SARCLISA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FC02.

Μηχανισμός δράσης

Το isatuximab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα προερχόμενο από IgG1, το οποίο συνδέεται σε έναν ειδικό εξωκυττάριο επίτοπο του υποδοχέα CD38. Το CD38 είναι μία διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που εκφράζεται σε υψηλό βαθμό στα κύτταρα του πολλαπλού μυελώματος.

In vitro, το isatuximab δρα μέσω μηχανισμών που εξαρτώνται από την Fc της IgG όπως: εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρική κυτταροτοξικότητα (ADCC), εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρική φαγοκυττάρωση (ADCP) και εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα (CDC). Επιπλέον, το isatuximab μπορεί επίσης να προκαλέσει θάνατο των κυττάρων του όγκου προκαλώντας απόπτωση μέσω ενός μηχανισμού που δεν εξαρτάται από την Fc.

In vitro, το isatuximab αναστέλλει την ενζυμική δράση του CD38 η οποία καταλύει τη σύνθεση και την υδρόλυση της κυκλικής ADP-ριβόζης (cADPR), ενός παράγοντα κινητοποίησης του ασβεστίου. Το isatuximab αναστέλλει την παραγωγή cADPR από το εξωκυττάριο νικοτιναμιδο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο (NAD) στα κύτταρα πολλαπλού μυελώματος.

In vitro, το isatuximab μπορεί να ενεργοποιήσει τα NK κύτταρα επί απουσίας νεοπλασματικών κυττάρων-στόχων θετικών στο CD38.

In vivo, παρατηρήθηκε μείωση του απόλυτου αριθμού του συνόλου των CD16+ και CD56+ NK κυττάρων, των CD19+ B-κυττάρων, των CD4+ T-κυττάρων και TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) στο περιφερικό αίμα ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με isatuximab.

Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, η μονοθεραπεία με isatuximab οδήγησε σε κλωνική επέκταση του φάσματος των υποδοχέων T-κυττάρων, ενδεικτική επίκτητης ανοσολογικής ανταπόκρισης.

Ο συνδυασμός isatuximab και πομαλιδομίδης in vitro ενισχύει την κυτταρική λύση των κυττάρων του πολλαπλού μυελώματος που εκφράζουν το CD38 από δραστικά κύτταρα (ADCC), καθώς και με άμεση θανάτωση των κυττάρων του όγκου σε σύγκριση με εκείνη του isatuximab μεμονωμένα. Ζωικά πειράματα in vivo στα οποία χρησιμοποιήθηκε ανθρώπινο μοντέλο ξενομοσχεύματος πολλαπλού μυελώματος σε ποντικούς έδειξαν ότι ο συνδυασμός isatuximab και πομαλιδομίδης οδηγεί σε ενισχυμένη αντινεοπλασματική δράση σε σύγκριση με τη δράση του isatuximab ή της πομαλιδομίδης μεμονωμένα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα

ICARIA-MM (EFC14335) Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη αξιολογήθηκαν στην ICARIA-MM (EFC14335), μία πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, 2 σκελών, φάσης III μελέτη σε ασθενείς με υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα. Οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης της λεναλιδομίδης και ενός αναστολέα πρωτεασώματος, και είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της προηγούμενης θεραπείας ή εντός 60 ημερών μετά το τέλος της. Οι ασθενείς με πρωτοπαθή ανθεκτική νόσο αποκλείστηκαν.

Συνολικά 307 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-Pd, 154 ασθενείς) ή πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Pd, 153 ασθενείς). Η θεραπεία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες σε κύκλους των 28 ημερών έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Το isatuximab 10 mg/kg χορηγήθηκε ως I.V. έγχυση κάθε εβδομάδα στον πρώτο κύκλο και κάθε δύο εβδομάδες μετέπειτα. Η πομαλιδομίδη 4 mg χορηγήθηκε από του στόματος μία φορά την ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 21 κάθε κύκλου διάρκειας 28 ημερών. Η δεξαμεθαζόνη (χορηγούμενη από του στόματος/ενδοφλεβίως) 40 mg (20 mg για ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών) χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου διάρκειας 28 ημερών.

Συνολικά, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας, με ορισμένες μικρές διαφορές. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 67 έτη (εύρος 36-86) και το 19,9% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η ECOG PS ήταν 0 στο 35,7% των ασθενών στο σκέλος του isatuximab και στο 45,1% των ασθενών στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης, 1 στο 53,9% των ασθενών στο σκέλος του isatuximab και στο 44,4% των ασθενών στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης και 2 στο 10,4% των ασθενών στο σκέλος του isatuximab και στο 10,5% των ασθενών στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης, 10,4% των ασθενών στο σκέλος του isatuximab έναντι 10,5% στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης εντάχθηκαν στη μελέτη με ιστορικό ΧΑΠ ή άσθματος και 38,6% έναντι 33,3% των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 60 mL/min/1,73 m²) εντάχθηκαν στο σκέλος του isatuximab έναντι του σκέλους του φαρμάκου σύγκρισης, αντίστοιχα. Το στάδιο σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν I στο 37,5% (41,6% στο σκέλος του isatuximab και 33,3% στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης), II στο 35,5% (34,4% στο σκέλος του isatuximab και στο 36,6% στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) και III στο 25,1% (22,1% στο σκέλος του isatuximab και στο 28,1% στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) των ασθενών. Συνολικά, το 19,5% των ασθενών (15,6% στο σκέλος του isatuximab και 23,5% στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) είχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου κατά την ένταξη στη μελέτη, del(17p), t(4;14) και t(14;16) υπήρχαν στο 12,1% (9,1% στο σκέλος του isatuximab και 15,0% στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης), στο 8,5% (7,8% στο σκέλος του isatuximab και 9,2% στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) και στο 1,6% (0,6% στο σκέλος του isatuximab και 2,6% στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης) των ασθενών, αντίστοιχα.

Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων γραμμών θεραπείας ήταν 3 (εύρος 2-11). Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος, όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη και το 56,4% των ασθενών είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Η πλειοψηφία των ασθενών (92,5%) ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη, το 75,9% σε αναστολέα πρωτεασώματος και το 72,6% σε αμφότερες τις θεραπείες με ανοσορυθμιστικό παράγοντα και αναστολέα πρωτεασώματος και το 59% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη στην τελευταία γραμμή θεραπείας.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 41,0 εβδομάδες στην ομάδα Isa-Pd σε σύγκριση με 24,0 εβδομάδες στην ομάδα Pd.

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ICARIA-MM. Η βελτίωση της PFS αντιπροσώπευε 40,4% μείωση του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία Isa-Pd.

Πίνακας 13: Αποτελεσματικότητα του isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι πομαλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος (ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας)

Στους ασθενείς με κυτταρογενετικό προφίλ υψηλού κινδύνου (αξιολόγηση κεντρικού εργαστηρίου), η διάμεση PFS ήταν 7,49 (95% CI: 2,628 έως NC) στην ομάδα Isa-Pd και 3,745 (95% CI: 2,793 έναντι 7,885) στην ομάδα Pd (HR = 0,655, 95% CI: 0,334 έως 1,283). Βελτιώσεις της PFS στην ομάδα Isa-Pd παρατηρήθηκαν επίσης στους ασθενείς ηλικίας > 75 ετών (HR = 0,479, 95% CI: 0,242 έως 0,946), με νόσο σταδίου III κατά ISS κατά την ένταξη στη μελέτη (HR = 0,635, 95% CI: 0,363 έως 1,110), με αρχική κάθαρση κρεατινίνης < 60 mL/min/1,73 m² (HR = 0,502, 95% CI: 0,297 έως 0,847), με > 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας (HR = 0,590, 95% CI: 0,356 έως 0,977), σε ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη (HR = 0,593, 95% CI: 0,431 έως 0,816) ή αναστολέα πρωτεασώματος (HR = 0,578, 95% CI: 0,405 έως 0,824), καθώς και σε ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη στην τελευταία γραμμή πριν από την ένταξη στη μελέτη (HR = 0,601, 95% CI: 0,436 έως 0,828).

Δεν διατίθενται επαρκή στοιχεία για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του Isa-Pd σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με daratumumab (1 ασθενής στο σκέλος του isatuximab και κανένας ασθενής στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης).

Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση στους ανταποκριθέντες ήταν 35 ημέρες στην ομάδα Isa-Pd έναντι 58 ημερών στην ομάδα Pd. Σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 52,44 μηνών, η τελική διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 24,57 μήνες στην ομάδα Isa-Pd και 17,71 μήνες στην ομάδα Pd (HR = 0,776, 95% CI: 0,594 έως 1,015).

IKEMA (EFC15246) Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη αξιολογήθηκαν στην IKEMA (EFC15246), μία πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, 2 σκελών, φάσης III μελέτη σε ασθενείς με υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα. Οι ασθενείς είχαν λάβει μία έως τρεις προηγούμενες θεραπείες. Οι ασθενείς με πρωτοπαθή ανθεκτική νόσο, οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με carfilzomib ή ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με μονοκλωνικό αντίσωμα anti-CD38 αποκλείστηκαν.

Συνολικά 302 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 3:2 για να λάβουν isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη (Isa-Kd, 179 ασθενείς) ή carfilzomib και δεξαμεθαζόνη (Kd, 123 ασθενείς). Η θεραπεία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες σε κύκλους των 28 ημερών έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Το isatuximab 10 mg/kg χορηγήθηκε ως I.V. έγχυση κάθε εβδομάδα στον πρώτο κύκλο και κάθε δύο εβδομάδες μετέπειτα. Το carfilzomib χορηγήθηκε ως I.V. έγχυση στη δόση των 20 mg/m² τις ημέρες 1 και 2, στη δόση των 56 mg/m² τις ημέρες 8, 9, 15 και 16 του κύκλου 1 και στη δόση των 56 mg/m² τις ημέρες 1, 2, 8, 9, 15 και 16 των επόμενων κύκλων, καθένας από τους οποίους ήταν διάρκειας 28 ημερών. Η δεξαμεθαζόνη (I.V. τις ημέρες έγχυσης του isatuximab και/ή του carfilzomib και PO τις υπόλοιπες ημέρες) στη δόση των 20 mg χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 και 23 κύκλου διάρκειας 28 ημερών.

