Επιστημονική Ομάδα Εργασίας

Επιστημονική Ομάδα Εργασίας για την ολοκλήρωση και επικαιροποίηση των Διαγνωστικών και Θεραπευτικών Πρωτοκόλλων Συνταγογράφησης για την οστεοπόρωση και τη νόσο PAGET.

1. ΤΟΥΡΝΗΣ ΣΥΜΕΩΝ (Συντονιστής), Ενδοκρινολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Εργαστηρίου Έρευνας Παθήσεων Μυοσκελετικού Συστήματος «Θ. ΓΑΡΟΦΑΛΛΙΔΗΣ», Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών, Πρόεδρος Ελληνικής Εταιρίας Μελέτης μεταβολισμού των Οστών.
2. ΒΡΥΩΝΙΔΟΥ-ΜΠΟΜΠΟΤΑ ΑΝΔΡΟΜΑΧΗ, Ενδοκρινολόγος, Συντ. Διευθύντρια Τμήματος Ενδοκρινολογίας & Μεταβολισμού-Διαβητολογικό Κέντρο, ΓΝΑ Κοργιαλένειο-Μπενάκειο
3. ΤΕΜΕΚΟΝΙΔΗΣ ΘΕΜΙΣΤΟΚΛΗΣ, Ρευματολόγος
4. ΚΑΣΣΗ ΕΥΑΝΘΙΑ, Ενδοκρινολόγος, Καθηγήτρια Βιοχημείας – Ενδοκρινολογίας Ε.Κ.Π.Α., Υπεύθυνη του Κέντρου Εμπειρογνωμοσύνης Διαταραχών μεταβολισμού ασβεστίου και φωσφόρου, Γ.Ν.Α. «ΛΑΪΚΟ»
5. ΚΟΥΚΚΟΥ ΕΥΤΥΧΙΑ, Ενδοκρινολόγος, Συντονίστρια Διευθύντρια ΕΣΥ, Γ.Ν. Μαιευτήριο Αθηνών «ΕΛΕΝΑ ΒΕΝΙΖΕΛΟΥ»
6. ΑΓΓΕΛΟΥΣΗ ΑΝΝΑ, Ενδοκρινολόγος, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παθολογίας, Α’ Παθολογική Κλινική Ε.Κ.Π.Α.
7. ΣΑΒΒΙΔΟΥ ΟΛΓΑ, Ορθοπαιδικός, Καθηγήτρια Ε.Κ.Π.Α., Α’ Ορθοπαιδική Κλινική Ε.Κ.Π.Α., Π.Γ.Ν. «ΑΤΤΙΚΟΝ»
8. ΚΑΣΚΑΝΗ ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ, Ρευματολόγος, Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών
9. ΜΗΤΡΟΥ ΠΑΝΑΓΙΩΤΑ, Ειδικός Παθολόγος - Διαβητολόγος, Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών, Προϊσταμένη Αυτοτελούς Τμήματος Θεραπευτικών Πρωτοκόλλων και Μητρώων Ασθενών του Υπουργείου Υγείας
10. ΘΗΡΑΙΟΣ ΕΛΕΥΘΕΡΙΟΣ, Γενικός/Οικογενειακός Ιατρός, Διευθυντής Ε.Σ.Υ., Κ.Υ. Βάρης, Προϊστάμενος Γενικής Διεύθυνσης ΟΔΙΠΥ Α.Ε., Γενικός Γραμματέας της Ιατρικής Εταιρείας Αθηνών

Γραμματειακή υποστήριξη: ΤΣΑΠΑΡΙΚΟΥ ΔΗΜΗΤΡΑ

ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ — Υψηλός Κίνδυνος Καταγμάτων Χαμηλής Βίας

Εισαγωγή

Η οστεοπόρωση είναι μία σκελετική διαταραχή που έχει σαν αποτέλεσμα την μείωση της οστικής αντοχής σε ένα άτομο και την δημιουργία προδιάθεσης για αυξημένο κίνδυνο κατάγματος (NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis).

Σύμφωνα με τα διεθνή επιδημιολογικά στοιχεία:

1. Περισσότερα από 200 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως πάσχουν από οστεοπόρωση.
2. Το 1/3 των γυναικών και το 1/5 των ανδρών άνω των 50 ετών θα υποστούν στην υπόλοιπη ζωή τους ένα τουλάχιστον οστεοπορωτικό κάταγμα.
3. Ένα οστεοπορωτικό κάταγμα συμβαίνει παγκοσμίως κάθε 3 δευτερόλεπτα.
4. Κάθε οστεοπορωτικό κάταγμα αυξάνει την πιθανότητα για νέο κάταγμα κατά 86%.
5. Το κάταγμα του ισχίου οδηγεί στον θάνατο τον πρώτο χρόνο μετά το κάταγμα κατά 20-24%.
6. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση το ετήσιο κόστος των καταγμάτων είναι 37 δισεκατομμύρια ευρώ και αναμένεται να αυξηθεί κατά 25% μέχρι το 2025.
7. Η μεγάλη πλειονότητα των ατόμων (>80%) που ήδη υπέστησαν ένα οστεοπορωτικό κάταγμα δεν λαμβάνουν αγωγή πρόληψης νέου κατάγματος.
8. Μέχρι το 2050 τα κατάγματα του ισχίου θα αυξηθούν κατά 240% στις γυναίκες και κατά 310% στους άνδρες.
9. Τα κατάγματα του ισχίου προκαλούν σε μεγάλο βαθμό ανικανότητα, αναπηρία και εξάρτηση από άλλα άτομα.
10. Η αστικοποίηση και αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης, αυξάνει γοργά την εμφάνιση της νόσου και των καταγμάτων που συνεπάγεται.

