PITUNAL(πητuναλ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναλγητικά Εκλεκτικοί (5-ΗΤ) αγωνιστές σεροτονίνης Κωδικός ATC: Ν02C C07

Μηχανισμός δράσης

Η φροβατριπτάνη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής των 5-ΗΤ υποδοχέων η οποία εμφανίζει ισχυρή συγγένεια για τις θέσεις δέσμευσης 5-ΗΤ1Β και 5-ΗΤ1D σε ραδιοδεσμευτικές αναλύσεις και παρουσιάζει ισχυρή αγωνιστική επίδραση στους 5-ΗΤ1Β και 5-ΗΤ1D υποδοχείς σε βιοελέγχους λειτουργικότητας. Παρουσιάζει έντονη εκλεκτικότητα για τους 5-ΗΤ1Β/1D υποδοχείς και δεν έχει καμία σημαντική συγγένεια για τους 5-ΗΤ2, 5-ΗΤ3, 5-ΗΤ4, 5-ΗΤ α-αδρενεργικούς ή ισταμινικούς υποδοχείς. Η φροβατριπτάνη δεν έχει σημαντική συγγένεια με τις θέσεις δέσμευσης της βενζοδιαζεπίνης. Η φροβατριπτάνη πιστεύεται ότι δρα εκλεκτικά στις εξω-εγκεφαλικές, ενδοκρανιακές αρτηρίες εμποδίζοντας την έντονη διαστολή αυτών των αγγείων στην ημικρανία. Σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις, η φροβατριπτάνη προκάλεσε σύσπαση σε μεμονωμένες εγκεφαλικές αρτηρίες με μικρή ή καμία επίδραση σε μεμονωμένες στεφανιαίες αρτηρίες στους ανθρώπους.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η κλινική αποτελεσματικότητα της φροβατριπτάνης στην αγωγή της κεφαλαλγίας της ημικρανίας και των συνοδών συμπτωμάτων μελετήθηκε σε τρεις πολυκεντρικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo). Σε αυτές τις μελέτες 2,5mg φροβατριπτάνης υπερείχε σταθερά του placebo ως προς την ανταπόκριση της κεφαλαλγίας 2 και 4 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης και ως προς το χρόνο μέχρι την πρώτη ανταπόκριση. Η ανακούφιση από τον πόνο (μείωση από μέτρια-ή σοβαρή κεφαλαλγία σε ήπια-έως-καθόλου κεφαλαλγία) μετά από 2 ώρες ήταν 37-46% για τη φροβατριπτάνη και 21-27% για το placebo. Η πλήρης υποχώρηση του πόνου μετά 2 ώρες ήταν 9-14% για τη φροβατρυπτάνη και 2-3% για το placebo. Η μέγιστη αποτελεσματικότητα της φροβατριπτάνης επιτυγχάνεται σε 4 ώρες.

Σε κλινική μελέτη που συνέκρινε 2,5mg φροβατριπτάνης με 100mg σουματρυπτάνης, η αποτελεσματικότητα με 2,5mg φροβατριπτάνης ήταν ελαφρώς μικρότερη από αυτή με 100mg σουματρυπτάνης στις 2 και 4 ώρες. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ελαφρώς μικρότερη με 2,5mg φροβατριπτάνης από ότι με 100mg σουματρυπτάνης. Δεν έχει γίνει μελέτη που να συγκρίνει 2,5mg φροβατριπτάνης με 50mg σουματρυπτάνης.

Σε υγιείς ηλικιωμένους, παρατηρήθηκαν παροδικές αλλαγές στη συστολική αρτηριακή πίεση (μέσα σε φυσιολογικά πλαίσια) σε μερικούς από αυτούς, μετά από εφάπαξ χορήγηση από του στόματος 2,5mg φροβατριπτάνης.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 2,5mg σε υγιή άτομα, η μέση μέγιστη συγκέντρωση της φροβατριπτάνης στο αίμα (Cmax) που επιτεύχθηκε μεταξύ 2 και 4 ωρών, ήταν 4,2ng/ml στους άνδρες και 7,0ng/ml στις γυναίκες. Η μέση επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν 42,9 και 94,0ng.h/ml για τους άνδρες και τις γυναίκες αντίστοιχα. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα ήταν 22% στους άνδρες και 30% στις γυναίκες. Η φαρμακοκινητική της φροβατριπτάνης είναι ίδια μεταξύ υγιών ανθρώπων και ασθενών με ημικρανία και επίσης δεν παρουσιάζει διαφορά στους ασθενείς κατά τη διάρκεια της ημικρανίας ή μεταξύ των κρίσεων. Η φροβατριπτάνη παρουσίασε γενικά γραμμική φαρμακοκινητική, μέσα στο εύρος της δοσολογίας που χρησιμοποιήθηκε στις κλινικές μελέτες (1mg έως 40mg). Η τροφή δεν έχει σημαντικά αποτελέσματα στη βιοδιαθεσιμότητα της φροβατριπτάνης, αλλά καθυστερεί ελαφρώς την (tmax) για 1 ώρα περίπου.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής, σε σταθεροποιημένη κατάσταση της φροβατριπτάνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 0,8mg ήταν 4,2 l/kg στους άνδρες και 3,01 l/kg στις γυναίκες. Η δέσμευση της φροβατριπτάνης με τις πρωτεΐνες του ορού ήταν χαμηλή (περίπου 15%). Η επαναδέσμευση με τα αιμοσφαίρια στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν περίπου 60% χωρίς διαφορά μεταξύ ανδρών και γυναικών. Η αναλογία αίματος: πλάσματος ήταν περίπου 2:1 στη σταθεροποιημένη κατάσταση.

