PRESTALIA(πρεσταληα)

Μηχανισμός δράσης

Περινδοπρίλη: Η περινδοπρίλη είναι αναστολέας του ενζύμου που μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ (Μετατρεπτικό Ένζυμο Αγγειοτασίνης – ΜΕΑ). Το μετατρεπτικό ένζυμο ή κινάση είναι εξοπεπτιδάση που επιτρέπει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι στην αγγειοσυσπαστική αγγειοτασίνη ΙΙ, ενώ ταυτόχρονα προκαλεί την αποικοδόμηση της αγγειοδιασταλτικής βραδυκινίνης προς ένα αδρανές επταπεπτίδιο.

Η αναστολή του ΜΕΑ προκαλεί τη μείωση της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένη δραστηριότητα της ρενίνης στο πλάσμα (μέσω αναστολής της αρνητικής ανατροφοδότησης της απελευθέρωσης της ρενίνης) και σε μειωμένη έκκριση αλδοστερόνης. Αφού το ΜΕΑ απενεργοποιεί τη βραδυκινίνη, η αναστολή του ΜΕΑ προκαλεί, επίσης, αυξημένη δραστηριότητα των κυκλοφορούντων και τοπικών συστημάτων καλλικρεΐνης-κινίνης (και κατά συνέπεια ενεργοποίηση του συστήματος της προσταγλανδίνης). Είναι πιθανόν αυτός ο μηχανισμός να συνεισφέρει στην επίδραση που έχουν οι αναστολείς του ΜΕΑ στη μείωση της αρτηριακής πίεσης και να ευθύνεται μερικώς για ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους (π.χ. βήχας).

Η περινδοπρίλη ενεργεί μέσω του δραστικού της μεταβολίτη, της περινδοπριλάτης. Οι υπόλοιποι μεταβολίτες δεν έδειξαν να αναστέλλουν τη δραστηριότητα του ΜΕΑ in vitro.

Αμλοδιπίνη: Η αμλοδιπίνη είναι αναστολέας της εισροής ιόντων ασβεστίου της ομάδας της διυδροπυριδίνης (βραδύς αποκλειστής διαύλου ή ανταγωνιστής ιόντων ασβεστίου) και αναστέλλει τη διαμεμβρανική είσοδο των ιόντων ασβεστίου στον καρδιακό και στον αγγειακό λείο μυ).

Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης της αμλοδιπίνης οφείλεται σε άμεση δράση χάλασης των λείων μυϊκών ινών των αγγείων. Ο ακριβής μηχανισμός μέσω του οποίου η αμλοδιπίνη ανακουφίζει από τη στηθάγχη δεν έχει πλήρως καθοριστεί, αλλά η αμλοδιπίνη μειώνει το συνολικό ισχαιμικό φορτίο μέσω των δύο ακόλουθων δράσεων:

• Η αμλοδιπίνη διαστέλλει τα περιφερικά αρτηριόλια κι έτσι μειώνει τη συνολική περιφερική αντίσταση (μεταφορτίο) κατά της οποίας λειτουργεί η καρδιά. Αφού η καρδιακή συχνότητα παραμένει σταθερή, αυτή η αποφόρτιση της καρδιάς μειώνει την κατανάλωση ενέργειας και τις απαιτήσεις σε οξυγόνο από το μυοκάρδιο.
• Ο μηχανισμός δράσης της αμλοδιπίνης πιθανά να περιλαμβάνει, επίσης, διάταση των κύριων στεφανιαίων αρτηριών και των στεφανιαίων αρτηριολίων, τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε ισχαιμικές περιοχές. Αυτή η διάταση αυξάνει την παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο, σε ασθενείς με σπασμό των στεφανιαίων αρτηριών (στηθάγχη τύπου Prinzmetal).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Περινδοπρίλη:

