TRIPTAFAR

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικός αγωνιστής της σεροτονίνης (5ΗΤ1) Κατάταξη βάσει του συστήματος ταξινόμησης ATC: NO2CC03.

Μηχανισμός δράσης

Το zolmitriptan έχει δειχθεί ότι είναι εκλεκτικός αγωνιστής των 5ΗΤ1Β/1D υποδοχέων που μεσολαβούν στην αγγειοσυστολή. Το zolmitriptan εμφανίζει υψηλή συγγένεια προς τους βιοσυνθετικούς ανθρώπειους υποδοχείς 5HT1Da, 5HT1Dβ και μέτρια συγγένεια προς τους υποδοχείς 5HT1A. Το zolmitriptan δεν εμφανίζει σημαντική συγγένεια ή φαρμακολογική δράση στις άλλες υποομάδες των υποδοχέων 5HT (5HT2, 5HT3, 5HT4) ή στους αδρενεργικούς, ισταμινικούς, μουσκαρινικούς ή ντοπαμινεργικούς υποδοχείς.

Σε μοντέλα ζώων, η χορήγηση zolmitriptan προκαλεί αγγειοσυστολή στην καρωτιδική αρτηριακή κυκλοφορία. Επιπλέον, πειραματικές μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι το zolmitriptan αναστέλλει την κεντρική και περιφερική δράση του τριδύμου νεύρου με αναστολή της απελευθέρωσης νευροπεπτιδίων (του πεπτιδίου που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP), του εντερικού αγγειοδραστικού πεπτιδίου (VIP) και της ουσίας Ρ).

Σε κλινικές μελέτες η έναρξη της αποτελεσματικότητας είναι εμφανής μετά από 1 ώρα, με αυξανόμενη αποτελεσματικότητα που παρατηρείται μεταξύ της 2ης και της 4ης ώρας στην κεφαλαλγία και στα άλλα συμπτώματα της ημικρανίας όπως ναυτία, φωτοφοβία και φωνοφοβία.

Το zolmitriptan είναι σταθερά αποτελεσματικό στην ημικρανία με ή χωρίς αύρα και στην ημικρανία που σχετίζεται με την εμμηνορρυσία.

Μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε 696 εφήβους με ημικρανία απέτυχε να αποδείξει την υπεροχή των δισκίων zolmitriptan σε δόσεις 2.5 mg, 5 mg και 10mg έναντι του εικονικού φαρμάκου. Δεν απεδείχθη η αποτελεσματικότητα.

Το Zolmitriptan απορροφάται ταχέως και καλά (τουλάχιστον κατά 64%), μετά την από του στόματος χορήγηση στον άνθρωπο. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της μητρικής ένωσης είναι περίπου 40%. Υπάρχει ένας δραστικός μεταβολίτης (ο N - desmethyl μεταβολίτης), που είναι επίσης αγωνιστής του υποδοχέα 5HT1B/1D και σε μοντέλα ζώων είναι 2 έως 6 φορές ισχυρότερος του zolmitripan.

Σε υγιή άτομα, όταν χορηγείται σε εφάπαξ δόση, το zolmitripan και ο ενεργός του μεταβολίτης, ο N - desmethyl μεταβολίτης, παρουσιάζουν επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) και μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) ανάλογες της δόσης, για εύρος δόσεων 2,5 έως 50 mg. Η απορρόφηση του zolmitriptan είναι ταχεία. Σε υγιείς εθελοντές, το 75% της (Cmax) επιτυγχάνεται μέσα σε 1 ώρα και στην συνέχεια οι συγκεντρώσεις του zolmitriptan στο πλάσμα διατηρούνται σε αυτά περίπου τα επίπεδα για 4 έως 5 ώρες μετά τη λήψη της δόσης. Η απορρόφηση του zolmitriptan δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής. Δεν υπήρξε κανένα στοιχείο για συσσώρευση με πολλαπλές δόσεις zolmitriptan.

Οι συγκεντρώσεις του zolmitriptan και των μεταβολιτών του στο πλάσμα είναι χαμηλότερες τις πρώτες 4 ώρες μετά την χορήγηση του φαρμάκου κατά την διάρκεια ημικρανίας, σε σύγκριση με περίοδο χωρίς ημικρανία, υποδηλώνοντας επιβράδυνση της απορρόφησης, συμβατή με το μειωμένο ρυθμό κένωσης του στομάχου που παρατηρείται κατά την διάρκεια κρίσης ημικρανίας.