Βιομετασχηματισμός

Μετά την από του στόματος χορήγηση 2,5mg ραδιοσεσημασμένης φροβατρυπτάνης σε υγιείς άνδρες, το 32% της δόσης εκκρίθηκε στα ούρα και το 62% στα κόπρανα. Οι ραδιοσεσημασμένες ενώσεις που απεκκρίθηκαν στα ούρα ήταν αμετάβλητη φροβατριπτάνη, υδροξυφροβατριπτάνη, Ν-ακετυλο-δεσμεθυλοφροβατριπτάνη, υδροξη-Ν-ακετυλο-δεσμεθυλοφροβατριπτάνη και δεσμεθυλοφροβατριπτάνη μαζί με διάφορους άλλους μικρότερης σημασίας μεταβολίτες. Η δεσμεθυλοφροβατριπτάνη είχε περίπου 3 φορές χαμηλότερη συγγένεια με τους 5-ΗΤ1 υποδοχείς σε σύγκριση με το μητρικό μόριο. Η Ν-ακετυλο-δεσμεθυλοφροβατριπτάνη είχε ασήμαντη συγγένεια με τους 5-ΗΤ1 υποδοχείς. Δεν έχει μελετηθεί η δράση άλλων μεταβολιτών. Τα αποτελέσματα μελετών invitro έδωσαν ισχυρές ενδείξεις ότι το CYP1A2 είναι το ισοένζυμο του κυτοχρώματος Ρ450 που συμμετέχει πρωταρχικώς στο μεταβολισμό της φροβατριπτάνης. Η φροβατριπτάνη δεν αναστέλλει ή δεν επάγει το CYP1A2_invitro. Η φροβατριπτάνη δεν ανταγωνίζεται τα ένζυμα ΜΑΟ ή τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 και επομένως έχει μικρή δυνατότητα στις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (βλέπε Αλληλεπιδράσεις). Η φροβατριπτάνη δεν αποτελεί υπόστρωμα της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ).

Αποβολή

Η απέκκριση της φροβατριπτάνης γίνεται σε δύο φάσεις μεταξύ 2 και 6 ωρών. Η μέση συστηματική κάθαρση ήταν 216 και 132ml/λεπτό στους άνδρες και στις γυναίκες, αντίστοιχα. Η νεφρική κάθαρση αντιπροσωπεύει το 38% (82 ml/λεπτό) και 49% (65ml/λεπτό) της ολικής κάθαρσης στους άνδρες και στις γυναίκες, αντίστοιχα. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής είναι περίπου 26 ώρες ανεξάρτητα από το φύλο, ωστόσο η φάση της τελικής απέκκρισης επιτυγχάνεται μετά από 12 ώρες.

Φύλο

Οι τιμές της AUC και της Cmax για τη φροβατριπτάνη είναι χαμηλότερες (κατά 50% περίπου) στους άνδρες από ό,τι στις γυναίκες. Αυτό οφείλεται, τουλάχιστον εν μέρει, στην ταυτόχρονη λήψη αντισυλληπτικών. Με βάση την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια της δόσης των 2,5mg στην κλινική χρήση, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε σχέση με το φύλο (βλέπε Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι

Σε υγιή ηλικιωμένα άτομα (65 έως 77 ετών) η AUC αυξήθηκε κατά 73% στους άνδρες και 22% στις γυναίκες, συγκριτικά με νεότερα άτομα (18 έως 37 ετών). Δεν υπήρξε διαφορά στην tmax ή στην t μεταξύ των δύο πληθυσμών (βλ Δοσολογία).

Νεφρική ανεπάρκεια

Η συστηματική έκθεση στη φροβατριπτάνη και η t δεν διέφεραν σημαντικά στους άνδρες και τις γυναίκες με νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 16-73ml/λεπτό), συγκριτικά με αυτές που παρατηρήθηκαν σε υγιή άτομα.

Ηπατική ανεπάρκεια

Μετά την από του στόματος χορήγηση σε άνδρες και γυναίκες, ηλικίας 44 έως 57 ετών, με ήπια ή μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Child-Pugh A και Β), η μέση συγκέντρωση της φροβατριπτάνης στο αίμα ήταν μέσα στο εύρος που παρατηρείται σε υγιή νεαρά και ηλικιωμένα άτομα. Δεν υπάρχει φαρμακοκινητική ή κλινική εμπειρία με τη φροβατρυπτάνη σε άτομα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε Αντενδείξεις).

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 2,5mg σε υγιή άτομα, η μέση μέγιστη συγκέντρωση της φροβατριπτάνης στο αίμα (Cmax) που επιτεύχθηκε μεταξύ 2 και 4 ωρών, ήταν 4,2ng/ml στους άνδρες και 7,0ng/ml στις γυναίκες. Η μέση…