Σύμφωνα με τα ελληνικά επιδημιολογικά στοιχεία:

1. Στην Ελλάδα το 2010 συνέβησαν περίπου 86.000 οστεοπορωτικά κατάγματα (εκ των οποίων τα 15.000 του ισχίου) και τα οποία κόστισαν 680 εκατομμύρια ευρώ.
2. Το 2025 αναμένονται 107.000 οστεοπορωτικά κατάγματα, με προβλεπόμενο κόστος 814 εκατομμύρια ευρώ.
3. Από τα 680 εκατομμύρια ευρώ του 2010, μόνο το 13% αφορούσε το κόστος της πρόληψης.
4. Κατά τους μετριότερους επιδημιολογικούς υπολογισμούς, μεταξύ των ατόμων άνω των 50 ετών, περίπου το 22-25% πρέπει να λαμβάνει αντιοστεοπορωτική αγωγή, αφού αναγνωρισθεί ως υψηλού κινδύνου για κάταγμα.
5. Σύμφωνα με τις μετρήσεις κατανάλωσης αντιοστεοπορωτικών φαρμάκων, τα αντίστοιχα ποσοστά ποτέ δεν ήταν αρκετά υψηλά και βαίνουν συνεχώς μειούμενα: 2009 9,1%, 2011 8,2%, 2014 7,9%, 2015 7,7%, 2016 7,6%.

Διάγνωση και Παρακολούθηση της Οστεοπόρωσης

1. Για τη διάγνωση και παρακολούθηση της οστεοπόρωσης χρησιμοποιούνται οι ακόλουθοι κωδικοί ICD-10: M80, M80.0, M80.1, M80.2, M80.3, M80.4, M80.5, M80.8, M80.9, M81, M81.0, M81.1, M81.2, M81.3, M81.4, M81.5, M81.6, M81.8, M81.9, M82, M82.0, M82.1 και M82.8.

2. Για τη διάγνωση της οστεοπόρωσης επιτρέπεται κατά περίπτωση η συνταγογράφηση και εκτέλεση των ακόλουθων εργαστηριακών εξετάσεων:

Α) Μέτρηση οστικής πυκνότητας με διπλή φωτονιακή απορροφησιομέτρηση

Έως δύο (2) συνολικά μετρήσεις ανά δύο (2) έτη, οι οποίες δύναται να αφορούν, είτε σε μέτρηση ταυτόχρονα σε δύο (2) σημεία (μία μέτρηση σε ΟΜΣΣ και μία σε Ισχίο) ανά διετία, είτε ανά έτος στο σημείο με το χαμηλότερο T-score και ανάλογα με την ηλικία και την κατάσταση του ατόμου, ως εξής:

Α1) Ηλικία κάτω των 50 ετών στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Κατάγματα χαμηλής βίας
• Υπογοναδισμός
• Πρώιμη εμμηνόπαυση (κάτω των 45 ετών)
• Σύνδρομα δυσαπορρόφησης
• Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός
• Φαρμακευτική αγωγή σχετιζόμενη με απώλεια οστικής μάζας ή/και κίνδυνο κατάγματος (ενδεικτικά: στεροειδή, αναστολείς αρωματάσης)
• Άλλα παθολογικά νοσήματα σχετιζόμενα με απώλεια οστικής μάζας ή/και κίνδυνο κατάγματος (ενδεικτικά: ρευματοειδής αρθρίτιδα, σύνδρομο Cushing, σακχαρώδης διαβήτης, σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, HIV λοίμωξη κ.ά.).

Α2) Ηλικία 50-64 ετών στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Κάταγμα χαμηλής βίας μετά την ηλικία των 40 ετών
• Κάταγμα ισχίου γονέα
• Σπονδυλικό κάταγμα ή/και οστεοπενική απεικόνιση οστών σε ακτινογραφίες
• Χαμηλό σωματικό βάρος (BMI κάτω από 20 kg/m²) ή/και απώλεια σωματικού βάρους πάνω από 10% από το βάρος του ασθενή στην ηλικία των 25 ετών
• Κατανάλωση οινοπνεύματος (πάνω από 25 γρ. ημερησίως)
• Κάπνισμα
• Άλλοι παράγοντες και νόσοι, όπως αυτοί αναφέρονται στην ηλικιακή ομάδα κάτω των 50 ετών

Α3) Ηλικία μεγαλύτερη ή ίση των 65 ετών:

Σε όλους, ανεξαρτήτως φύλου και συνοδών νοσημάτων.

