση της συγκατάθεσης ή τη μη διαχειρίσιμη τοξικότητα. Χορηγήθηκαν συνήθεις δόσεις 5-φθοριοουρακίλης, επιρουβικίνης, δοξορουβικίνης, κυκλοφωσφαμίδης, δοσεταξέλης, πακλιταξέλης και καρβοπλατίνης.

Μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία και/ή σε ορμονοθεραπεία σύμφωνα με την τοπική κλινική πρακτική.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς την εμφάνιση διηθητικής νόσου (IDFS), η οποία ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση ως την πρώτη σύστοιχη τοπική ή περιοχική εμφάνιση υποτροπής του διηθητικού καρκίνου του μαστού, απομακρυσμένης υποτροπής, ετερόπλευρου διηθητικού καρκίνου του μαστού ή ως τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η IDFS, συμπεριλαμβανομένου ενός δεύτερου πρωτοπαθούς καρκίνου εκτός του καρκίνου του μαστού, η συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς παρουσία της νόσου (DFS), το χρονικό διάστημα χωρίς υποτροπή (RFI) και το χρονικό διάστημα χωρίς απομακρυσμένη υποτροπή (DRFI).

Τα δημογραφικά στοιχεία ισοκατανεμήθηκαν επαρκώς μεταξύ των δύο σκελών της θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 51 έτη και οι ασθενείς ήταν γυναίκες σε ποσοστό μεγαλύτερο του 99%. Η πλειοψηφία των ασθενών είχε νόσο με θετικούς λεμφαδένες (63%) και/ή θετικούς ορμονικούς υποδοχείς (64%), και ήταν Καυκάσιοι (71%).

Μετά από διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 45,4 μηνών, στη μελέτη APHINITY παρουσιάστηκε μείωση του κινδύνου υποτροπής ή θανάτου σε ποσοστό 19% (λόγος κινδύνου [HR] = 0,81, 95% CI 0,66, 1,00 p-τιμή 0,0446) στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν Περτουζουμάμπη σε σύγκριση με εκείνους που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο.

Μετά από διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 101,2 μηνών (8,4 έτη), στην τρίτη ενδιάμεση ανάλυση OS, ο αριθμός θανάτων σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του Περτουζουμάμπη ήταν 168 θάνατοι [7,0%] σε σύγκριση με 202 θάνατους [8,4%] στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, HR=0,83, 95% CI [0,68, 1,02].

Τα συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη APHINITY συνοψίζονται στον Πίνακα 5 και στην Εικόνα 3.

Πίνακας 5 Συνολική αποτελεσματικότητα: Πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας (ITT)

Επεξήγηση συντομογραφιών (Πίνακας 5): HR: λόγος κινδύνου, CI: διάστημα εμπιστοσύνης

• Πρωταρχική ανάλυση επιβίωσης χωρίς εμφάνιση διηθητικής νόσου, ημερομηνία αποκοπής 19 Δεκεμβρίου 2016. ** Δεδομένα από την 3η ενδιάμεση ανάλυση για τη συνολική επιβίωση, ημερομηνία αποκοπής 10 Ιανουαρίου 2022.

1. Όλες οι αναλύσεις στρωματοποιήθηκαν με κριτήριο την κατάσταση των λεμφαδένων, την έκδοση του πρωτοκόλλου, την κατάσταση του ορμονικού υποδοχέα βάσει της κεντρικής αξιολόγησης και το σχήμα επικουρικής χημειοθεραπείας.
2. Το ποσοστό χωρίς συμβάν στην 3ετία εξήχθη με τη μέθοδο Kaplan-Meier.

Εικόνα 3 Καμπύλη Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς παρουσία διηθητικής νόσου

Η εκτίμηση της IDFS στα 4 έτη ήταν 92,3% στην ομάδα στην οποία χορηγήθηκε Περτουζουμάμπη έναντι 90,6% στην ομάδα στην οποία χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Κατά τον χρόνο εκτίμησης, το διάμεσο διάστημα παρακολούθησης ήταν 45,4 μήνες.

Αποτελέσματα ανάλυσης υποομάδων

Κατά το χρόνο, της πρωτεύουσας κύριας ανάλυσης, τα οφέλη του Περτουζουμάμπη ήταν εμφανέστερα σε ασθενείς υποομάδων υψηλού κινδύνου υποτροπής: ασθενείς με νόσο θετική για λεμφαδένες ή με νόσο αρνητική για ορμονικούς υποδοχείς (βλ. Πίνακα 6).