Συνολικά, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 64 έτη (εύρος 33-90) και το 8,9% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η ECOG PS ήταν 0 στο 53,1% των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd και 59,3% στην ομάδα Kd, 1 στο 40,8% στην ομάδα Isa-Kd και 36,6% στην ομάδα Kd και 2 στο 5,6% στην ομάδα Isa-Kd και 4,1% στην ομάδα Kd και 3 στο 0,6% στην ομάδα Isa-Kd και σε 0% στην ομάδα Kd. Το ποσοστό των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2) ήταν 24,0% στην ομάδα Isa-Kd έναντι 14,6% στην ομάδα Kd. Το στάδιο σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν I στο 53,0%, II στο 31,1% και III στο 15,2% των ασθενών. Το στάδιο σύμφωνα με το Αναθεωρημένο ISS (R-ISS) ήταν I στο 25,8%, II στο 59,6% και III στο 7,9% των ασθενών. Συνολικά, το 24,2% των ασθενών είχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου κατά την ένταξη στη μελέτη. Del(17p), t(4;14) και t(14;16) υπήρχαν στο 11,3%, 13,9% και 2,0% των ασθενών, αντίστοιχα. Επιπλέον, gain(1q21) υπήρχε στο 42,1% των ασθενών.

Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων γραμμών θεραπείας ήταν 2 (εύρος 1-4) και το 44,4% των ασθενών είχαν λάβει 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Συνολικά, το 89,7% των ασθενών είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος, το 78,1% είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με ανοσοτροποποιητικά (συμπεριλαμβανομένου του 43,4% που είχαν λάβει προηγουμένως λεναλιδομίδη) και το 61,3% είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Συνολικά, το 33,1% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα πρωτεασώματος, το 45,0% ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με ανοσοτροποποιητικά (συμπεριλαμβανομένου του 32,8% που ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη) και το 20,5% ήταν ανθεκτικοί σε έναν αναστολέα πρωτεασώματος και ένα ανοσοτροποποιητικό.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 80,0 εβδομάδες για την ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με 61,4 εβδομάδες για την ομάδα Kd.

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης IKEMA. Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 20,73 μήνες, η αρχική ανάλυση της PFS έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS που αντιπροσωπεύεται από 46,9% μείωση του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-Kd σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Kd.

Πίνακας 14: Αποτελεσματικότητα του isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη έναντι carfilzomib και δεξαμεθαζόνης στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος (ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας)

Βελτιώσεις της PFS στην ομάδα Isa-Kd παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με κυτταρογενετικό προφίλ υψηλού κινδύνου (αξιολόγηση κεντρικού εργαστηρίου, HR = 0,724, 95% CI: 0,361 έως 1,451), με χρωμοσωμική ανωμαλία gain (1q21) (HR = 0,569, 95% CI: 0,330 έως 0,981), σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (HR = 0,429, 95% CI: 0,248 έως 0,742), με αρχικό eGFR (MDRD) < 60 mL/min/1,73 m² (HR = 0,273, 95% CI: 0,113 έως 0,660), με > 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας (HR = 0,479, 95% CI: 0,294 έως 0,778), με νόσο σταδίου III κατά ISS κατά την ένταξη στη μελέτη (HR = 0,650, 95% CI: 0,295 έως 1,434) και σε ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη (HR = 0,598, 95% CI: 0,339 έως 1,055).

Στην ανάλυση ευαισθησίας χωρίς περικοπή για περαιτέρω θεραπεία κατά του μυελώματος, η διάμεση PFS δεν επετεύχθη (ΔΕ) στην ομάδα Isa-Kd έναντι 19,0 μηνών (95% CI: 15,38 έως ΔΕ) στην ομάδα Kd (HR = 0,572, 99% CI: 0,354 έως 0,925, p = 0,0025).

Δεν διατίθενται επαρκή στοιχεία για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του Isa-Kd σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με daratumumab (1 ασθενής στο σκέλος του isatuximab και κανένας ασθενής στο σκέλος του φαρμάκου σύγκρισης).

Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση ήταν 1,08 μήνες στην ομάδα Isa-Kd και 1,12 μήνες στην ομάδα Kd. Ο διάμεσος χρόνος έως την επόμενη θεραπεία κατά του μυελώματος ήταν 43,99 μήνες στην ομάδα Isa-Kd και 25,00 μήνες στην ομάδα Kd (HR = 0,583, 95% CI: 0,429 έως 0,792).

Στους ασθενείς με eGFR (MDRD) < 50 mL/min/1,73 m2 κατά την έναρξη της μελέτης, πλήρης νεφρική ανταπόκριση (≥ 60 mL/min/1,73 m2 σε ≥ 1 αξιολόγηση μετά την έναρξη) παρατηρήθηκε στο 52,0% (13/25) των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd και στο 30,8% (4/13) στην ομάδα Kd. Διατηρούμενη πλήρης νεφρική ανταπόκριση (≥ 60 ημέρες) εμφανίστηκε στο 32,0% (8/25) των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd και στο 7,7% (1/13) στην ομάδα Kd. Στους 4 ασθενείς στην ομάδα Isa-Kd και στους 3 ασθενείς στην ομάδα Kd με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία στην έναρξη της μελέτης (eGFR (MDRD) > 15 έως < 30 mL/min/1,73 m2), ελάχιστη νεφρική ανταπόκριση (≥ 30 έως < 60 mL/min/1,73 m2 σε ≥ 1 αξιολόγηση μετά την έναρξη της μελέτης) παρατηρήθηκε στο 100% των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd και στο 33,3% των ασθενών στην ομάδα Kd.

Σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 43,96 μηνών, η τελική ανάλυση PFS έδειξε διάμεση PFS 35,65 μήνες για την ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με 19,15 μήνες για την ομάδα Kd, με αναλογία κινδύνου 0,576 (95,4% CI: 0,418 έως 0,792). Η τελική πλήρης ανταπόκριση, που προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας μια επικυρωμένη ειδική για το isatuximab δοκιμασία IFE (Sebia Hydrashift) (βλ. Αλληλεπιδράσεις), ήταν 44,1% στην ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με 28,5% στην ομάδα Kd, με αναλογία πιθανοτήτων 2,094 (95% CI: 1,259 έως 3,482, περιγραφικό p = 0,0021). Τόσο η αρνητικότητα της MRD όσο και η CR απαντήθηκαν στο 26,3% των ασθενών στην ομάδα Isa-Kd σε σύγκριση με 12,2% στην ομάδα Kd, με αναλογία πιθανοτήτων 2,571 (95% CI: 1,354 έως 4,882, περιγραφικό p = 0,0015).

Σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 56,61 μηνών, η διάμεση συνολική επιβίωση δεν επετεύχθη στην ομάδα Isa-Kd (95% CI: 52,172 έως NR) και ήταν 50,60 μήνες στην ομάδα Kd (95% CI: 38,932 έως NR) (HR = 0,855, 95% CI: 0,608 έως 1,202).

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα

IMROZ (EFC12522) Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη αξιολογήθηκαν στην IMROZ (EFC12522), μία πολυκεντρική, διεθνή, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, 2 σκελών, φάσης III μελέτη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα (NDMM) οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Αποκλείστηκαν οι ασθενείς άνω των 80 ετών, καθώς και οι ασθενείς με συννοσηρότητες που δεν επιτρέπουν διαδικασίες μεταμόσχευσης σε ασθενείς με NDMM, με βάση την ιατρική εκτίμηση του ερευνητή (π.χ., πνευμονοπάθεια ή στεφανιαία νόσος).

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 446 ασθενείς με αναλογία 3:2 για να λάβουν θεραπεία με isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-VRd, 265 ασθενείς) ή βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VRd, 181 ασθενείς) η οποία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες κατά τη διάρκεια 4 κύκλων των 42 ημερών για την περίοδο εφόδου. Μετά την ολοκλήρωση του κύκλου 4, οι ασθενείς εντάχθηκαν στην περίοδο συνεχούς θεραπείας ξεκινώντας από τον κύκλο 5, σε κύκλους των 28 ημερών, η οποία χορηγήθηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Κατά την περίοδο της συνεχούς θεραπείας, οι ασθενείς της ομάδας Isa-VRd έλαβαν isatuximab σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-Rd) και οι ασθενείς της ομάδας VRd έλαβαν λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Rd).

Κατά την περίοδο εφόδου (κύκλος 1 έως 4, κύκλοι 42 ημερών), το isatuximab 10 mg/kg χορηγήθηκε ως IV έγχυση τις ημέρες 1, 8, 15, 22 και 29, στον πρώτο κύκλο και τις ημέρες 1, 15 και 29 από τον κύκλο 2 έως τον κύκλο 4. Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε υποδορίως στη δόση των 1,3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 και 32 κάθε κύκλου. Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε per os στη δόση των 25 mg/ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 14 και από την ημέρα 22 έως την ημέρα 35 κάθε κύκλου. Η δεξαμεθαζόνη (IV τις ημέρες των εγχύσεων του isatuximab και PO τις υπόλοιπες ημέρες) στη δόση των 20 mg/ημέρα χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 και 33 κάθε κύκλου και χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 και 32 κάθε κύκλου για τους ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών.

Κατά την περίοδο συνεχούς θεραπείας (από τον κύκλο 5, κύκλοι 28 ημερών), το isatuximab στη δόση των 10 mg/kg χορηγήθηκε ως IV έγχυση την ημέρα 1 και την ημέρα 15 από τον κύκλο 5 έως τον κύκλο 17 και την ημέρα 1 από τον κύκλο 18. Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε per os στη δόση των 25 mg/ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 21 κάθε κύκλου. Η δεξαμεθαζόνη (IV τις ημέρες έγχυσης του isatuximab και PO τις υπόλοιπες ημέρες) στη δόση των 20 mg/ημέρα χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου.

Συνολικά, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 72 έτη (εύρος 60-80) και το 26% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η ECOG PS ήταν 0 στο 46,4% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και στο 43,6% στην ομάδα VRd, 1 στο 42,3% στην ομάδα Isa-VRd και στο 45,9% στην ομάδα VRd, 2 στο 10,9% στην ομάδα Isa-VRd και στο 10,5% στην ομάδα VRd και 3 στο 0,4% στην ομάδα Isa-VRd και σε 0% στην ομάδα VRd. Το ποσοστό των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2) ήταν 24,9% στην ομάδα Isa-VRd έναντι 34,3% στην ομάδα VRd. Το στάδιο σύμφωνα με το Αναθεωρημένο Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (R-ISS) κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν I στο 24,9%, II στο 61,5% και III στο 10,2% των ασθενών. Συνολικά, το 15,1% των ασθενών είχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου κατά την ένταξη στη μελέτη: del(17p), t(4;14) και t(14;16) υπήρχαν στο 5,7%, 7,9% και 1,9% των ασθενών, αντίστοιχα. Επιπλέον, 1q21+ υπήρχε στο 35,8% των ασθενών.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 53,2 μήνες για την ομάδα Isa-VRd σε σύγκριση με 31,3 μήνες για την ομάδα VRd.

Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης IMROZ. Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 59,73 μήνες, η προγραμματισμένη δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση της PFS έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS που αντιπροσωπεύει 40,4% μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με VRd.

Πίνακας 15: Αποτελεσματικότητα του isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι βορτεζομίμπης, λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση (ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας)

Η βελτίωση της PFS στην ομάδα Isa-VRd επιβεβαιώθηκε από τις αναλύσεις ευαισθησίας και παρατηρήθηκε στις περισσότερες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με χρωμοσωμική ανωμαλία 1q21+ (HR = 0,407, 95% CI: 0,253 έως 0,653), ≥ 70 ετών (HR = 0,671, 95% CI: 0,463 έως 0,972), με αρχικό eGFR (MDRD) < 60 mL/min/1,73 m² (HR = 0,63, 95% CI: 0,371 έως 1,068) και με PS κατά ECOG > 1 (HR = 0,606, 95% CI: (0,246 έως 1,493).

Αρνητικότητα ως προς την MRD με NGS (όριο ευαισθησίας 10-5) επετεύχθη στο 58,1% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd με διάμεσο χρόνο έως την εμφάνιση αρνητικότητας ως προς την MRD με NGS 196,5 ημέρες (εύρος: 87-1.834). Στην ομάδα VRd, αρνητικότητα ως προς την MRD με NGS (όριο ευαισθησίας 10-5) επετεύχθη στο 43,6% των ασθενών με διάμεσο χρόνο έως την εμφάνιση αρνητικότητας ως προς την MRD με NGS 197,0 ημέρες (εύρος: 107-1.512).

Διατηρούμενο ποσοστό αρνητικότητας ως προς την MRD με NGS για τουλάχιστον 12 μήνες εμφανίστηκε στο 46,8% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και στο 24,3% στην ομάδα VRd.

Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόμου δεν επετεύχθη στην ομάδα Isa-VRd και ήταν 59,70 μήνες (95% CI: 48,164 έως ΔΕ) στην ομάδα VRd (HR = 0,414, 95% CI: 0,286 έως 0,598). Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επετεύχθη στην ομάδα Isa-VRd και ήταν 58,25 μήνες (95% CI: 44,583 έως ΔΕ) στην ομάδα VRd. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση ήταν 1,51 μήνες στην ομάδα Isa-VRd και 1,48 μήνες στην ομάδα VRd. Στην ομάδα Isa-VRd, 52,1% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης, το 14,3% εκ των οποίων λόγω εξέλιξης της νόσου. Στην ομάδα VRd, 75,7% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης, το 37% λόγω εξέλιξης της νόσου. Ο διάμεσος χρόνος έως την επόμενη θεραπεία κατά του μυελώματος δεν επετεύχθη στην ομάδα Isa-VRd και ήταν 63,57 μήνες στην ομάδα VRd (HR = 0,376, 95% CI: 0,265 έως 0,534). Η διάμεση συνολική επιβίωση δεν επιτεύχθηκε σε καμία ομάδα θεραπείας. Με βάση την περιγραφική ανάλυση των δεδομένων για τη συνολική επιβίωση, 26% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και 32,6% των ασθενών στην ομάδα VRd κατέληξαν (HR = 0,776, 99,97% CI: 0,407 έως 1,48).

GMMG-HD7 (IIT 15403) Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη αξιολογήθηκαν στην GMMG-HD7, μία προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή, 2 σκελών, φάσης III μελέτη που διεξήχθη από τη Γερμανόφωνη Πολυκεντρική Ομάδα για το Μυέλωμα (German-Speaking Myeloma Multicenter Group, GMMG) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Η επιλεξιμότητα των ασθενών για ASCT εκτιμήθηκε κυρίως με βάση την ηλικία των ασθενών (<70 ετών) ή τις συννοσηρότητες που θα μπορούσαν να εμποδίσουν τον ασθενή να λάβει υψηλής δόσης θεραπείες με αυτόλογη μεταμόσχευση. Η μελέτη διεξήχθη σε 2 Μέρη. Το Μέρος 1 περιλαμβάνει θεραπείες εφόδου και εντατικοποίησης, και το Μέρος 2 είναι η θεραπεία συντήρησης (φάση σε εξέλιξη). Περιγράφονται τα αποτελέσματα από το Μέρος 1.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 662 ασθενείς με αναλογία 1:1 για να λάβουν θεραπεία είτε με isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Isa-VRd, 331 ασθενείς) είτε με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VRd, 331 ασθενείς), η οποία χορηγήθηκε και στις δύο ομάδες κατά τη διάρκεια 3 κύκλων (κύκλοι 1 έως 3) των 42 ημερών ο καθένας για τη θεραπεία εφόδου. Μετά τον κύκλο 3, στους ασθενείς χορηγήθηκε τυπική θεραπεία εντατικοποίησης, συμπεριλαμβανομένης της ASCT. Η ASCT επαναλήφθηκε 2-3 μήνες μετά την αρχική ASCT στους ασθενείς που δεν είχαν CR ή διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο. Στο Μέρος 2, πριν από την έναρξη της θεραπείας συντήρησης, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου με αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε isatuximab σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη είτε λεναλιδομίδη μόνο. Η θεραπεία συντήρησης χορηγείται σε κύκλους των 28 ημερών για μέγιστο διάστημα 3 ετών έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, όποιο συμβεί πρώτα. Και στα δύο σκέλη θεραπείας, οι ασθενείς έλαβαν δεξαμεθαζόνη μόνο στον πρώτο κύκλο της θεραπείας συντήρησης.

Κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου, το isatuximab σε δόση 10 mg/kg χορηγήθηκε με IV έγχυση τις ημέρες 1, 8, 15, 22 και 29 στον κύκλο 1 και τις ημέρες 1, 15 και 29 στους κύκλους 2 έως 3. Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε υποδορίως σε δόση 1,3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 και 32 κάθε κύκλου. Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε από στόματος σε δόση 25 mg/ημέρα τις ημέρες 1 έως 14 και τις ημέρες 22 έως 35 κάθε κύκλου. Η δεξαμεθαζόνη (IV τις ημέρες των εγχύσεων του isatuximab και από στόματος τις υπόλοιπες ημέρες) σε δόση 20 mg/ημέρα χορηγήθηκε τις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 και 33 κάθε κύκλου.

Συνολικά, τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου στην έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας, (Isa-VRd έναντι VRd). Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 59,5 έτη (εύρος 26-70) και το 23,9% των ασθενών ήταν ≥65 ετών. Το ποσοστό των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR<60 mL/min/1,73 m2) ήταν 19,7% στην ομάδα Isa-VRd έναντι 17,7% στην ομάδα VRd. Το στάδιο σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) κατά την είσοδο στη μελέτη ήταν I στο 41,4%, II στο 36,9% και III στο 21,8% των ασθενών. Το στάδιο σύμφωνα με Αναθεωρημένο Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (R-ISS) κατά την είσοδο στη μελέτη ήταν I στο 26,6%, II στο 61% και III στο 8% των ασθενών. Συνολικά, το 18,7% των ασθενών είχαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες υψηλού κινδύνου κατά την είσοδο στη μελέτη. del(17p), t(4;14) και t(14;16) υπήρχαν στο 8,9%, 10,1% και 2,6% των ασθενών, αντίστοιχα. Επιπλέον, 1q21+ υπήρχε στο 32,9% των ασθενών.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας εφόδου ήταν 18 εβδομάδες για τις ομάδες Isa-VRd και VRd. Η διάμεση διάρκεια του Μέρους 1 (θεραπείες εφόδου και εντατικοποίησης) ήταν 45,4 εβδομάδες για την ομάδα Isa-VRd και 45,1 εβδομάδες για την ομάδα VRd.

Το ποσοστό αρνητικότητας ως προς την ελάχιστη υπολειμματική νόσο (MRD) μετά τη θεραπεία εφόδου, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης GMMG-HD7, ήταν 50,5% (95% CI: 44,9% έως 56%) στο σκέλος Isa-VRd έναντι 35,6% (95% CI: 30,5% έως 41,1%) στο σκέλος VRd (λόγος πιθανοτήτων: 1,838, 95% CI: 1,346 έως 2,511, τιμή p: 0,0001). Τα αποτελέσματα έδειξαν βελτίωση στο ποσοστό αρνητικότητας ως προς την MRD (NGF με επίπεδο ευαισθησίας 10-5), που αντιπροσωπεύει αύξηση κατά 14,8% στο σκέλος Isa-VRd σε σύγκριση με το σκέλος VRd μετά τη θεραπεία εφόδου.

Με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 49,31 μηνών, η ανάλυση της PFS από την 1η τυχαιοποίηση έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση με 35,7% μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Isa-VRd σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με VRd κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου ακολουθούμενη από ASCT και θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη (HR=0,643, 95% CI: 0,456 έως 0,907).

Πίνακας 16: Αποτελεσματικότητα του isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι βορτεζομίμπης, λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνη στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα που είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση (ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας)

Η CR στο τέλος της θεραπείας εφόδου ήταν 24,8% (95% CI: 20,2% έως 29,8%) στην ομάδα Isa-VRd έναντι 22,1% (95% CI: 17,7% έως 26,9%) στην ομάδα VRd. Η CR στο τέλος της εντατικοποίησης ήταν 46,5% (95% CI: 41,1% έως 52,1%) στην ομάδα Isa-VRd έναντι 37,2% (95% CI: 31,9% έως 42,6%) στην ομάδα VRd.

Στο 18,7% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd, επετεύχθη αρνητικότητα ως προς την MRD με (όριο ευαισθησίας 10-5) καθώς και CR στο τέλος της θεραπείας εφόδου σε σύγκριση με το 14,5% στην ομάδα VRd. Στο 40,5% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd, επετεύχθη αρνητικότητα ως προς την MRD με (όριο ευαισθησίας 10-5) καθώς και CR στο τέλος της θεραπείας εντατικοποίησης σε σύγκριση με το 26,6% στην ομάδα VRd.

Κατά την περίοδο της θεραπείας εφόδου, το 5,4% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και το 10,6% των ασθενών στην ομάδα VRd διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης.

