UNIDONE

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διουρητικά τύπου θειαζίδης, κωδικός ATC: C03BA04. Η χλωροθαλιδόνη είναι ένα βενζοθειαζιδικό διουρητικό (συγγενές με τη θειαζίδη) με μακράς διάρκειας δράση.

Μηχανισμός δράσης

Η θειαζίδη και τα παρόμοιου τύπου με τη θειαζίδη διουρητικά δρουν πρωταρχικά στο άπω νεφρικό σωληνάριο (αρχικό εσπειραμένο τμήμα), αναστέλλοντας την επαναρρόφηση του NaCl- (ανταγωνιζόμενα το συμμεταφορέα του Na+ - Cl-) και προάγοντας την επαναπορρόφηση του Ca++ (με έναν άγνωστο μηχανισμό). Η ενισχυμένη απελευθέρωση Na+ και ύδατος στο αθροιστικό σωληνάριο του φλοιού και/ή το αυξημένο κλάσμα ροής, οδηγούν σε αυξημένη έκκριση και απέκκριση Κ+ και Η+.

Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η διούρηση προκαλείται μετά από χορήγηση 12,5 mg χλωροθαλιδόνης. Η προκύπτουσα αύξησή της δια μέσου των ούρων απέκκρισης νατρίου και χλωρίου και η μικρότερη απέκκριση δια μέσου των ούρων καλίου είναι δοσοεξαρτώμενες και εμφανίζονται τόσο σε φυσιολογικούς, όσο και σε ασθενείς με οίδημα.

Η διουρητική δράση αρχίζει μετά από 2 - 3 ώρες, φθάνει τη μέγιστη τιμή της μετά από 4 - 24 ώρες και μπορεί να διατηρηθεί για 2 - 3 ημέρες.

Η προκαλούμενη από τις θειαζίδες διούρηση οδηγεί αρχικά σε μειώσεις του όγκου του πλάσματος, της καρδιακής παροχής και της συστηματικής αρτηριακής πίεσης. Ενδέχεται να ενεργοποιηθεί το σύστημα ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης.

Σε υπερτασικά άτομα, η χλωροθαλιδόνη μειώνει με ήπιο τρόπο την αρτηριακή πίεση. Σε συνεχή χορήγηση η υποτασική δράση διατηρείται, πιθανόν λόγω της μείωσης της περιφερικής αντίστασης. Η καρδιακή παροχή επανέρχεται στις προθεραπευτικές τιμές, ο όγκος του πλάσματος παραμένει κάπως μειωμένος και μπορεί να αυξηθεί η δράση της ρενίνης του πλάσματος.

Σε χρόνια χορήγηση η αντιυπερτασική δράση της χλωροθαλιδόνης είναι δοσοεξαρτώμενη μεταξύ 12,5 και 50 mg/ημέρα. Αυξάνοντας τη δόση πάνω από 50 mg αυξάνουν οι μεταβολικές επιπλοκές, και σπάνια υπάρχει θεραπευτικό όφελος.

Όπως και με άλλα διουρητικά, όταν το Chlortalidone χορηγείται ως μονοθεραπεία, επιτυγχάνεται έλεγχος της αρτηριακής πίεσης στους μισούς περίπου ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπέρταση. Έχει βρεθεί ότι γενικά οι ηλικιωμένοι και οι έγχρωμοι ασθενείς ανταποκρίνονται καλά σε διουρητικά όταν χορηγούνται ως κύρια θεραπεία. Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές σε ηλικιωμένους έχουν δείξει ότι η θεραπεία της υπέρτασης ή της μεμονωμένης συστολικής υπέρτασης σε πιο ηλικιωμένα άτομα με χαμηλές δοσολογίες θειαζιδικών διουρητικών, συμπεριλαμβανομένης της χλωροθαλιδόνης, μειώνει την αγγειοεγκεφαλική (οξέα ΑΕΕ), καθώς και την στεφανιαία και ολική καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα.

Η συνδυασμένη θεραπεία με άλλα αντιυπερτασικά ενισχύει τη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Σε μεγάλη αναλογία ασθενών, που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στη μονοθεραπεία, μπορεί να επιτευχθεί με αυτόν τον τρόπο μία περαιτέρω μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Στο νεφρογενή άποιο διαβήτη, η χλωροθαλιδόνη μειώνει παραδόξως την πολυουρία. Ο μηχανισμός αυτός δράσης της δεν έχει αποσαφηνισθεί.