Πίνακας 6 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε υποομάδες ανά κατάσταση λεμφαδένων και ορμονικών υποδοχέων1

Προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις, συνεπώς, τα αποτελέσματα θεωρούνται περιγραφικά.

1. Οι εκτιμήσεις των ποσοστών της IDFS στην υποομάδα με νόσο θετική για λεμφαδένες ήταν 92,0% έναντι 90,2% στα 3 έτη και 89,9% έναντι 86,7% στα 4 έτη στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Περτουζουμάμπη έναντι των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στην υποομάδα με νόσο αρνητική για λεμφαδένες, οι εκτιμήσεις των ποσοστών της IDFS ήταν 97,5% έναντι 98,4% στα 3 έτη και 96,2% έναντι 96,7% στα 4 έτη στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Περτουζουμάμπη έναντι των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο αντίστοιχα. Στην υποομάδα με νόσο αρνητική για ορμονικούς υποδοχείς, οι εκτιμήσεις των ποσοστών της IDFS ήταν 92,8% έναντι 91,2% στα 3 έτη και 91,0% έναντι 88,7% στα 4 έτη στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Περτουζουμάμπη έναντι των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο αντίστοιχα. Στην υποομάδα με νόσο θετική για ορμονικούς υποδοχείς οι εκτιμήσεις των ποσοστών της IDFS ήταν 94,8% έναντι 94,4% στα 3 έτη και 93,0% έναντι 91,6% στα 4 έτη στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Περτουζουμάμπη έναντι των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο αντίστοιχα.

Αποτελέσματα που αναφέρονται από ασθενείς (PRO)

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την αξιολόγηση της συνολικής κατάστασης της υγείας, του ρόλου και της σωματικής λειτουργικότητας καθώς και των οφειλόμενων στη θεραπεία συμπτωμάτων που ανέφεραν οι ασθενείς, με τη χρήση των ερωτηματολογίων EORTC QLQ-C30 και EORTC QLQ-BR23. Στις αναλύσεις των αποτελεσμάτων που αναφέρθηκαν από ασθενείς, η διαφορά 10 μονάδων θεωρήθηκε κλινικά σημαντική.

Κατά τη διάρκεια χημειοθεραπείας και στα δύο σκέλη της θεραπείας καταδείχθηκε μια κλινικά σημαντική μεταβολή στις βαθμολογίες για τη σωματική λειτουργικότητα των ασθενών, τη συνολική κατάσταση της υγείας και τη διάρροια. Η μέση μείωση από τη βαθμολογία κατά την έναρξης της μελέτης για τη σωματική λειτουργικότητα ήταν, τη συγκεκριμένη χρονική στιγμή, -10,7 (95% CI -11,4, -10,0) στο σκέλος του Περτουζουμάμπη και -10,6 (95% -11,4, -9,9) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. η μείωση στη συνολική κατάσταση της υγείας ήταν -11,2 (95% CI -12,2, -10,2) στο σκέλος του Περτουζουμάμπη και -10,2 (95% CI -11,1, -9,2) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Η μεταβολή στα συμπτώματα της διάρροιας αυξήθηκε κατά +22,3 (95% CI 21,0, 23,6) στο σκέλος του Περτουζουμάμπη έναντι +9,2 (95% CI 8,2, 10,2) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Στη συνέχεια, η σωματική λειτουργικότητα και η συνολική κατάσταση της υγείας, κατά τη διάρκεια της στοχευμένης θεραπείας, επανήλθαν και στα δύο σκέλη στα επίπεδα που καταγράφονταν κατά την έναρξη της μελέτης. Τα συμπτώματα της διάρροιας επανήλθαν στα επίπεδα που καταγράφονταν κατά την έναρξη της μελέτης μετά τη HER2 θεραπεία στο σκέλος του Περτουζουμάμπη. Η προσθήκη του Περτουζουμάμπη στην τραστουζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία δεν επηρέασε τη συνολική λειτουργικότητα ρόλου των ασθενών κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Ανοσογονικότητα

