PIPERACILLIN+TAZOBACTAM-KABI

Η piperacillin, μία ευρέως φάσματος ημισυνθετική πενικιλλίνη δραστική εναντίον πολλών GRAM (+) και GRAM (-) αερόβιων και αναερόβιων μικροοργανισμών, ασκεί μικροβιοκτόνο δράση αναστέλλοντας τη σύνθεση τόσο της κυτταρικής μεμβράνης όσο και του κυτταρικού τοιχώματος. Η tazobactam, είναι ισχυρός αναστολέας πολλών β-λακταμασών, συμπεριλαμβανομένων των πλασμιδιακής και χρωμοσωμιακής προέλευσης ενζύμων, τα οποία συνήθως επιφέρουν αντοχή των μικροβίων στις πενικιλλίνες και τις κεφαλοσπορίνες, συμπεριλαμβανομένων και των κεφαλοσπορινών τρίτης γενιάς. Η παρουσία της tazobactam στο TAZOREX επαυξάνει και επεκτείνει το αντιμικροβιακό φάσμα της piperacillin έτσι ώστε αυτό να περιλαμβάνει πολλούς μικροοργανισμούς που παράγουν β-λακταμάσες, που φυσιολογικά παρουσιάζουν αντοχή σε αυτή και σε άλλα β-λακταμικά αντιβιοτικά. Επομένως το TAZOREX συνδυάζει τις ιδιότητες ενός αντιβιοτικού ευρέως φάσματος και ενός αναστολέα β-λακταμασών. Ευαισθησία: Προτείνονται οι παρακάτω ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες ως κριτήρια ευαισθησίας: ΟΡΙΑ ΕΛΑΧΙΣΤΗΣ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗΣ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑΣ (MIC) Ευαίσθητοι Μετρίως ευαίσθητοι Ανθεκτικοί Εντεροβακτήρια ≤ 16 mg/L 32-64 mg/L ≥ 128 mg/L Ψευδομονάδα ≤ 64 mg/L

≥ 128 mg/L Σταφυλόκοκκος ≤ 8 mg/L

≥ 16 mg/L Στρεπτόκοκκος * ≤ 1 mg/L

≥ 2 mg/L Αναερόβια ≤ 32 mg/L 64 mg/L ≥ 128 mg/L Ο επιπολασμός της επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει χρονικά και γεωγραφικά για ορισμένα στελέχη. Είναι επιθυμητές πληροφορίες που αφορούν την μικροβιακή αντοχή στην συγκεκριμένη περιοχή, ειδικά για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Αυτές οι πληροφορίες αποτελούν οδηγό για την αντιμετώπιση μικροοργανισμών ευαίσθητων στο TAZOREX. Τα τελευταία βιβλιογραφικά δεδομένα της NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) είναι:

• Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically: Approved Standard-Fifth Edition, NCCLS document M7-A5, Vol. 20 No. 2. 2000, NCCLS, Wayne, PA Για Αναερόβια:
• Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved SmPC_TAZOREX Standard-Fourth Edition, NCCLS, Wayne, PA