Με διάμεση παρακολούθηση 49,31 μηνών, το 14,8% των ασθενών στην ομάδα Isa-VRd και το 12,7% των ασθενών στην ομάδα VRd κατέληξαν.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το isatuximab σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία κακοήθων νεοπλασμάτων του αιμοποιητικού και του λεμφικού ιστού. Βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Μια φάσης 2, μελέτη μονού σκέλους, σε 67 παιδιατρικούς ασθενείς διεξήχθη σε 3 ξεχωριστές κοόρτες νόσου. Πενήντα εννέα ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική Τ-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (T-ALL, 11 ασθενείς), Β-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (B-ALL, 25 ασθενείς) και οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML, 23 ασθενείς) αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα. Για τους ασθενείς με T-ALL και B-ALL, η θεραπεία αποτελούνταν από έναν κύκλο εφόδου και έναν κύκλο εδραίωσης. Για ασθενείς με AML, η θεραπεία περιλάμβανε έως και δύο κύκλους εφόδου. Η διάμεση ηλικία ήταν 8 έτη (εύρος 17 μηνών έως 17 ετών). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με isatuximab σε συνδυασμό με τυπικές χημειοθεραπείες (π.χ. αντιμεταβολίτες, ανθρακυκλίνες και αλκυλιωτικούς παράγοντες). Στην ενδιάμεση ανάλυση, το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας, που ορίζεται ως πλήρης ανταπόκριση, CR, ή πλήρης ανταπόκριση με ατελή περιφερειακή ανάκτηση, CRi), δεν πληρούσε το προκαθορισμένο στατιστικό όριο στις 3 κοορτές με 52,0% των ασθενών με Β-ALL, 45,5% των ασθενών με Τ-ALL και το 60,9% των ασθενών με AML να φθάνουν σε πλήρη ανταπόκριση (CR+CRi). Η μελέτη διακόπηκε μετά την προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση.

Η φαρμακοκινητική του isatuximab αξιολογήθηκε σε 476 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με isatuximab χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση ως μεμονωμένος παράγοντας ή σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 1 έως 20 mg/kg, χορηγούμενες είτε μία φορά την εβδομάδα, κάθε 2 εβδομάδες, ή κάθε 2 εβδομάδες για 8 εβδομάδες και εν συνεχεία κάθε 4 εβδομάδες, ή μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες και εν συνεχεία κάθε 2 εβδομάδες.

Το isatuximab εμφανίζει μη γραμμική φαρμακοκινητική με διαμεσολαβούμενη από τον στόχο διάθεση του φαρμάκου λόγω της σύνδεσης στον CD38 υποδοχέα.

Η έκθεση στο isatuximab (περιοχή κάτω από την καμπύλη πλάσματος-χρόνου για το μεσοδιάστημα χορήγησης των δόσεων AUC) αυξάνεται κατά τρόπο μεγαλύτερο από ανάλογο προς τη δόση από το 1 έως τα 20 mg/kg μετά από σχήμα χορήγησης κάθε 2 εβδομάδες, ενώ δεν παρατηρείται απόκλιση στην αναλογικότητα προς τη δόση μεταξύ των 5 και 20 mg/kg μετά από χορήγηση μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες και εν συνεχεία κάθε 2 εβδομάδες. Αυτό οφείλεται στην υψηλή συνεισφορά της μη γραμμικής, διαμεσολαβούμενης στη συνολική κάθαρση σε δόσεις κάτω των 5 mg/kg, η οποία καθίσταται αμελητέα στις υψηλότερες δόσεις. Μετά από χορήγηση isatuximab 10 mg/kg κάθε εβδομάδα για 4 εβδομάδες και εν συνεχεία κάθε 2 εβδομάδες, ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη σταθεροποιημένης κατάστασης ήταν 18 εβδομάδες με συσσώρευση 3,1 φορές.

Στη μελέτη ICARIA-MM, μία κλινική μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με isatuximab σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, η μέση (CV%) προβλεπόμενη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα Cmax και AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 351 µg/mL (36,0%) και 72.600 µg.h/mL (51,7%), αντίστοιχα. Παρόλο που η αλλαγή από τη μέθοδο χορήγηση της έγχυσης του isatuximab με όγκο βασιζόμενο στο σωματικό βάρος στη μέθοδο της έγχυσης σταθερού όγμου οδήγησε σε αλλαγές της tmax, η αλλαγή είχε περιορισμένη επίδραση στη φαρμακοκινητική με συγκρίσιμη προσομοιωμένη Cmax σε σταθεροποιημένη κατάσταση (283 µg/mL έναντι 284 µg/mL) και Ctrough στις 4 εβδομάδες (119 µg/mL έναντι 119 µg/mL) για ασθενή με μέσο βάρος (76 kg). Επίσης οι τιμές Cmax και Ctrough ήταν συγκρίσιμες και για άλλες ομάδες βάρους ασθενών.

Στη μελέτη IKEMA, μία κλινική μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με υποτροπιάζον και/ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με isatuximab σε συνδυασμό με carfilzomib και δεξαμεθαζόνη, η μέση (CV%) προβλεπόμενη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα Cmax και AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 637 µg/mL (30,9%) and 152.000 µg.h/mL (37,8%), αντίστοιχα.

Μετά τη χορήγηση του isatuximab σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη στη συνιστώμενη δόση και στο συνιστώμενο σχήμα, η μέση (CV%) προβλεπόμενη Cmax και AUC του isatuximab σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 604 μg/mL (21,9%) και 155.000 μg∙h/mL (23,9%), αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε μία τάση για χαμηλότερη έκθεση σε ασθενείς που ήταν θετικοί σε ADA στις κλινικές μελέτες του NDMM, με 23%-29% μείωση στην αθροιστική AUC κατά τις πρώτες 4 ή 6 εβδομάδες της θεραπείας (Κύκλος 1) στους θετικούς σε ADA ασθενείς σε σύγκριση με τους αρνητικούς σε ADA ασθενείς. Ωστόσο, καθώς η ανταπόκριση ADA ήταν παροδική, με χρόνο έναρξης κυρίως στην αρχή της θεραπείας με isatuximab, η έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση μεταξύ των ασθενών που ήταν θετικοί σε ADA και των ασθενών που ήταν αρνητικοί σε ADA παρέμεινε συγκρίσιμη.

