SUGAMMADEX/ANFARM

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:

όλα τα λοιπά θεραπευτικά προϊόντα, αντίδοτα, κωδικός ATC: V03AB35

Μηχανισμός δράσης:

Το sugammadex είναι μια τροποποιημένη γάμμα κυκλοδεξτρίνη, η οποία είναι ένας Εκλεκτικός Παράγοντας Δέσμευσης Μυοχαλαρωτικών (Selective Relaxant Binding Agent). Σχηματίζει ένα σύμπλοκο με τους παράγοντες νευρομυϊκού αποκλεισμού, το ροκουρόνιο ή το βεκουρόνιο, στο πλάσμα και με τον τρόπο αυτό μειώνει την ποσότητα του παράγοντα νευρομυϊκού αποκλεισμού, που διατίθεται για να δεσμεύσει τους νικοτινικούς υποδοχείς στην νευρομυϊκή σύναψη. Αυτό οδηγεί στην αναστροφή του νευρομυϊκού αποκλεισμού που έχει προκληθεί από το ροκουρόνιο ή το βεκουρόνιο.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις:

Το sugammadex έχει χορηγηθεί σε δόσεις κυμαινόμενες από 0,5 mg/kg έως 16 mg/kg σε μελέτες ανταπόκρισης στη δόση σε επαγόμενο από το ροκουρόνιο αποκλεισμό, (0,6, 0,9, 1,0 και 1,2 mg/kg βρωμιούχου ροκουρόνιου με και χωρίς δόσεις συντήρησης) και σε επαγόμενο από το βεκουρόνιο αποκλεισμό (0,1 mg/kg βρωμιούχου βεκουρόνιου με ή χωρίς δόσεις συντήρησης) σε διαφορετικά χρονικά σημεία/βάθη αποκλεισμού. Στις μελέτες αυτές παρατηρήθηκε σαφής σχέση δόσης-απόκρισης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια:

• Απλή αναστροφή - βαθύς νευρομυϊκός αποκλεισμός: Σε μια κεντρική μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του ροκουρόνιου ή του βεκουρόνιου. Μετά από την τελευταία δόση του ροκουρόνιου ή του βεκουρόνιου, σε 1-2 PTCs, χορηγήθηκαν 4 mg/kg του sugammadex ή 70 mcg/kg νεοστιγμίνης με τυχαία σειρά. Ο χρόνος από την έναρξη της χορήγησης του sugammadex ή της νεοστιγμίνης έως την ανάκτηση του λόγου T4/T1 στην τιμή 0,9 ήταν:

  Πίνακας 3: Χρόνος (λεπτά) από την χορήγηση του sugammadex ή της νεοστιγμίνης σε βαθύ νευρομυϊκό αποκλεισμό (1-2 PTCs) μετά από χορήγηση ροκουρόνιου ή βεκουρόνιου έως την ανάκτηση του λόγου T4/T1 στην τιμή 0,9

  Παράγοντας νευρομυϊκού αποκλεισμού	Θεραπευτικό σχήμα	Sugammadex (4 mg/kg)	Νεοστιγμίνη (70 mcg/kg)
  Ροκουρόνιο	N	37	37
  	Διάμεσος χρόνος (λεπτά)	2.7	49.0
  	Εύρος	1.2-16.1	13.3-145.7
  Βεκουρόνιο	N	47	36
  	Διάμεσος χρόνος (λεπτά)	3.3	49.9
  	Εύρος	1.4-68.4	46.0-312.7

• Απλή αναστροφή - μέτριος νευρομυϊκός αποκλεισμός: Σε μια άλλη κεντρική μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα ροκουρόνιου ή του βεκουρόνιου. Μετά την τελευταία χορήγηση ροκουρόνιου ή του βεκουρόνιου, με την επανεμφάνιση του T2, χορηγήθηκαν 2 mg/kg sugammadex ή 50 mcg/kg νεοστιγμίνης με τυχαία σειρά. Ο χρόνος από την έναρξη της χορήγησης του sugammadex ή της νεοστιγμίνης έως την ανάκτηση του λόγου T4/T1 στην τιμή 0,9 ήταν:

  Πίνακας 4: Χρόνος (λεπτά) από την χορήγηση του sugammadex ή της νεοστιγμίνης κατά την επανεμφάνιση του T2 μετά από χορήγηση ροκουρόνιου ή βεκουρόνιου έως την ανάκτηση του λόγου T4/T1 στην τιμή 0,9