Το zolmitriptan δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα αποδείχτηκε βιοïσοδύναμο με το συμβατικό δισκίο σε σχέση με τους όρους AUC και Cmax για το zolmitriptan και τον ενεργό μεταβολίτη του 183C91. Κλινικά φαρμακολογικά στοιχεία δείχνουν ότι ο tmax για το zolmitriptan μπορεί να είναι αργότερα για το δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα (μεταξύ 0.6 με 5 ώρες, μέση τιμή 3 ώρες) συγκρινόμενος με το συμβατικό δισκίο (μεταξύ 0.5 με 3 ώρες, μέση τιμή 1.5 ώρες). Ο tmax για τον ενεργό μεταβολίτη ήταν παρεμφερής και για τις δύο μορφές (μέση τιμή 3 ώρες).

Το zolmitriptan αποβάλλεται κυρίως μέσω ηπατικής βιομετατροπής που ακολουθείται από απέκκριση των μεταβολιτών μέσω των ούρων. Υπάρχουν τρείς κύριοι μεταβολίτες: το ινδολοοξικό οξύ (ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα και τα ούρα), τα N - oxide και N - desmethyl ανάλογα. Ο N - desmethyl μεταβολίτης είναι ενεργός ενώ οι άλλοι δεν είναι. Οι συγκεντρώσεις του desmethyl μεταβολίτη στο πλάσμα είναι περίπου στο μισό αυτών του μητρικού φαρμάκου και επομένως θα αναμενόταν να συμβάλλει στην θεραπευτική δράση του Ζολμιτριπτάνη. Άνω του 60% μιας εφάπαξ δόσης από το στόμα εκκρίνεται στα ούρα (κυρίως ως ο μεταβολίτης ιδολοοξικό οξύ) και περίπου 30% στα κόπρανα κυρίως ως αναλλοίωτη μητρική ένωση.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η μέση ολική κάθαρση από το πλάσμα είναι περίπου 10 ml/min/kg, από την οποία ένα τέταρτο είναι νεφρική κάθαρση. Η νεφρική κάθαρση είναι μεγαλύτερη από τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης, που υποδηλώνει νεφρική σωληναριακή έκκριση. Ο όγκος κατανομής μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 2,4 L/kg. Η σύνδεση του zolmitriptan και του N - desmethyl μεταβολίτη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή (περίπου 25%). Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής του zolmitriptan είναι 2,5 έως 3 ώρες. Οι χρόνοι ημίσειας ζωής των μεταβολιτών του είναι παρόμοιοι, που υποδηλώνει ότι η αποβολή τους καθορίζεται από τον ρυθμό σχηματισμού τους.

Η νεφρική κάθαρση του zolmitriptan και όλων των μεταβολιτών του μειώνεται (7-8 φορές) σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα, παρόλο που η AUC της μητρικής ένωσης και του δραστικού μεταβολίτη ήταν μόνο ελαφρά μεγαλύτερες (16 και 35% αντίστοιχα), με 1 ώρα αύξηση στην ημίσεια ζωή σε 3 έως 3,5 ώρες. Αυτές οι παράμετροι βρίσκονται μέσα στο εύρος τιμών που παρατηρούνται σε υγιείς εθελοντές.

Ο μεταβολισμός του zolmitriptan μειώνεται στην ηπατική δυσλειτουργία αναλογικά με τον βαθμό της δυσλειτουργίας. Οι AUC και Cmax του zolmitriptan αυξήθηκαν κατά 226% και 50% αντίστοιχα και η ημίσεια ζωή παρατάθηκε σε 12 ώρες σε άτομα με σοβαρή ηπατική νόσο σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η έκθεση στους μεταβολίτες περιλαμβανομένου του δραστικού μεταβολίτη, ελαττώθηκε.

Η φαρμακοκινητική του zolmitriptan σε υγιή ηλικιωμένα άτομα ήταν παρόμοια με αυτήν των υγιών νέων εθελοντών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικός αγωνιστής της σεροτονίνης (5ΗΤ1) Κατάταξη βάσει του συστήματος ταξινόμησης ATC: NO2CC03. ### Μηχανισμός δράσης Το zolmitriptan έχει δειχθεί ότι είναι **εκλεκτικός αγωνιστής των…