Αξιολόγηση Μέτρησης Οστικής Πυκνότητας — Ορισμοί

1. Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, και άνδρες ≥ 50 ετών:

• Φυσιολογική οστική πυκνότητα: T-score > -1.0
• Οστεοπενία: T-score μεταξύ -1.0 και -2.5
• Οστεοπόρωση: T-score < -2.5
• Εγκατεστημένη Οστεοπόρωση: T-score < -2.5 και ένα ή περισσότερα οστεοπορωτικά κατάγματα

2. Προ-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες < 50 ετών:

Η διάγνωση της οστεοπόρωσης δεν τίθεται μόνο από τη μέτρηση της οστικής πυκνότητας σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες, αλλά απαιτείται και άλλη ένδειξη μειωμένης οστικής αντοχής (πχ κάταγμα, νόσος σχετιζόμενη με αυξημένο κίνδυνο κατάγματος). Προτιμητέα η χρήση των Z-score και όχι των T-score, ενώ οι δόκιμοι όροι για τις ηλικίες αυτές είναι:

• Οστική πυκνότητα κατώτερη της αναμενόμενης ηλικιακής διακύμανσης: Z-score ≤-2,0
• Οστική πυκνότητα εντός της αναμενόμενης ηλικιακής διακύμανσης: Z-score > -2,0

Το T-score των μετρήσεων αυτών κρατείται για σύγκριση με μελλοντικά T-score των ασθενών αυτών, ιδίως αν αυτοί υποβάλλονται σε αγωγή, η οποία θα διαρκέσει πέραν της ηλικίας των 50 ετών.

Β) Εργαστηριακές Εξετάσεις (όχι νωρίτερα από μία (1) φορά κατ’ έτος)

• Προσδιορισμός στο αίμα ασβεστίου
• Προσδιορισμός στο αίμα αλβουμίνης (ALB)
• Προσδιορισμός στο αίμα φωσφόρου (P)
• Γενική εξέταση αίματος
• Εξέταση αίματος για ταχύτητα καθιζήσεως ερυθρών αιμοσφαιρίων (ΤΚΕ)
• Κρεατινίνη αίματος
• Αλκαλική φωσφατάση αίματος (ALP)
• Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH)
• Ολική 25(OH) βιταμίνη D
• Ασβέστιο ούρων 24-ώρου
• Κρεατινίνη ούρων 24-ώρου

Γ) Διερεύνηση Δευτεροπαθών Αιτίων Οστεοπόρωσης (αν κριθεί αναγκαία)

Επιτρέπεται η συνταγογράφηση και εκτέλεση των ακόλουθων εξετάσεων, όχι νωρίτερα από μία (1) φορά κατ’ έτος:

• Παραθορμόνη (PTH intact)
• Τεστοστερόνη αίματος (TESTO)
• Ανοσοηλεκτροφόρηση ή Ανοσοκαθήλωση πρωτεϊνών αίματος
• Ανοσοηλεκτροφόρηση ή Ανοσοκαθήλωση πρωτεϊνών ούρων
• Κορτιζόλη ούρων 24 ωρών
• Αντισώματα έναντι ιστικής τρανσγλουταμινάσης (ANTI-TTG IGA)
• Ολική IGA
• Τρυπτάση ορού
• Οξαλοξεική τρανσαμινάση (AST/SGOT)
• Πυροσταφυλική τρανσαμινάση (ALT/SGPT)

Δ) Ακτινογραφίες ή Σπονδυλική Μορφομετρία (VFA)

Όχι νωρίτερα από μία (1) φορά κατ’ έτος και μόνο αν συνυπάρχει αναφερόμενη ραχιαλγία ή/και οσφυαλγία ή/και προοδευτική κύφωση ή/και απώλεια ύψους μεγαλύτερη των 4 εκ. από το μέγιστο ύψος ή μεγαλύτερης του 1,5 εκ. το τελευταίο έτος:

• Ακτινογραφία θωρακικής μοίρας σπονδυλικής στήλης (ΘΜΣΣ) (F)
• Ακτινογραφία θωρακικής μοίρας σπονδυλικής στήλης (ΘΜΣΣ) (P)
• Ακτινογραφία οσφυϊκής μοίρας σπονδυλικής στήλης (ΟΜΣΣ) (F)
• Ακτινογραφία οσφυϊκής μοίρας σπονδυλικής στήλης (ΟΜΣΣ) (P)

Η αναγνώριση μορφομετρικών καταγμάτων Θ-ΟΜΣΣ είναι κλινική πληροφορία απαραίτητη για την αρχική εκτίμηση του κινδύνου κατάγματος, αλλά και απαραίτητη πληροφορία του ιστορικού, ώστε να εκτιμάται κάθε στιγμή στο μέλλον με ακρίβεια η πιθανή επιδείνωσή του.

3. Παρακολούθηση της Οστεοπόρωσης

Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία μέσω του θεραπευτικού πρωτοκόλλου συνταγογράφησης, επιτρέπεται κατά περίπτωση η συνταγογράφηση και εκτέλεση των ακόλουθων:

Α) Μέτρηση οστικής πυκνότητας με διπλή φωτονιακή απορροφησιομέτρηση

Είτε σε ένα (1) σημείο (αυτό με το χαμηλότερο T-score) είτε σε δύο (2) διαφορετικά σημεία (μία μέτρηση σε ΟΜΣΣ και μία σε Ισχίο), όχι νωρίτερα από την παρέλευση (1) έτους από την τελευταία μέτρηση.

Β) Εργαστηριακές εξετάσεις (όχι νωρίτερα από δύο (2) φορές κατ’ έτος)

Όπως ανωτέρω (Β).

Γ) Διερεύνηση δευτεροπαθών αιτίων οστεοπόρωσης

Όπως ανωτέρω.