Η φαρμακοκινητική του isatuximab και της πομαλιδομίδης ή του isatuximab και του carfilzomib ή του isatuximab και της βορτεζομίμπης και της λεναλιδομίδης δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγησή τους.

Κατανομή

Ο εκτιμώμενος συνολικός όγκος κατανομής του isatuximab είναι 8,75 L.

Μεταβολισμός

Ως μεγάλη πρωτεΐνη, το isatuximab αναμένεται να μεταβολίζεται από μη κορέσιμες πρωτεολυτικές διεργασίες καταβολισμού.

Αποβολή

Το isatuximab αποβάλλεται μέσω δύο παράλληλων οδών, μίας μη γραμμικής, διαμεσολαβούμενης από τον στόχο οδού που επικρατεί στις χαμηλές συγκεντρώσεις, καθώς και μίας μη ειδικής γραμμικής οδού που επικρατεί στις υψηλότερες συγκεντρώσεις. Στο εύρος των θεραπευτικών συγκεντρώσεων στο πλάσμα, επικρατεί η γραμμική οδός, η οποία μειώνεται με την πάροδο του χρόνου κατά 50% στην τιμή 9,55 mL/h (0,229 L/ημέρα) σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Αυτό σχετίζεται με τελική ημίσεια ζωή 28 ημερών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής 476 ασθενών ηλικίας 36 έως 85 ετών έδειξαν συγκρίσιμη έκθεση στο isatuximab σε ασθενείς ηλικίας < 75 ετών (n = 406) έναντι ≥ 75 ετών (n = 70).

Φύλο Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής με 207 γυναίκες (43,5%) και 269 άνδρες (56,5%) ασθενείς δεν έδειξε κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στη φαρμακοκινητική του isatuximab.

Φυλή Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής με 377 Καυκάσιους (79%), 25 Ασιάτες (5%), 18 Μαύρους (4%) και 33 ασθενείς άλλης φυλής (7%) δεν έδειξε κλινικά σημαντική επίδραση της φυλής στη φαρμακοκινητική του isatuximab.

Σωματικό βάρος Βάσει μίας ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από 476 ασθενείς, η κάθαρση του isatuximab αυξήθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους, υποστηρίζοντας τον υπολογισμό της δόσης με βάση το σωματικό βάρος.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες του isatuximab σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Από τους 476 ασθενείς των αναλύσεων πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, 65 ασθενείς είχαν ήπια ηπατική δυσλειτουργία [ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) ή ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) > ULN] και 1 ασθενής είχε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST). Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του isatuximab. Η επίδραση της μέτριας (ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) και της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (ολική χολερυθρίνη > 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε AST) στη φαρμακοκινητική του isatuximab δεν είναι γνωστή. Ωστόσο, επειδή το isatuximab είναι μονοκλωνικό αντίσωμα, δεν αναμένεται η αποβολή του μέσω μεταβολισμού διαμεσολαβούμενου από τα ηπατικά ένζυμα και, ως εκ τούτου, οι διακυμάνσεις της ηπατικής λειτουργίας δεν αναμένεται να επηρεάσουν την αποβολή του isatuximab (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες του isatuximab σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε 476 ασθενείς περιελάμβαναν 192 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (60 mL/min/1,73 m2 ≤ εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (e-GFR) < 90 mL/min/1,73 m2), 163 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (30 mL/min/1,73 m2 ≤ e-GFR < 60 mL/min/1,73 m2) και 12 ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (e-GFR < 30 mL/min/1,73 m2). Οι αναλύσεις δεν έδειξαν κλινικά σημαντική επίδραση της ήπιας έως σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του isatuximab σε σύγκριση με τη φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Μια Φαρμακοκινητική ανάλυση σε 22 ασθενείς με Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου (ESRD) συμπεριλαμβανομένων ασθενών σε αιμοκάθαρση (eGFR < 15 mL/min/1,73 m²) δεν έδειξε κλινικά σημαντικές επιδράσεις της ESRD στη φαρμακοκινητική του isatuximab σε σύγκριση με εκείνες της φυσιολογικής, ήπιας ή μέτριας νεφρικής λειτουργίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός Στον πληθυσμό παιδιατρικών ασθενών (από 17 μηνών έως 17 ετών), μετά την πρώτη χορήγηση isatuximab, μεταξύ των 3 κοορτών, η μέση Cmax κυμαινόταν από 322 έως 433 μg/mL, η μέση AUC1week από 28.592 έως 31.703 μg.h/mL και μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις isatuximab για 3 εβδομάδες, η αθροιστική μέση AUC κυμαινόταν από 130.862 έως 148.397 μg.h/mL. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής που αναφέρθηκαν στον παιδιατρικό πληθυσμό με AML και ALL ήταν σύμφωνα με αυτά από ενήλικες με ALL και ΜΜ στην ίδια δόση isatuximab.