• Εφόσον δεν υπάρχουν επίσημες εισηγήσεις από την NCCLS για τον Στρεπτόκοκκο, γίνονται αποδεκτά τα πιο πάνω κριτήρια ευαισθησίας που προτείνονται από την Wyeth. Μικροβιολογία: Το TAZOREX εμφανίζει ισχυρή αντιμικροβιακή δράση εναντίον μικροοργανισμών που είναι ευαίσθητοι στην piperacillin καθώς και εναντίον μικροοργανισμών που παράγουν β-λακταμάσες και είναι ανθεκτικοί στην piperacillin. GRAM (-) μικροοργανισμοί: Στελέχη Esperichia coli που παράγουν ή όχι β-λακταμάση, είδη Citrobacter (συμπεριλαμβανομένων των C. freundii και C. diversus), είδη Klebsiella (συμπεριλαμβανομένων των K. oxytoca και K. pneumoniae), είδη Enterobacter (συμπεριλαμβανομένων των E. clocae και E. aerogenes), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Plesiomonas shiggeloides, Morganella morganii, είδη Serratia (συμπεριλαμβανομένων των S. Marcescens και S. liquifaciens), είδη Salmonella, είδη Shigella, Pseudomonas aeruginosa και άλλα είδη Pseudomonas (συμπεριλαμβανομένων των P. cepacia, P. Maltophilia και P. fluorescens), Xanthomonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, είδη Moraxella (συμπεριλαμβανομένης της Branhamella catarrhalis), είδη Acinetobacter, Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae, Pasteurella multocida, Yersinia, είδη Campylobacter και Gardnerella vaginalis. Μελέτες IN VITRO έδειξαν συνεργική δράση μεταξύ του TAZOREX και των αμινογλυκοσιδών κατά της πολυανθεκτικής Pseudomonas aeruginosa. GRAM (+) μικροοργανισμοί: Στελέχη στρεπτοκόκκων που παράγουν ή όχι β-λακταμάση (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. bovis, S. agalactiae, S. viridans, Ομάδα C, Ομάδα G), εντερόκοκκοι (E. faecalis, E. faccium), Staphylococcus aureus (S. aureus μη ανθεκτικός στη methicillin), S. saphrophytieus, S. epidermidis (σταφυλόκοκκοι αρνητικοί στην κοαγκουλάση), κορυνοβακτηρίδια, Listeria monocytogenes και είδη Nocardia. Αναερόβιοι μικροοργανισμοί: Αναερόβιοι μικροοργανισμοί που παράγουν ή όχι β-λακταμάση, όπως είδη Bacteroides (συμπεριλαμβανομένων των B. bivius, B. disiens, B. capillosus, B. Melaninogenieus και B. oralis), η ομάδα Bacteroides fragilis (συμπεριλαμβανομένων των B. fragilis, B. vulgatus, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. uniformis και B. asaccharolyticus) καθώς και είδη Peptostreptococcus, Fusobacterium, η ομάδα Eubacterium, είδη Clostridia (συμπεριλαμβανομένων των C. Difficile και C. perfringens), είδη Veillonella και Actinomyces.

Βιοδιαθεσιμότητα και Απορρόφηση: Η piperacillin και η tazobactam απορροφούνται πλήρως μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και ικανοποιητικά μετά από ενδομυϊκή χορήγηση, με βιοδιαθεσιμότητα που φτάνει στο 71% για την piperacillin και στο 84% για την tazobactam. Κατανομή και Επίπεδα στο Πλάσμα: Οι μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του συνδυασμού piperacillin και tazobactam στη σταθερή κατάσταση παρουσιάζονται στους πίνακες 1-2. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις piperacillin και tazobactam στο πλάσμα επιτυγχάνονται αμέσως μετά την ολοκλήρωση της ενδοφλέβιας έγχυσης ή ένεσης. Τα επίπεδα της piperacillin στο πλάσμα όταν χορηγείται μαζί με tazobactam, είναι όμοια με εκείνα που επιτυγχάνονται όταν ισοδύναμες δόσεις piperacillin χορηγούνται μόνες τους. ΠΙΝΑΚΑΣ 1 SmPC_TAZOREX ΕΠΙΠΕΔΑ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ ΣΕ ΕΝΗΛΙΚΕΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ 5-ΛΕΠΤΗ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΕΓΧΥΣΗ TAZOREX ΕΠΙΠΕΔΑ PIPERACILLIN ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ (mcg/ml) Δόση TAZOREX 5λεπτά 30 λεπτά 1 ώρα 2 ώρες 3 ώρες 4 ώρες (2+0.25g) 237 76 38 13 6 3 (4+0.5g) 364 165 92 37 16 7 ΕΠΙΠΕΔΑ TAZOBACTAM ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ (mcg/ml) Δόση TAZOREX 5λεπτά 30 λεπτά 1 ώρα 2 ώρες 3 ώρες 4 ώρες (2+0.25g) 23.4 8.0 4.5 1.7 0.9 0.7 (4+0.5g) 4.3 17.9 10.8 4.8 2.0 0.9