Οι δείκτες οστικού μεταβολισμού (P1NP ή/και CTX ορού) είναι χρήσιμο να προσδιορίζονται πριν και κατά τη διάρκεια της αγωγής οστεοπόρωσης. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία ώστε να χρησιμοποιηθούν στην επιλογή της κατάλληλης αντιοστεοπορωτικής αγωγής. Ωστόσο, αν ένας βιοχημικός δείκτης μετρηθεί πριν την έναρξη χορήγησης από του στόματος διφωσφονικού και κατά την επόμενη μέτρηση, 3-6 μήνες μετά, δεν ευρεθεί σημαντικά μειωμένος (38% και 56% αντίστοιχα για P1NP και CTX), τότε πρέπει να διερευνάται η πιθανότητα μη συμμόρφωσης ή μη ορθής λήψης ή μη απορρόφησης του φαρμάκου ή ύπαρξη δευτερογενούς αιτίου οστεοπόρωσης ενώ μη ελάττωση τους σε συνδυασμό με ελάττωση BMD είναι ενδεικτική αποτυχίας του θεραπευτικού παράγοντα.

Δ) Ακτινογραφίες (όχι νωρίτερα από μία (1) φορά κατ’ έτος)

Μόνο αν συνυπάρχει αναφερόμενη ραχιαλγία ή/και οσφυαλγία ή/και προοδευτική κύφωση ή/και απώλεια ύψους μεγαλύτερη των 4 εκ. από το μέγιστο ύψος ή μεγαλύτερης του 1,5 εκ. το τελευταίο έτος.

4. Η συνταγογράφηση για τις ICD-10 διαγνώσεις της παραγράφου 1 του παρόντος κεφαλαίου, κατά παρέκκλιση των ανωτέρω ορισθεισών χρονικών περιόδων, επιτρέπεται, όμως σε αυτή την περίπτωση εκδίδεται παραπεμπτικό με την ένδειξη «Δεν αποζημιώνεται από τον Ε.Ο.Π.Υ.Υ. σε Ιδιώτη Πάροχο», οπότε και θα πρέπει να εκτελεστεί μόνο σε δημόσια δομή.

Εκτίμηση Κινδύνου Κατάγματος

Η οστεοπόρωση είναι μία συστηματική σκελετική νόσος, χαρακτηριζόμενη από ελαττωμένη οστική μάζα και διαταραχή της μικροαρχιτεκτονικής των οστών, με συνέπεια την αυξημένη ευθραυστότητα των οστών και την πιθανότητα κατάγματος. Εξ ορισμού ο στόχος της αντιοστεοπορωτικής αγωγής είναι η πρόληψη καταγμάτων χαμηλής βίας (του πρώτου κατάγματος ή/και η αποφυγή νέων καταγμάτων στους ασθενείς με προϋπάρχοντα κατάγματα). Συνεπώς, εξαιρετική σημασία έχει η αναγνώριση των ασθενών με αυξημένο κίνδυνο κατάγματος.

Σήμερα, με τον αλγόριθμο FRAX (www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.jsp), είναι δυνατόν να υπολογιστεί ο δεκαετής απόλυτος κίνδυνος κατάγματος σε άνδρες και γυναίκες ≥40 ετών που δεν έχουν λάβει ποτέ αντιοστεοπορωτική αγωγή, με κριτήρια αφενός μεν την οστική τους πυκνότητα, αφετέρου δε τους συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Με τη μέθοδο αυτή εκτιμάται η πιθανότητα που έχει ένα άτομο να υποστεί οστεοπορωτικό κάταγμα στα επόμενα 10 έτη. Οι παράγοντες κινδύνου είναι: η ηλικία, το φύλο, τα προηγούμενα οστεοπορωτικά κατάγματα, η BMD ισχίου, ο δείκτης μάζας σώματος (BMI), η από του στόματος θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η δευτεροπαθής οστεοπόρωση, το ιστορικό κατάγματος ισχίου γονέων, το κάπνισμα και η κατανάλωση οινοπνεύματος. Πρόσθετη επιλογή είναι και η βαθμονόμηση του δοκιδώδους οστού (Trabecular Bone Score, TBS), η οποία αν είναι διαθέσιμη, τροποποιεί αναλόγως το τελικό FRAX score.

Κατά τον τελικό υπολογισμό του FRAX, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη δύο ενδεχόμενα στοιχεία του ιστορικού και των μετρήσεων οστικής πυκνότητας:

• Σε περίπτωση απάντησης «Ναι» του ασθενούς στην ερώτηση για λήψη ή μη κορτικοστεροειδών και εφόσον είναι γνωστή η δόση τους, το τελικό ποσοστό κινδύνου του FRAX (για μείζον οστεοπορωτικό κάταγμα και κάταγμα ισχίου αντίστοιχα) πρέπει να διορθώνεται ως εξής: α. Για δόση έως 2,5 mg πρεδνιζολόνης/ημ. το FRAX score μειώνεται κατά 20% και 35%. β. Για δόση 2,5 έως 7,5 mg το FRAX score παραμένει ως έχει. γ. Για δόση μεγαλύτερη των 7,5 mg το FRAX score αυξάνεται κατά 15% και 20%.
• Σε περίπτωση που είναι διαθέσιμη και η οστική πυκνότητα της ΟΜΣΣ (εκτός αυτής του ισχίου) αυξάνεται (ή μειώνεται) αντίστοιχα η δεκαετής πιθανότητα μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος κατά 10% για κάθε ακέραια (στρογγυλοποιημένη) σταθερή απόκλιση διαφοράς μεταξύ T-score ΟΜΣΣ και αυχένος μηριαίου.