  Παράγοντας νευρομυϊκού αποκλεισμού	Θεραπευτικό σχήμα	Sugammadex (2 mg/kg)	Νεοστιγμίνη (50 mcg/kg)
  Ροκουρόνιο	N	48	48
  	Διάμεσος χρόνος (λεπτά)	1.4	17.6
  	Εύρος	0.9-5.4	3.7-106.9
  Βεκουρόνιο	N	48	45
  	Διάμεσος χρόνος (λεπτά)	2.1	18.9
  	Εύρος	1.2-64.2	2.9-76.2

  Η αναστροφή του νευρομυϊκού αποκλεισμού που προκλήθηκε από το ροκουρόνιο με το sugammadex συγκρίθηκε με την αναστροφή του νευρομυϊκού αποκλεισμού που προκλήθηκε από το cis-ατρακούριο με τη νεοστιγμίνη. Με την επανεμφάνιση του T2 χορηγήθηκε δόση 2 mg/kg Sugammadex ή 50 mcg/kg νεοστιγμίνης. Το sugammadex παρείχε ταχύτερη αναστροφή του νευρομυϊκού αποκλεισμού που προκλήθηκε από το ροκουρόνιο σε σύγκριση με την αναστροφή του νευρομυϊκού αποκλεισμού που προκλήθηκε από το cis-ατρακούριο με τη νεοστιγμίνη:

  Πίνακας 5: Χρόνος (λεπτά) από τη χορήγηση του sugammadex ή της νεοστιγμίνης κατά την επανεμφάνιση του T2 μετά από χορήγηση ροκουρόνιου ή cis-ατρακούριου έως την ανάκτηση του λόγου T4/T1 στην τιμή 0,9

  Παράγοντας νευρομυϊκού αποκλεισμού	Θεραπευτικό σχήμα	Ροκουρόνιο και Sugammadex (2 mg/kg)	Cisατρακούριο και νεοστιγμίνη (50 mcg/kg)
  N		34	39
  Διάμεσος χρόνος (λεπτά)		1.9	7.2
  Εύρος		0.7-6.4	4.2-28.2

• Για άμεση αναστροφή: Ο χρόνος έως την ανάνηψη από νευρομυϊκό αποκλεισμό που προκλήθηκε από σουκκινυλοχολίνη (1 mg/kg) συγκρίθηκε με την ανάνηψη με το sugammadex (16 mg/kg, 3 λεπτά αργότερα) από νευρομυϊκό αποκλεισμό που προκλήθηκε από ροκουρόνιο (1,2 mg/kg).

  Πίνακας 6: Χρόνος (λεπτά) από την χορήγηση ροκουρόνιου και sugammadex ή σουκκινυλοχολίνης έως την ανάκτηση του T1 10%

  Παράγοντας νευρομυϊκού αποκλεισμού	Θεραπευτικό σχήμα	Ροκουρόνιο και Sugammadex (16 mg/kg)	Σουκκινυλοχολίνη (1 mg/kg)
  N		55	55
  Διάμεσος χρόνος (λεπτά)		4.2	7.1
  Εύρος		3.5-7.7	3.7-10.5

  Σε συγκεντρωτική ανάλυση αναφέρθηκαν οι ακόλουθοι χρόνοι ανάνηψης για 16 mg/kg sugammadex μετά από 1,2 mg/kg βρωμιούχου ροκουρόνιου:

  Πίνακας 7: Χρόνος (λεπτά) από την χορήγηση του sugammadex σε 3 λεπτά μετά το ροκουρόνιο έως την ανάκτηση του λόγου T4/T1 στην τιμή 0,9, 0,8 ή 0,7

  	T4/T1 to 0.9	T4/T1 to 0.8	T4/T1 to 0.7
  N	65	65	65
  Διάμεσος χρόνος (λεπτά)	1.5	1.3	1.1
  Εύρος	0.5-6.2	0.5-3.3	0.5-14.3

• Νεφρική δυσλειτουργία: Σε δύο μελέτες ανοιχτής σήμανσης έγινε σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του sugammadex σε χειρουργικούς ασθενείς με και χωρίς σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Σε μία μελέτη, το sugammadex χορηγήθηκε μετά από αποκλεισμό που προκλήθηκε από ροκουρόνιο, σε 1-2 PTCs (4 mg/kg, Ν=68). Στην άλλη μελέτη, το sugammadex χορηγήθηκε μετά την επανεμφάνιση του Τ2 (2 mg/kg, Ν=30). Η ανάνηψη από τον αποκλεισμό ήταν μετρίως μεγαλύτερης διάρκειας για τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία. Δεν αναφέρθηκε υπολειπόμενος ή επανεμφανιζόμενος νευρομυϊκός αποκλεισμός σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε αυτές τις μελέτες.

