ZOSTEVIR

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Αντιϊικό Κωδικός ATC J05AB15

Μηχανισμός δράσης

Η βριβουδίνη, το δραστικό συστατικό του Βριβουδίνη, είναι ένα από τα πλέον δραστικά ανάλογα νουκλεοσιδίων που αναστέλλει τον αναδιπλασιασμό του ιού του έρπητα ζωστήρα (VZV). Ιδιαίτερα ευαίσθητα είναι τα κλινικά στελέχη VZV.

Σε μολυσμένα με ιούς κύτταρα, η βριβουδίνη υφίσταται συνεχείς φωσφορυλιώσεις καταλήγοντας σε τριφωσφορική βριβουδίνη η οποία είναι υπεύθυνη για την αναστολή του αναδιπλασιασμού του ιού. Η ενδοκυτταρική μετατροπή της βριβουδίνης στα φωσφορυλιωμένα παράγωγα καταλύεται με κωδικοποιημένα ένζυμα του ιού κυρίως κινάση της θυμιδίνης. Η φωσφορυλίωση συμβαίνει μόνο στα μολυσμένα κύτταρα γεγονός που δικαιολογεί τη μεγάλη εξειδίκευση της βριβουδίνης ενάντια στο στόχο του ιού. Η τριφωσφορική βριβουδίνη άπαξ και σχηματιστεί στα μολυσμένα με τον ιό κύτταρα, παραμένει ενδοκυτταρικά για περισσότερο από 10 ώρες και αντιδρά με την DNA-πολυμεράση του ιού. Η αντίδραση αυτή έχει σαν αποτέλεσμα την ισχυρή αναστολή του αναδιπλασιασμού.

Ο μηχανισμός αντίστασης βασίζεται στην έλλειψη της κινάσης της θυμιδίνης (ΤΚ) του ιού. Όμως σύμφωνα με την κλινική πρακτική προαπαιτούμενο για ανάπτυξη ανθεκτικότητας είναι η χρόνια αντιϊκή θεραπεία και η ανοσοανεπάρκεια του ασθενούς, συνθήκες οι οποίες είναι απίθανο να παρατηρηθούν υπό τις απαιτούμενες ενδείξεις και δοσολογία.

Συγκέντρωση της βριβουδίνης ικανή να εμποδίσει in vitro τον αναδιπλασιασμό του ιού (IC50) αντιστοιχεί με 0,001μg/ml (εύρος 0,0003-0,003μg/ml). Επομένως, η βριβουδίνη είναι περίπου 200-1.000 φορές ισχυρότερη από την ακυκλοβίρη και την πενσικλοβίρη στην in vitro αναστολή του αναδιπλασιασμού του ιού (VZV).

Η συγκέντρωση της βριβουδίνης στο πλάσμα ασθενών που παίρνουν την συνιστώμενη δοσολογία (125mg από του στόματος) έχει μέγιστη τιμή (Cssmax) 1,7μg/ml (δηλ. 1000 φορές την IC50 in vitro) και ελάχιστη τιμή (Cssmin) 0,06μg/ml (δηλ. τουλάχιστον 60 φορές την IC50). Η βριβουδίνη έχει πολύ ταχεία έναρξη δράσης σε συνθήκες ενεργού πολλαπλασιασμού του ιού, επιτυγχάνοντας 50% αναστολή του αναδιπλασιασμού του μέσα σε 1 ώρα από την έκθεσή του στο φάρμακο.

Η βριβουδίνη εμφανίζει επίσης αντιϊκή δραστικότητα σε πειράματα με ζώα που επιμολύνθηκαν είτε με τον ιό Simian (πίθηκοι) ή με απλό ερπητοϊό τύπου 1 (ποντίκια και ινδικά χοιρίδια). Η βριβουδίνη είναι δραστική στον ιό του απλού έρπητα τύπου 1, ενώ δεν εμφανίζει σημαντική δραστικότητα στον ιό του απλού έρπητα τύπου 2.

Η αναστολή του αναδιπλασιασμού του ιού αποδεικνύει την αποτελεσματικότητα του Βριβουδίνη στην επίσπευση της υποχώρησης των δερματικών συμπτωμάτων σε ασθενείς που βρίσκονται στο αρχικό στάδιο του έρπητα ζωστήρα.

Η μεγάλη in vitro αντιϊκή δραστικότητα της βριβουδίνης αντανακλάται στο σημαντικό κλινικό αποτέλεσμα που παρατηρείται από την έναρξη της θεραπείας μέχρι την επούλωση της τελευταίας φλύκταινας συγκριτικά με κλινικές μελέτες με acyclovir. Ο μέσος χρόνος μειώνεται κατά 25% με βριβουδίνη (13,5 ώρες) σε σχέση με την ακυκλοβίρη (18 ώρες).