• Ολοκλήρωση της 5-λεπτης έγχυσης ΠΙΝΑΚΑΣ 2 ΕΠΙΠΕΔΑ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ ΣΕ ΕΝΗΛΙΚΕΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ 30-ΛΕΠΤΗ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΕΓΧΥΣΗ TAZOREX ΕΠΙΠΕΔΑ PIPERACILLIN ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ (mcg/ml) Δόση TAZOREX 30λεπτά 1 ώρα 1,5 ώρα 2 ώρες 3 ώρες 4 ώρες (2+0.25g) 134 57 29 17 5 2 (4+0.5g) 298 141 87 47 16 7 ΕΠΙΠΕΔΑ TAZOBACTAM ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ (mcg/ml) Δόση TAZOREX 30λεπτά 1 ώρα 1,5 ώρα 2 ώρες 3 ώρες 4 ώρες (2+0.25g) 14.8 7.2 4.2 2.6 1.1 0.7 (4+0.5g) 33.8 17.3 11.7 6.8 2.8 1.3
• Ολοκλήρωση της 30-λεπτης έγχυσης Με αύξηση της δόσης πέραν του εύρους των (2+0,25)g- (4+0.5)g επιτυγχάνεται μεγαλύτερη της αναλογικής (περίπου 28%) αύξηση των επιπέδων της piperacillin/ tazobactam, κυμάνθηκε από 0,7-1,2 ώρες μετά από εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις. Ο χρόνος ημιζωής δεν επηρεάζεται από τη δόση ή τη διάρκεια της έγχυσης. Τόσο η piperacillin όσο και η tazobactam συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό περίπου 30%. Η σύνδεση τόσο της piperacillin όσο και της tazobactam με τις πρωτεΐνες δεν επηρεάζεται από την παρουσία της άλλης ουσίας. Η πρωτεϊνική σύνδεση με τον μεταβολίτη της tazobactam είναι αμελητέα. Το TAZOREX κατανέμεται ευρέως στους ιστούς και τα υγρά του σώματος, συμπεριλαμβανομένων του εντερικού βλεννογόνου, της χοληδόχου κύστης, των πνευμόνων, της χολής και των οστών. Ο μέσος όρος των συγκεντρώσεων στους ιστούς είναι γενικά 50% έως 100% της συγκέντρωσης στο πλάσμα. Μεταβολισμός: Η piperacillin δεν υφίσταται βιομετατροπή στον άνθρωπο εκτός από έναν δευτερεύοντα αποαιθυλιωμένο μικροβιολογικά ενεργό μεταβολίτη.. Η tazobactam μεταβολίζεται σε έναν μεταβολίτη ο οποίος δεν έχει μικροβιολογική δράση. Απέκκριση: Η piperacillin και tazobactam απεκκρίνονται από τα νεφρά με σπειραματική διήθηση και ενεργητική απέκκριση. Η piperacillin απεκκρίνεται ταχέως αμετάβλητη και το 68% SmPC_TAZOREX της δόσης εμφανίζεται στα ούρα. Η tazobactam και ο μεταβολίτης της αποβάλλονται κυρίως με νεφρική απέκκριση. Το 80% της δόσης εμφανίζεται ως αμετάβλητο φάρμακο και το υπόλοιπο ως μεταβολίτης. Η piperacillin, η tazobactam και η αποαιθυλιωμένη piperacillin εκκρίνονται επίσης στη χολή. Μετά από χορήγηση μιας ή πολλαπλών δόσεων TAZOREX σε υγιείς εθελοντές ο χρόνος ημιζωής της piperacillin και της tazobactam στο πλάσμα κυμάνθηκε από 0,7 έως 1,2 ώρες και ήταν ανεπηρέαστος από τη δόση ή από τη διάρκεια της έγχυσης. Οι χρόνοι ημιζωής της απέκκρισης τόσο της piperacillin όσο και της tazobactam αυξάνονται με τη μείωση της νεφρικής κάθαρσης. Δεν παρουσιάστηκαν σημαντικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική της piperacillin λόγω της tazobactam. Η piperacillin φαίνεται ότι ελαττώνει το βαθμό απέκκρισης της tazobactam. Έκπτωση νεφρικής λειτουργίας: Ο χρόνος ημιζωής της piperacillin και tazobactam αυξάνεται με τη μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης. Σε σύγκριση με ασθενείς που έχουν φυσιολογική νεφρική λειτουργία η αύξηση είναι διπλάσια και τετραπλάσια για την piperacillin και tazobactam αντίστοιχα όταν η κάθαρση της κρεατινίνης είναι μικρότερη από 20ml/min. Συνιστάται η ρύθμιση της δοσολογίας όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι μικρότερη από 40ml/min (βλ. ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗ). Με την αιμοκάθαρση απομακρύνεται το 30% έως 50% του TAZOREX και επιπλέον 5% της δόσης tazobactam απομακρύνεται ως μεταβολίτης της tazobactam. Με την περιτοναϊκή κάθαρση απομακρύνεται περίπου το 6% και 21% των δόσεων piperacillin και tazobactam αντίστοιχα, και έως το 18% της δόσης της tazobactam απομακρύνεται ως μεταβολίτης της tazobactam. Για τις συνιστώμενες δοσολογίες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗ). Έκπτωση ηπατικής λειτουργίας: Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, ο χρόνος ημιζωής της piperacillin και της tazobactam αυξάνεται κατά περίπου 25% και 18% αντίστοιχα, σε σχέση με τους υγιείς εθελοντές. Ωστόσο δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε αυτούς τους ασθενείς.