• Παθολογικά παχύσαρκοι ασθενείς: Μια μελέτη 188 ασθενών οι οποίοι διαγνώστηκαν ως παθολογικά παχύσαρκοι διερεύνησε το χρόνο ανάνηψης από μέτριο ή βαθύ νευρομυϊκό αποκλεισμό που προκαλείται από το ροκουρόνιο ή το βεκουρόνιο. Οι ασθενείς έλαβαν 2 mg/kg ή 4 mg/kg sugammadex, ανάλογα με το επίπεδο αποκλεισμού, δοσολογούμενο σύμφωνα είτε με το πραγματικό σωματικό βάρος είτε με το ιδανικό σωματικό βάρος με τυχαίο, διπλά τυφλό τρόπο. Συγκεντρωτικά κατά μήκος του βάθους του αποκλεισμού και του νευρομυϊκού παράγοντα αποκλεισμού, ο μέσος χρόνος ανάνηψης του trainoffour (TOF) λόγου ≥ 0.9 σε ασθενείς που είχαν δοσολογηθεί σύμφωνα με το πραγματικό σωματικό βάρος (1,8 λεπτά) ήταν στατιστικά σημαντικά ταχύτερη (p < 0.0001) σε σύγκριση με τους ασθενείς που είχαν δοσολογηθεί σύμφωνα με το ιδανικό σωματικό βάρος (3,3 λεπτά).

• Ασθενείς με σοβαρή συστηματική νόσο: Μια δοκιμή 331 ασθενών που αξιολογήθηκαν ως ASA Κατηγορίας 3 ή 4 διερεύνησε τη συχνότητα εμφάνισης επειγουσών από τη θεραπεία αρρυθμιών (φλεβική βραδυκαρδία, φλεβοκομβική ταχυκαρδία ή άλλες καρδιακές αρρυθμίες) μετά τη χορήγηση του sugammadex. Σε ασθενείς που έλαβαν sugammadex (2 mg/kg, 4 mg/kg ή 16 mg/kg), η συχνότητα εμφάνισης των αρρυθμιών που προέκυψαν από τη θεραπεία ήταν γενικά παρόμοια με τη νεοστιγμίνη (50 μg/kg έως 5 mg μέγιστη δόση) + γλυκοπυρολικό (10 µg/kg έως 1 mg µέγιστης δόσης). Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ASA Κατηγορίας 3 και 4 ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό των ενηλίκων ασθενών σε συγκεντρωτικές μελέτες Φάσης 1 έως 3. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Βλέπε (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του Sugammadex υπολογίστηκαν από το τελικό σύνολο των συγκεντρώσεων των δεσμευμένων και αδέσμευτων συμπλόκων του sugammadex. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι όπως η κάθαρση και ο όγκος κατανομής θεωρούνται να είναι ίδιες για τα αδέσμευτα και τα δεσμευμένα σύμπλοκα του sugammadex στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε αναισθησία.

Κατανομή:

Ο παρατηρούμενος όγκος κατανομής σταθεροποιημένης κατάστασης του Sugammadex είναι περίπου 11 έως 14 λίτρα σε ενήλικες ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βάσει συμβατικής, μη διαμερισματικής φαρμακοκινητικής ανάλυσης). Ούτε το sugammadex ούτε το σύμπλοκο του sugammadex και του ροκουρόνιου δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος ή στα ερυθροκύτταρα, όπως παρατηρήθηκε in vitro χρησιμοποιώντας ανθρώπινο πλάσμα άνδρα και πλήρες αίμα. Το sugammadex εμφανίζει γραμμικές κινητικές ιδιότητες στο δοσολογικό εύρος από 1 έως 16 mg/kg όταν χορηγείται ως ενδοφλέβια (IV) δόση εφόδου.

Μεταβολισμός:

Σε προκλινικές και κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν μεταβολίτες του sugammadex και η μοναδική οδός αποβολής του αμετάβλητου προϊόντος ήταν μέσω νεφρική απέκκρισης.

Αποβολή:

Σε ενήλικες αναισθητοποιημένους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ο χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) της αποβολής του sugammadex είναι περίπου 2 ώρες και η εκτιμώμενη κάθαρση πλάσματος είναι περίπου 88 ml/min. Μια μελέτη ισορροπίας μάζας έδειξε ότι > 90% της δόσης απεκκρίθηκε εντός 24 ωρών. Το 96% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα από τα οποία το 95% τουλάχιστον μπορούσε να αποδοθεί σε αμετάβλητο sugammadex. Η απέκκριση μέσω των κοπράνων ή του εκπνεόμενου αέρα ήταν κάτω από το 0,02% της δόσης. Η χορήγηση του sugammadex σε υγιείς εθελοντές οδήγησε σε αυξημένη νεφρική απομάκρυνση του ροκουρόνιου με τη μορφή συμπλόκου.