Αλγόριθμος Προσδιορισμού Ανάγκης Θεραπείας Μετεμμηνοπαυσιακών Γυναικών και Ανδρών ≥50 ετών

Όπως συνάγεται από τα προαναφερόμενα, η ανάγκη θεραπείας πρόληψης καταγμάτων («θεραπεία οστεοπόρωσης») σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες άνω των 50 ετών, προκύπτει από συνδυασμό πληροφοριών (όχι απαραιτήτως όλων):

• Τα στοιχεία του ιστορικού (προηγούμενα κατάγματα κλπ.)
• Τον δεκαετή κίνδυνο κατάγματος χαμηλής βίας, όπως αυτός προκύπτει από την εφαρμογή του FRAX
• Την μέτρηση οστικής πυκνότητας με μέθοδο DXA

Κατόπιν αυτών, οι περιπτώσεις ασθενών με ανάγκη αγωγής είναι οι εξής:

1. Σπονδυλικό κάταγμα χαμηλής βίας.
2. Κάταγμα ισχίου χαμηλής βίας.
3. Κάταγμα πυέλου χαμηλής βίας.
4. Περισσότερα από ένα έτερα κατάγματα χαμηλής βίας (πχ κάταγμα κερκίδας).
5. Μέτρηση οστικής πυκνότητας ισχίου (ολικό ισχίο ή αυχένας μηριαίου) ή/και Ο.Μ.Σ.Σ. με T score ≤ -2,5.
6. Μέτρηση οστικής πυκνότητας με T score μεταξύ -1,0 και -2,5 (οστεοπενία) αλλά με 10-ετή καταγματικό κίνδυνο (FRAX) ≥ 10% για μείζον οστεοπορωτικό κάταγμα ή/και ≥ 2,5% για κάταγμα ισχίου, για άτομα ηλικίας 50-75 ετών.
7. Μέτρηση οστικής πυκνότητας με T score μεταξύ -1,0 και -2,5 (οστεοπενία) αλλά με 10-ετή καταγματικό κίνδυνο (FRAX) ≥ 15% για μείζον οστεοπορωτικό κάταγμα ή/και ≥ 5% για κάταγμα ισχίου, για άτομα ηλικίας άνω των 75 ετών.

Σε κάθε άλλη περίπτωση συνιστάται επανεκτίμηση σε χρονικό διάστημα όχι μικρότερο του ενός έτους, εκτός εάν στο μεσοδιάστημα προκύψει κάταγμα χαμηλής βίας, συννοσηρότητα ή άλλη φαρμακευτική αγωγή.

Φαρμακευτική Αγωγή

1. Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

Έχουν διεξαχθεί πολλαπλές πολυκεντρικές μελέτες αλλά και μετα-αναλύσεις αναφορικά στην αντικαταγματική δράση διαφόρων φαρμακευτικών ουσιών. Οι ενδείξεις της αντικαταγματικής δράσης των φαρμακευτικών ουσιών που κυκλοφορούν στη Ελλάδα παρατίθενται στον Πίνακα που ακολουθεί.

Σημειώσεις:

• (1) Post hoc ανάλυση: η ένδειξη αφορά ειδικές κατηγορίες ασθενών με συγκεκριμένη ηλικία, T-score ή προηγούμενο κάταγμα.
• (2) Η 12μηνη χορήγηση του romosozumab ελάττωσε στατιστικά σημαντικά τον κίνδυνο των σπονδυλικών καταγμάτων σε γυναίκες με μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση. Σημαντική ελάττωση στον κίνδυνο των μη σπονδυλικών και των καταγμάτων ισχίου παρατηρήθηκε στα 2 έτη, όταν η 12μηνη αγωγή με romosozumab συνεχίσθηκε άμεσα με άλλους 12 μήνες αγωγής με Αλενδρονάτη. Η στατιστικά σημαντική ελάττωση παρατηρήθηκε σε σύγκριση με 24μηνη συνεχή θεραπεία με αλενδρονάτη.

Σε γυναίκες ≤55 ετών, με απουσία παραγόντων κινδύνου (ιστορικό θρόμβωσης, Ca μαστού, κτλ.) αλλά με εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα, η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης μπορεί να αποτελέσει θεραπεία εκλογής, ελαττώνοντας ταυτόχρονα τον κίνδυνο όλων των καταγμάτων (σπονδυλικών, μη σπονδυλικών, ισχίου).

2. Στους άνδρες

Η αλενδρονάτη, ρισεδρονάτη, ζολεδρονάτη, το denosumab και η τεριπαρατίδη μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην οστεοπόρωση ως θεραπείες πρόληψης καταγμάτων.

Σε όλες τις περιπτώσεις πρόληψης, θεραπείας ή αγωγής μετά την ολοκλήρωση θεραπείας της οστεοπόρωσης (άνδρες >50 ετών και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες) κρίνεται σκόπιμη η χορήγηση 400-800 IU βιταμίνης D3, αλλά και η πρόσληψη (διαιτητική ή/και φαρμακευτική) 1200 mg ασβεστίου ημερησίως. Σε περιπτώσεις ατόμων που βρίσκονται εκτός θεραπευτικού πρωτοκόλλου οστεοπόρωσης (πρόληψη ή αγωγή μετά το τέλος του πρωτοκόλλου), χρησιμοποιούνται για την συνταγογράφηση οι ICD-10 κωδικοί E55 για την βιταμίνη D και E58 για το ασβέστιο.

Σκόπιμη επίσης κρίνεται και η συνεχής σύσταση για σωματική άσκηση, αποφυγή καπνίσματος και κατάχρησης οινοπνεύματος, καθώς και η προφύλαξη από τον κίνδυνο πτώσεων.