Επιπλέον, ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης μεθερπητικής νευραλγίας (PHN) είναι 25% μικρότερος με βριβουδίνη (33% των ασθενών ανέφεραν PHN) σχετικά με την ακυκλοβίρη (43% των ασθενών που εμφάνισαν PHN) σε ασθενείς με ανοσοανεπάρκεια άνω των 50 ετών που έπαιρναν θεραπεία για έρπητα ζωστήρα.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η βριβουδίνη απορροφάται ταχέως μετά από στοματική χορήγηση του Βριβουδίνη. Η βιοδιαθεσιμότητα της βριβουδίνης είναι περίπου 30% της χορηγούμενης από του στόματος δόσης, εξαιτίας του σημαντικού μεταβολισμού πρώτης διόδου. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση της βριβουδίνης στο πλάσμα μετά την από του στόματος χορήγηση 125mg είναι 1,7μg/ml σε σταθεροποιημένη κατάσταση και επιτυγχάνεται σε 1 ώρα από τη χορήγηση. Η τροφή ελάχιστα καθυστερεί την απορρόφηση της βριβουδίνης αλλά δεν επηρεάζει τη συνολική ποσότητα του απορροφούμενου φαρμάκου.

Κατανομή

Η βριβουδίνη κατανέμεται εκτεταμένα στους ιστούς, όπως αποδεικνύεται από τον μεγάλο όγκο κατανομής (75 l). Η βριβουδίνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (>95%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Η βριβουδίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα και ταχέως μέσω του ενζύμου φωσφορυλάση της πυριμιδίνης, το οποίο διασπά την ομάδα του σακχάρου απελευθερώνοντας τη βρωμοβινυλική ουρακίλη (BVU), ένα μεταβολίτη χωρίς αντιϊκή δράση. Η BVU είναι ο μόνος μεταβολίτης που ανιχνεύεται στο πλάσμα των ασθενών και η μέγιστη τιμή συγκέντρωσής του στο πλάσμα είναι περίπου διπλάσια από αυτή του μητρικού μορίου. Η BVU μεταβολίζεται περαιτέρω σε ουρακιλο-οξικο-οξύ, τον κύριο πολικό μεταβολίτη που ανευρίσκεται στα ούρα αλλά δεν ανιχνεύεται στο πλάσμα.

Αποβολή

Η βριβουδίνη απεκκρίνεται επαρκώς με συνολική σωματική κάθαρση 240ml/min. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της βριβουδίνης στο πλάσμα είναι περίπου 16 ώρες. Η βριβουδίνη απεκκρίνεται μέσω των ούρων (65% της χορηγούμενης δόσης) κυρίως ως ουρακιλο-οξικο-οξύ και περισσότερο πολικά παράγωγα συγγενικά της ουρίας. Η αμετάβλητη βριβουδίνη αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 1% της δοσολογίας του Βριβουδίνη που απεκκρίνεται στα ούρα. Οι κινητικές παράμετροι της BVU, όσον αφορά στον τελικό χρόνο ημίσειας ζωής και την κάθαρση, είναι συγκρίσιμες με αυτές του κυρίως φαρμάκου.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Παρατηρήθηκε γραμμική κινητική για το δοσολογικό εύρος 31,25 σε 125mg. Σταθεροποιημένη κατάσταση της βριβουδίνης επιτυγχάνεται μετά από 5 ημέρες ημερήσιας λήψης του Βριβουδίνη, χωρίς περαιτέρω σημεία συγκέντρωσης του φαρμάκου.

Ηλικιωμένοι και ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια

Οι κύριες κινητικές παράμετροι (AUC, Cmax και τελικός χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα) της βριβουδίνης που μετρήθηκαν σε ηλικιωμένους καθώς και σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 26-50ml/min/1,73m² επιφάνεια σώματος και <25ml/min/1,73m² επιφάνεια σώματος αντίστοιχα) και σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh Class B-C) είναι συγκρίσιμες με αυτές της ομάδας ελέγχου και επομένως δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Αντιϊικό Κωδικός ATC J05AB15 ### Μηχανισμός δράσης Η βριβουδίνη, το δραστικό συστατικό του Βριβουδίνη, είναι ένα από τα πλέον δραστικά ανάλογα νουκλεοσιδίων που **αναστέλλει τον αναδιπλασιασμό του ιού του έρπητα…

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Αντιϊικό Κωδικός ATC J05AB15 ### Μηχανισμός δράσης Η βριβουδίνη, το δραστικό συστατικό του Βριβουδίνη, είναι ένα από τα πλέον δραστικά ανάλογα νουκλεοσιδίων που **αναστέλλει τον αναδιπλασιασμό του ιού του έρπητα…

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες ### Απορρόφηση Η βριβουδίνη απορροφάται ταχέως μετά από στοματική χορήγηση του Βριβουδίνη. Η βιοδιαθεσιμότητα της βριβουδίνης είναι περίπου 30% της χορηγούμενης από του στόματος δόσης, εξαιτίας του σημαντικού μεταβολισμού…