• Είναι αποτελεσματική σε όλες τις διαβαθμίσεις της υπέρτασης: ήπιας, μέτριας, σοβαρής, ενώ παρατηρείται μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης, τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση.
• Μειώνει την περιφερική αγγειακή αντίσταση, οδηγώντας σε μείωση της αρτηριακής πίεσης. Κατά συνέπεια, αυξάνεται η περιφερειακή ροή του αίματος, χωρίς επίδραση στην καρδιακή συχνότητα.
• Η νεφρική ροή αίματος αυξάνεται κατά κανόνα, ενώ ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) συνήθως είναι αμετάβλητος.
• Η αντιυπερτασική δραστηριότητα είναι μέγιστη στο διάστημα μεταξύ 4 και 6 ωρών μετά από χορήγηση μίας μεμονωμένης δόσης και διατηρείται για τουλάχιστον 24 ώρες: η επίδραση στη φάση ύφεσης είναι περίπου το 87-100% της επίδρασης στη φάση αιχμής.
• Η μείωση της αρτηριακής πίεσης γίνεται γρήγορα. Στους ασθενείς που ανταποκρίνονται στην αγωγή, η ομαλοποίηση επιτυγχάνεται μέσα σε ένα μήνα και παραμένει χωρίς την εμφάνιση ταχείας ανοσοποίησης.
• Η διακοπή της αγωγής δεν οδηγεί σε φαινόμενο υποτροπής (rebound effect).
• Μειώνει την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.
• Επιδεικνύει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες. Βελτιώνει την ελαστικότητα των μεγάλων αρτηριών και μειώνει το λόγο μέσου χιτώνα προς αυλό των μικρών αρτηριών.

Αμλοδιπίνη:

• Σε ασθενείς με υπέρταση, η μία ημερήσια δόση παρέχει κλινικά σημαντικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης, τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση, καθ’ όλο το 24ωρο.
• Λόγω της βραδείας έναρξης δράσης, η οξεία υπόταση δεν είναι χαρακτηριστικό της χορήγησης αμλοδιπίνης.
• Σε ασθενείς με στηθάγχη, η μία ημερήσια χορήγηση αμλοδιπίνης αυξάνει το συνολικό χρόνο άσκησης, το χρόνο έως την εκδήλωση στηθάγχης και το χρόνο έως την κατάσπαση του διαστήματος ST κατά 1 mm και μειώνει τόσο τη συχνότητα στηθαγχικών κρίσεων όσο και την κατανάλωση δισκίων τριγλυκερίνης.
• Δεν έχει συνδεθεί με ανεπιθύμητες μεταβολικές ενέργειες, ούτε μεταβολές στα λιπίδια του πλάσματος και είναι κατάλληλη για χορήγηση σε ασθενείς με άσθμα, διαβήτη και ουρική αρθρίτιδα.

Κλινικές μελέτες

• EUROPA (Περινδοπρίλη): Σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο χωρίς κλινικά σημεία καρδιακής ανεπάρκειας, η περινδοπρίλη μείωσε σημαντικά το σύνθετο τελικό σημείο καρδιαγγειακής θνησιμότητας, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και/ή καρδιακής ανακοπής με επιτυχή ανάνηψη.
• ONTARGET και VA NEPHRON-D (Διπλός αποκλεισμός RASS): Δεν έδειξαν σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
• ALTITUDE (αλισκιρένη): Διεκόπη πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων (καρδιαγγειακός θάνατος, εγκεφαλικό επεισόδιο, υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία).
• CAMELOT (Αμλοδιπίνη): Σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, η θεραπεία με αμλοδιπίνη σχετιζόταν με λιγότερες εισαγωγές σε νοσοκομείο για στηθάγχη και διαδικασίες επαναγγείωσης.
• PRAISE και PRAISE-2 (Αμλοδιπίνη σε καρδιακή ανεπάρκεια): Η αμλοδιπίνη δεν οδήγησε σε κλινική επιδείνωση ή αύξηση του κινδύνου θνησιμότητας/νοσηρότητας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια NYHA II-IV. Ωστόσο, σε ένα πληθυσμό με καρδιακή ανεπάρκεια NYHA III-IV χωρίς ισχαιμική νόσο, συσχετίστηκε με αυξημένο αριθμό αναφορών πνευμονικού οιδήματος.
• ALLHAT (Αμλοδιπίνη): Σε υπερτασικούς ασθενείς, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο πρωτεύον τελικό σημείο (θανατηφόρα στεφανιαία νόσος ή μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου) μεταξύ αμλοδιπίνης και χλωρθαλιδόνης. Ωστόσο, η συχνότητα καρδιακής ανεπάρκειας ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα αμλοδιπίνης.

Φαρμακοκινητικές

Ο ρυθμός και η έκταση απορρόφησης της περινδοπρίλης και της αμλοδιπίνης ως Perindopril And Amlodipine δε διαφέρουν σημαντικά από τον αντίστοιχο ρυθμό και έκταση απορρόφησης της περινδοπρίλης και της αμλοδιπίνης ως ξεχωριστών δισκίων.