Ειδικές Περιπτώσεις — Επισημάνσεις

• Η ενδορρινική καλσιτονίνη δεν ενδείκνυται πλέον για την θεραπεία της οστεοπόρωσης και πρόληψη καταγμάτων. Διατίθεται μόνο στην ενέσιμη μορφή της με τις εξής ενδείξεις:
  • Πρόληψη της οξείας απώλειας οστικής μάζας εξαιτίας αιφνίδιας ακινητοποίησης, με σύσταση για θεραπεία δύο εβδομάδων, με μέγιστη διάρκεια τεσσάρων εβδομάδων.
  • Νόσος Paget σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε εναλλακτικές θεραπείες ή για εκείνους στους οποίους τέτοιες θεραπείες δεν είναι κατάλληλες, με θεραπεία που θα περιορίζεται στους τρεις μήνες.
  • Υπερασβεστιαιμία που προκαλείται από κακοήθη νεοπλασία.

Σε ασθενείς με πρόσφατο σπονδυλικό κάταγμα (περίπτωση 1 της προηγούμενης παραγράφου) δύναται να συγχορηγηθεί καλσιτονίνη, λόγω και της αναλγητικής της δράσης, έως και ένα (1) μήνα από το κάταγμα. Αναλγητική δράση στον οσφυϊκό πόνο μετά από κάταγμα σπονδύλου έχει αναφερθεί και με την τεριπαρατίδη.