Οι ασθενείς στη βασική μελέτη CLEOPATRA εξετάστηκαν σε πολλαπλά χρονικά σημεία για αντιθεραπευτικά αντισώματα (-ADA) στο Περτουζουμάμπη. Το 3,3% (13/ 389 ασθενείς) των ασθενών υπό θεραπεία με Περτουζουμάμπη και το 6,7% (25/372 ασθενείς) των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο βρέθηκαν θετικοί στην εξέταση για ADA. Στη μελέτη BERENICE, το 4,1% (16/392) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Περτουζουμάμπη βρέθηκαν θετικοί στην εξέταση για ADA. Κανένας από τους εν λόγω ασθενείς δεν παρουσίασε αντιδράσεις αναφυλαξίας /υπερευαισθησίας οι οποίες να σχετίζονταν ξεκάθαρα με τα ADA.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Περτουζουμάμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Πραγματοποιήθηκε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού με δεδομένα από 481 ασθενείς σε διαφορετικές κλινικές μελέτες (φάσης Ι, ΙΙ και ΙΙΙ) με διάφορους τύπους προχωρημένων κακοηθειών, οι οποίοι είχαν λάβει περτουζουμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό σε δόσεις που ποικίλουν από 2 έως 25 mg/kg χορηγούμενα κάθε 3 εβδομάδες ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30-60 λεπτών.

Απορρόφηση

Το Περτουζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση.

Κατανομή

Σε όλες τις κλινικές μελέτες, ο όγκος κατανομής του κεντρικού (Vc) και του περιφερικού (Vp) διαμερίσματος σε έναν τυπικό ασθενή, ήταν 3,11 λίτρα και 2,46 λίτρα, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της περτουζουμάμπης δεν έχει μελετηθεί άμεσα. Τα αντισώματα καθαίρονται κυρίως μέσω του καταβολισμού.

Αποβολή

Η διάμεση κάθαρση (CL) της περτουζουμάμπης ήταν 0,235 λίτρα/ημέρα και η διάμεση ημίσεια ζωή ήταν 18 ημέρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η περτουζουμάμπη εμφάνισε γραμμική φαρμακοκινητική στο πλαίσιο του συνιστώμενου δοσολογικού εύρους.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Βάσει της ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική της περτουζουμάμπης ανάμεσα σε ασθενείς ηλικίας < 65 ετών (n=306) και ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (n=175).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχει πραγματοποιηθεί ειδική μελέτη για τη νεφρική δυσλειτουργία για το Περτουζουμάμπη. Βάσει των αποτελεσμάτων της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, η έκθεση στην περτουζουμάμπη στους ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] 60 έως 90 ml/min, N=200) και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 έως 60 ml/min, N=71) ήταν παρόμοια με αυτή των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr μεγαλύτερη από 90 ml/min, N=200). Δεν παρατηρήθηκε σχέση ανάμεσα στην κάθαρση κρεατινίνης (CLcr) και την έκθεση στην περτουζουμάμπη στο εύρος της κάθαρσης κρεατινίνης (CLcr) (27 έως 244 ml/min).

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική ανάλυση (ΦΚ) πληθυσμού δεν υπέδειξε φαρμακοκινητικές διαφορές βάσει της ηλικίας, του φύλου και της εθνικότητας (Ιάπωνες έναντι μη Ιαπώνων). Η αρχική λευκωματίνη και η ισχνή μάζα σώματος ήταν οι σημαντικότερες συμμεταβλητές με επίδραση στην κάθαρση (CL). Η κάθαρση (CL) μειώθηκε στους ασθενείς με υψηλότερες αρχικές συγκεντρώσεις λευκωματίνης και αυξήθηκε στους ασθενείς με μεγαλύτερη ισχνή μάζα σώματος. Ωστόσο, αναλύσεις ευαισθησίας που πραγματοποιήθηκαν στη συνιστώμενη δόση και σχήμα του Περτουζουμάμπη έδειξαν ότι στις ακραίες τιμές των δύο αυτών συμμεταβλητών, δεν υπήρξε σημαντική επίδραση στην ικανότητα επίτευξης στόχου συγκεντρώσεων σταθερής κατάστασης που εντοπίστηκαν σε προκλινικά μοντέλα ξενομοσχευμάτων όγκου. Επομένως, δεν υπάρχει ανάγκη για προσαρμογή της δόσης της περτουζουμάμπης βάσει αυτών των συμμεταβλητών.

Τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της περτουζουμάμπης στις μελέτες NEOSPHERE και APHINITY ήταν αντίστοιχα με τις προβλέψεις του προηγούμενου μοντέλου φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στη φαρμακοκινητική της περτουζουμάμπης στους ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού σε σύγκριση με τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FD02 ### Μηχανισμός δράσης Η περτουζουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο στοχεύει ειδικά στο εξωκυττάριο…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FD02 ### Μηχανισμός δράσης Η περτουζουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο στοχεύει ειδικά στο εξωκυττάριο…