Επειδή τα θειαζιδικά διουρητικά, συμπεριλαμβανομένου της χλωροθαλιδόνης, μειώνουν την απέκκριση ιόντων Ca++, έχουν χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη του ανασχηματισμού λίθων οξαλικού ασβεστίου στους νεφρούς.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση

Η βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση 50 mg χλωροθαλιδόνης είναι περίπου 64% και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 8 - 12 ώρες. Για δόσεις 25 και 50 mg οι τιμές Cmax κυμαίνονται κατά μέσο όρο στο 1,5 μg/mL (4,4 μmol/L) και 3,2 μg/mL (9,4 μmol/L) αντίστοιχα. Για δόσεις μέχρι 100 mg υπάρχει μία αναλογική αύξηση της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC). Σε επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις 50 mg επιτυγχάνονται μετά από 1 - 2 εβδομάδες μέσες συγκεντρώσεις στο αίμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση 7,2 μg/mL (21,2 μmol/L), που μετρήθηκαν στο τέλος του 24ωρου δοσολογικού διαστήματος.

Κατανομή

Στο αίμα μόνο μικρό κλάσμα της χλωροθαλιδόνης είναι ελεύθερο, λόγω εκτενούς συσσώρευσης στα ερυθροκύτταρα και δέσμευσης στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Λόγω του μεγάλου βαθμού δέσμευσης και της υψηλής συγγένειας της χλωροθαλιδόνης με την ανθρακική ανυδράση των ερυθροκυττάρων, μόνο 1,4% περίπου του συνολικού ποσού χλωροθαλιδόνης στο ολικό αίμα βρέθηκε στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δόσεις 50 mg. In vitro, η δέσμευση της χλωροθαλιδόνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 76% περίπου και η κατ’ εξοχήν δεσμευτική πρωτεΐνη είναι η λευκωματίνη. Η χλωροθαλιδόνη διαπερνά το φραγμό του πλακούντα και περνά στο μητρικό γάλα. Σε μητέρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με 50 mg χλωροθαλιδόνης την ημέρα πριν και μετά τον τοκετό, τα επίπεδα της χλωροθαλιδόνης στο ολικό αίμα του εμβρύου είναι το 15% περίπου αυτών, που βρίσκονται στο μητρικό αίμα. Οι συγκεντρώσεις χλωροθαλιδόνης στο αμνιοτικό υγρό και στο μητρικό γάλα είναι το 4% περίπου του αντίστοιχου επιπέδου στο μητρικό αίμα.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός και η ηπατική απέκκριση στη χολή αποτελούν ελάσσονα οδό αποβολής. Μέσα σε 120 ώρες, το 70% περίπου της δόσης απεκκρίνεται από τα ούρα και τα κόπρανα, κυρίως σε αναλλοίωτη μορφή.

Αποβολή

Η χλωροθαλιδόνη αποβάλλεται από το ολικό αίμα και το πλάσμα με ημιπερίοδο ζωής της αποβολής, που ανέρχεται κατά μέσο όρο σε 50 ώρες. Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής είναι αμετάβλητη μετά από χρόνια χορήγηση. Το μέγιστο μέρος μίας απορροφούμενης δόσης χλωροθαλιδόνης απεκκρίνεται από τα νεφρά με μέση νεφρική κάθαρση 60 mL/min.

Ειδικές ομάδες ασθενών

Η νεφρική ανεπάρκεια δε μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική της χλωροθαλιδόνης και ο σημαντικότερος παράγοντας που επηρεάζει το ρυθμό αποβολής του φαρμάκου από το αίμα ή το πλάσμα είναι πιθανότατα η συγγένεια του φαρμάκου προς την ανθρακική ανυδράση των ερυθροκυττάρων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική λειτουργία (βλ. Δοσολογία και Αντενδείξεις). Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η αποβολή της χλωροθαλιδόνης είναι βραδύτερη απ’ ό,τι σε υγιείς νέους ενήλικες, αν και η απορρόφηση της είναι η ίδια. Για αυτό το λόγο απαιτείται στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη θεραπεία ασθενών προχωρημένης ηλικίας με χλωροθαλιδόνη.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διουρητικά τύπου θειαζίδης, κωδικός ATC: C03BA04. Η χλωροθαλιδόνη είναι ένα βενζοθειαζιδικό διουρητικό (συγγενές με τη θειαζίδη) με μακράς διάρκειας δράση. ### Μηχανισμός δράσης Η θειαζίδη και τα…

Φαρμακοκινητικές ### Απορρόφηση Η βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση 50 mg χλωροθαλιδόνης είναι περίπου 64% και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 8 - 12 ώρες. Για δόσεις 25 και 50 mg οι τιμές Cmax…