• Το Denosumab δύναται να χορηγηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (έως και σταδίου 4) που χρήζουν αγωγής και είναι το μόνο που δύναται να χορηγηθεί σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Επισημαίνεται ότι η πιθανότητα υπασβεστιαιμίας είναι σημαντικά μεγαλύτερη σε αυτούς τους ασθενείς.
• Η διακοπή του denosumab συνοδεύεται με οξεία απώλεια της οστικής μάζας λόγω της μεγάλης αύξησης της οστικής εναλλαγής (φαινόμενο αναπήδησης – overshoot phenomenon), ενώ σε ποσοστό έως 10% των ασθενών μπορεί να συμβούν πολλαπλά σπονδυλικά κατάγματα ανεξάρτητα με την τιμή της οστικής πυκνότητας. Ως εκ τούτου, μετά τη διακοπή του denosumab λόγω επίτευξης του θεραπευτικού στόχου και ανεξαρτήτως οστικής πυκνότητας κατά τη στιγμή διακοπής του denosumab θα πρέπει να χορηγείται από στόματος αλενδρονάτη ή ενδοφλέβια ζολεδρονάτη ανά 6-12 μήνες, για τα επόμενα ένα έως δύο έτη. Συγκεκριμένα για τη ζολεδρονάτη προτείνεται η παρακολούθηση βιοχημικών δεικτών (P1NP, CTX) ανά 6μηνο και επί τιμών άνω της ανώτερης προεμμηνοπαυσιακής τιμής, εκ νέου χορήγηση ζολεδρονάτης.
• Το romosozumab έχει ένδειξη την θεραπεία της σοβαρής οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με υψηλό κίνδυνο κατάγματος. Αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου.
• Σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μαστού δύναται κατά προτίμηση να χορηγηθεί αρχικά η ραλοξιφαίνη έναντι των άλλων προτεινόμενων φαρμάκων στον αλγόριθμο.
• Επί μη ικανοποιητικής ανταπόκρισης στην αγωγή, δηλαδή σε «αποτυχία αγωγής» (εμφάνιση δύο νέων καταγμάτων ή ενός νέου κατάγματος με ταυτόχρονη σημαντική μείωση της οστικής πυκνότητας ή ταυτόχρονη μη ανταπόκριση των οστικών βιοχημικών δεικτών κατά το συνιστώμενο ποσοστό ή απώλεια της αρχικής τους τιμής ή σημαντική μείωση της οστικής πυκνότητας με ταυτόχρονη μη ανταπόκριση των οστικών βιοχημικών δεικτών, μετά από ένα τουλάχιστον έτος λήψης της αγωγής), ο θεράπων ιατρός οφείλει να εκτιμήσει τη συμμόρφωση του ασθενή στο θεραπευτικό σχήμα, την πιθανότητα δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης, αλλά και το ενδεχόμενο τροποποίησης της θεραπευτικής προσέγγισης.
• Σε ασθενείς που αλλάζουν την από του στόματος αγωγή με διφωσφονικά σε παρεντερική αντιοστεοπορωτική θεραπεία, το denosumab έχει καλύτερη αποτελεσματικότητα στην αύξηση της οστικής πυκνότητας σε όλες τις θέσεις, και στην μείωση των δεικτών οστικού μεταβολισμού, σε σχέση με το ζολεδρονικό οξύ.
• Σε ασθενείς που η χορηγηθείσα αγωγή θεωρείται «αποτυχημένη» μπορεί να επιλεγεί η οστεοαναβολική (τεριπαρατίδη ή romosozumab) ως νέα αγωγή, ιδίως αν η προηγηθείσα αγωγή ήταν αντικαταβολική. Ειδικότερα:
  • Επί αποτυχίας αγωγής με από στόματος διφωσφονικά ή SERMs προτείνεται η χορήγηση ζολεδρονάτης ή denosumab ή οστεοαναβολικών παραγόντων.
  • Επί αποτυχίας αγωγής με ζολεδρονάτη προτείνεται η χορήγηση denosumab ή οστεοαναβολικών παραγόντων.
  • Επί αποτυχίας αγωγής με denosumab προτείνεται η χορήγηση ζολεδρονάτης ή romosozumab ή η συγχορήγηση denosumab με τεριπαρατίδη.
  • Επί αποτυχίας αγωγής με τεριπαρατίδη προτείνεται ζολεδρονάτη ή denosumab ή romosozumab.
  • Επί αποτυχίας αγωγής romosozumab προτείνεται ζολεδρονάτη ή denosumab ή τεριπαρατίδη.
• Σε ασθενείς που έχει χορηγηθεί αγωγή με οστεοαναβολικό παράγοντα πρέπει να ακολουθήσει αντικαταβολική αγωγή (διφωσφονικά, denosumab, SERMs) λόγω της αναμενόμενης απώλειας του θεραπευτικού αποτελέσματος μετά τη διακοπή τους.
• Σε ασθενείς με ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο κατάγματος χαμηλής βίας, που δεν έχουν ακόμη λάβει αγωγή, με T-score ≤ -3,5 ή με score =< -2,5 και ταυτόχρονο ιστορικό κατάγματος ισχίου ή σπονδύλου ή πυέλου ή δύο μη σπονδυλικών καταγμάτων ή ανεξαρτήτως T-score πρόσφατο (τα τελευταία 2 έτη) σπονδυλικό ή κάταγμα ισχίου ή κάταγμα πυέλου ή ≥2 μη σπονδυλικά κατάγματα, θεωρείται ιδιαίτερα ωφέλιμη ως εναρκτήρια η αναβολική αγωγή (τεριπαρατίδη σε άνδρες και γυναίκες ή romosozumab σε γυναίκες).
• Η συχνότητα πρόκλησης οστεονέκρωσης της γνάθου (ONJ) από τα διφωσφονικά ή το denosumab είναι εξαιρετικά μικρή. Πριν την έναρξη αγωγής προτείνεται η ενημέρωση του ασθενούς, η διατήρηση καλής στοματικής υγιεινής και η οδοντιατρική εκτίμηση. Προτείνεται η πραγματοποίηση μείζονων οδοντιατρικών παρεμβάσεων λίγο πριν ή αμέσως μετά την έναρξη της αγωγής καθώς και κατά περίπτωση η χορήγηση αντιβιοτικών. Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για ONJ προτείνεται η πραγματοποίηση οδοντιατρικών παρεμβάσεων τουλάχιστον μετά από 4-6 εβδομάδες διακοπής του διφωσφονικού ή η καθυστέρηση έγχυσης ζολεδρονάτης. Αντενδείκνυται η διακοπή της χορήγησης denosumab πριν την πραγματοποίηση οδοντιατρικών παρεμβάσεων, αλλά συνιστάται η πραγματοποίηση αυτών ένα μήνα πριν την επόμενη δόση denosumab, ενώ για τον ίδιο λόγο δύναται να «καθυστερήσει» η δόση του denosumab αλλά όχι περισσότερο από ένα (1) μήνα.
• Η συχνότητα εμφάνισης άτυπων καταγμάτων διάφυσης του μηριαίου (AFF) από τα διφωσφονικά ή denosumab είναι εξαιρετικά μικρή. Σε ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν πρόδρομα συμπτώματα ενδεικτικά AFF, προτείνεται ο ενδελεχής ακτινολογικός / ραδιοϊσοτοπικός έλεγχος για την πρώιμη διάγνωση.
• Σε ασθενείς με δεδομένη κακή συμμόρφωση στις θεραπευτικές οδηγίες πρέπει να προτιμώνται θεραπείες που χορηγούνται σε αραιότερα θεραπευτικά σχήματα.
• Όταν γίνει εμπορικά διαθέσιμος ο εγκεκριμένος από τον Ευρωπαϊκό οργανισμό φαρμάκων (EMA), οστεοαναβολικός παράγοντας αμπαλοπαρατίδη συνιστάται οι ενδείξεις χορήγησής του να είναι όμοιες με αυτές της τεριπαρατίδης.

Αλγόριθμος Θεραπείας Οστεοπόρωσης 2025 (συνοπτικός)

Δοθείσα υπό αγωγή για οστεοπόρωση: ΟΧΙ

• Ανεξαρτήτως T-score πρόσφατος (τα τελευταία 2 έτη) επί χαμηλής βίας κατάγματα: σπονδύλου ή ισχίου ή πυέλου ή ≥2 μη σπονδυλικά → TPTD (ABL) εναλλακτικά: Per os ΔΦ, ZOL, Dmab
• T-score ≤ -3,5 ή T-score ≤ -2,5 + κάταγμα ισχίου ή σπονδυλικό ή πυέλου ή 2 μη σπονδυλικά → Per os ΔΦ, SERMs
• T-score ≤ -2,5 ή Κάταγμα ισχίου ή/και σπονδυλικό ή/και πυέλου ή/και ≥2 μη σπονδυλικά / Οστεοπενία με FRAX score (≥10% για μείζον οστεοπ. κάταγμα ή ≥2,5% για κάταγμα ισχίου έως 75 ετών / ≥15% και 5% για άνω 75 ετών) → Per os ΔΦ, SERMs, ZOL, TPTD (ABL), Romo, Dmab