Περινδοπρίλη: Μετά την από του στόματος χορήγηση, η περινδοπρίλη απορροφάται γρήγορα και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται σε 1 ώρα. Η ημιπερίοδος ζωής της περινδοπρίλης στο πλάσμα ισούται με 1 ώρα. Η περινδοπρίλη είναι ένα προφάρμακο. Το 27% της χορηγούμενης δόσης περινδοπρίλης φτάνει στην κυκλοφορία του αίματος ως περινδοπριλάτη, που είναι ο δραστικός μεταβολίτης. Εκτός από τη δραστική περινδοπριλάτη, η περινδοπρίλη έχει άλλους πέντε μεταβολίτες, που είναι όλοι ανενεργοί. Η μέγιστη συγκέντρωση της περινδοπριλάτης στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 3 έως 4 ώρες. Δεδομένου ότι η πρόσληψη τροφής μειώνει τη μετατροπή σε περινδοπριλάτη και συνεπώς τη βιοδιαθεσιμότητα, η περινδοπρίλη αργινίνη πρέπει να χορηγείται από το στόμα σε μία μεμονωμένη ημερήσια δόση το πρωί πριν το φαγητό. Έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της δόσης της περινδοπρίλης και της έκθεσής της στο πλάσμα. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 0,2 l/kg για την αδέσμευτη περινδοπριλάτη. Η σύνδεση της περινδοπριλάτης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 20% και αφορά κυρίως το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης, αλλά εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Η περινδοπριλάτη απεκκρίνεται από τα ούρα και η τελική ημιπερίοδος ζωής του αδέσμευτου κλάσματός της είναι περίπου 17 ώρες, με αποτέλεσμα σταθερά πλασματικά επίπεδα να επιτυγχάνονται μέσα σε 4 ημέρες. Η αποβολή της περινδοπριλάτης είναι μειωμένη στους ηλικιωμένους, καθώς και σε ασθενείς με καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια (βλ. Δοσολογία). Η νεφρική κάθαρση της περινδοπριλάτης είναι ίση με 70 ml/min. Η κινητική της περινδοπρίλης μεταβάλλεται σε ασθενείς με κίρρωση: η ηπατική κάθαρση του μητρικού μορίου υποδιπλασιάζεται. Ωστόσο, δε μειώνεται η ποσότητα της περινδοπριλάτης που σχηματίζεται και άρα δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αμλοδιπίνη: Μετά την από του στόματος χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, η αμλοδιπίνη απορροφάται δεόντως με τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα να επιτυγχάνονται 6-12 ώρες μετά τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα εκτιμάται μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 l/kg. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το 97,5% περίπου της κυκλοφορούσας αμλοδιπίνης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η βιοδιαθεσιμότητά της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Η τελική ημιπερίοδος ζωής για την απομάκρυνση από το πλάσμα είναι περίπου 35-50 ώρες και είναι συναφής προς τη μία ημερήσια δόση. Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες και αποβάλλεται στα ούρα σε ποσοστό 10% υπό αναλλοίωτη μορφή και 60% υπό μορφή μεταβολιτών.

Χορήγηση στους ηλικιωμένους: Ο χρόνος έως την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα της αμλοδιπίνης είναι ίδιος σε ηλικιωμένους και σε νεότερα άτομα. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να μειώνεται με επακόλουθες αυξήσεις της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) και της ημιπεριόδου απομάκρυνσης σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Χορήγηση σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία: Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια παρουσιάζουν μειωμένη κάθαρση της αμλοδιπίνης, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής και σε αύξηση της AUC κατά περίπου 40-60%.

Μηχανισμός δράσης Περινδοπρίλη: Η περινδοπρίλη είναι αναστολέας του ενζύμου που μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ (Μετατρεπτικό Ένζυμο Αγγειοτασίνης – ΜΕΑ). Το μετατρεπτικό ένζυμο ή κινάση είναι εξοπεπτιδάση που επιτρέπει τη…

Μηχανισμός δράσης Περινδοπρίλη: Η περινδοπρίλη είναι αναστολέας του ενζύμου που μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ (Μετατρεπτικό Ένζυμο Αγγειοτασίνης – ΜΕΑ). Το μετατρεπτικό ένζυμο ή κινάση είναι εξοπεπτιδάση που επιτρέπει τη…

Φαρμακοκινητικές Ο ρυθμός και η έκταση απορρόφησης της περινδοπρίλης και της αμλοδιπίνης ως Perindopril And Amlodipine δε διαφέρουν σημαντικά από τον αντίστοιχο ρυθμό και έκταση απορρόφησης της περινδοπρίλης και της αμλοδιπίνης ως ξεχωριστών δισκίων….