Ειδικοί πληθυσμοί:

• Νεφρική δυσλειτουργία και ηλικία: Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη όπου έγινε σύγκριση ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, τα επίπεδα του sugammadex στο πλάσμα ήταν παρόμοια κατά τη διάρκεια της πρώτης ώρας μετά τη χορήγηση της δόσης και μετέπειτα τα επίπεδα μειώθηκαν ταχύτερα στην ομάδα ελέγχου. Η ολική έκθεση στο sugammadex ήταν παρατεταμένη, οδηγώντας σε 17 φορές υψηλότερη έκθεση των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Χαμηλές συγκεντρώσεις sugammadex είναι ανιχνεύσιμες για τουλάχιστον 48 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Σε μια δεύτερη μελέτη όπου έγινε σύγκριση σε άτομα με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η κάθαρση του sugammadex σταδιακά μειώθηκε και ο χρόνος ημίσειας ζωής t1/2 σταδιακά παρατάθηκε με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Η έκθεση ήταν 2 φορές και 5 φορές υψηλότερη σε άτομα με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις του sugammadex δεν ήταν πλέον ανιχνεύσιμες πάνω από 7 ημέρες μετά τη χορήγηση της δόσης σε άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

  Πίνακας 8: Περίληψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του sugammadex ανά ηλικία και νεφρική λειτουργία παρουσιάζεται παρακάτω:

  Επιλεγμένα χαρακτηριστικά ασθενών	Δημογραφικά στοιχεία	Νεφρική λειτουργία	Κάθαρση κρεατινίνης (mL/min)	Μέσες Προβλεπόμενες Φαρμακοκινητικές παράμετροι (CV%) Κάθαρση (mL/min)	Όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (L)	Χρόνος Ημίσειας ζωής (hr)
  Ενήλικας	40 yrs, 75 kg	Φυσιολογική	100	88 (22)	12	2 (21)
  		Διαταραγμένη Ήπια	50	51 (22)	13	4 (22)
  		Μέτρια	30	31 (23)	14	6 (23)
  		Severe	10	9 (22)	14	19 (24)
  Ηλικιωμένος	75 yrs, 75 kg	Φυσιολογική	80	75 (23)	12	2 (21)
  		Διαταραγμένη Ήπια	50	51 (24)	13	3 (22)
  		Μέτρια	30	31 (23)	14	6 (23)
  		Σοβαρή	10	9 (22)	14	19 (23)
  Έφηβος	15 yrs, 56 kg	Φυσιολογική	95	77 (23)	9	2 (22)
  		Διαταραγμένη Ήπια	48	44 (23)	10	3 (22)
  		Μέτρια	29	27 (22)	10	5 (23)
  		Σοβαρή	10	8 (21)	11	17 (23)
  Παιδί	7 yrs, 23 kg	Φυσιολογική	51	37 (22)	4	2 (20)
  		Διαταραγμένη Ήπια	26	19 (22)	4	3 (22)
  		Μέτρια	15	11 (22)	4	5 (22)
  		Σοβαρή	5	3 (22)	5	20 (25)

  CV=συντελεστής μεταβλητότητας

• Φύλο: Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς το φύλο.

• Φυλή: Σε μια μελέτη σε υγιείς Ιάπωνες και Καυκάσιους, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους. Περιορισμένα στοιχεία δε δεικνύουν διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους σε άτομα της μαύρης φυλής ή σε Αφρό-Αμερικανούς.

• Βάρος σώματος: Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού ενηλίκων και ηλικιωμένων ασθενών δεν έδειξε σημαντική σχέση κάθαρσης και όγκου κατανομής με το βάρος σώματος.

• Παχυσαρκία: Σε μία κλινική μελέτη σε παθολογικά παχύσαρκους ασθενείς, χορηγήθηκε sugammadex 2 mg/kg και 4 mg/kg σύμφωνα με το πραγματικό σωματικό βάρος (n=76) ή σύμφωνα με το ιδανικό σωματικό βάρος (n=74). Η έκθεση στο sugammadex αυξήθηκε με δοσο-εξαρτώμενο, γραμμικό τρόπο μετά τη χορήγηση σύμφωνα με το πραγματικό σωματικό βάρος ή το ιδανικό σωματικό βάρος. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μεταξύ των παθολογικά παχύσαρκων ασθενών και του γενικού πληθυσμού.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: όλα τα λοιπά θεραπευτικά προϊόντα, αντίδοτα, κωδικός ATC: V03AB35 ### Μηχανισμός δράσης: Το sugammadex είναι μια τροποποιημένη γάμμα κυκλοδεξτρίνη, η οποία είναι ένας Εκλεκτικός Παράγοντας Δέσμευσης Μυοχαλαρωτικών…