Δοθείσα υπό αγωγή: ΝΑΙ — Αποτυχία αγωγής (≥2 κατάγματα ή 1 + απώλεια BMD>5% ΟΜΣΣ ή >4% ισχίο ή χωρίς αντισκοπευτική αγωγή ή μείωση BMD/CTX, P1NP):

• Από Per os ΔΦ → IV ΔΦ, SERMs, Dmab
• Από IV ΔΦ → Dmab, TPTD (ABL), Romo
• Από SERMs → ZOL, TPTD (ABL), Romo
• Από Dmab → ZOL, TPTD (ABL) ή Romo, ή συνδυασμός με τεριπαρατίδη
• Από TPTD → Per os ΔΦ, IV ΔΦ, SERMs, Dmab
• Από Romo → Per os ΔΦ, Dmab, ZOL και 6-12μηνεκείνο

Επί συμπλήρωσης μέγιστου διαστήματος τεκμηριωμένης αποτελεσματικότητας/ασφάλειας:

• Per os ΔΦ → επιλογή θεραπευτικού στόχου διακοπή και επίτηση παρακολούθηση κινδύνου κατάγματος.

Επεξηγήσεις: ΔΦ: Διφωσφονικά, ZOL: Ζολεδρονάτη, AΛN: Αλενδρονάτη, Romo: Romosozumab, Dmab: Denosumab, SERMs: Selective Estrogen Receptors Modulators, TPTD: Τεριπαρατίδη, ABL: Αμπαλοπαρατίδη

Παρακολούθηση Ασθενούς στην Εξέλιξη του Πρωτοκόλλου

Κατά την εξέλιξη της αγωγής προτείνεται επανάληψη της μέτρησης οστικής πυκνότητας κάθε χρόνο (ένα σημείο, αυτό που αρχικά καταγράφηκε με το χαμηλότερο T-score) ή κάθε δύο χρόνια (δύο σημεία, το αρχικό με το χαμηλότερο T-score και ένα δεύτερο).

«Αποτυχία αγωγής»

Απαιτείται η παρέλευση τουλάχιστον ενός έτους αγωγής. Μετά την συμπλήρωση ενός έτους αγωγής ως αποτυχία αγωγής θεωρείται:

• Η εμφάνιση δύο τουλάχιστον νέων οστεοπορωτικών καταγμάτων ή
• Ενός νέου οστεοπορωτικού κατάγματος, με ταυτόχρονη μείωση της BMD (υπολογισμένη με τα αρχικά g/cm²) τουλάχιστον 5% στην ΟΜΣΣ ή 4% στο ισχίο, μετρημένη στο ίδιο αρχικό μηχάνημα (μετά την συμπλήρωση ενός έτους αγωγής), ή
• Σημαντική μείωση της οστικής πυκνότητας (ως ανωτέρω) με ταυτόχρονη μη σημαντική ελάττωση των οστικών βιοχημικών δεικτών.

Παρακολούθηση Ασθενούς με Χαμηλό Κίνδυνο Κατάγματος μετά από Προηγηθείσα Αρχική Εκτίμηση και/ή Αγωγή

• Κλινική επανεξέταση τουλάχιστον κάθε 6 μήνες (με ενδεχόμενη ανάγκη συνταγογράφησης σκευασμάτων ασβεστίου και/ή βιταμίνης D).
• FRAX κάθε 6 μήνες.
• Έλεγχος BMD (στο σημείο με το ιστορικό χαμηλότερο T-score + ένα ακόμη) σε διαστήματα όχι μικρότερα των δύο ετών (ανάλογα με το επίπεδο της οστεοπενίας, την ηλικία και το είδος της (ενδεχόμενης) προηγηθείσας αγωγής).

Σε περίπτωση τεκμηρίωσης ανάγκης επανέναρξης αγωγής, χρησιμοποιείται εκ νέου ο αλγόριθμος.

Επαναξιολόγηση Ασθενούς Μετά την Αρχική Πενταετία Αγωγής

Επαναλαμβάνεται όλος ο έλεγχος έναρξης αγωγής ώστε:

• Να κατηγοριοποιηθεί το άτομο σε «χαμηλού» ή «υψηλού» κινδύνου ώστε να αποφασισθεί η ανάγκη ή μη συνέχισης της αγωγής.
• Να εντοπισθούν πιθανές βιοχημικές – ορμονικές αλλαγές ή νέα κατάγματα (μορφομετρικά σπονδυλικής στήλης που πιθανώς διέλαθαν της προσοχής).
• Να επιβεβαιωθεί η αρχική διάγνωση και να επαναξιολογηθεί η ορθότητα (ή μη) της αρχικής αγωγής (ιδίως αν αυτή χρειάζεται να συνεχισθεί).
• Να καταγραφούν οι εντυπώσεις του ασθενούς από το θεραπευτικό σχήμα, ώστε να αποτελέσουν και αυτές κριτήριο για τη μελλοντική αγωγή, με στόχο την μέγιστη δυνατή συμμόρφωση.

Πρόληψη και Θεραπευτική Αντιμετώπιση Οστικής Απώλειας και Αυξημένου Κινδύνου Κατάγματος σε Προ- ή Μετεμμηνοπαυσιακές Γυναίκες υπό Αγωγή για Ορμονοεξαρτώμενο Καρκίνο Μαστού σε Πρώιμα Στάδια

Εισαγωγή

Ο ρυθμός και το μέγεθος της οστικής απώλειας σε ασθενείς που λαμβάνουν αντικαρκινική θεραπεία για ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο μαστού είναι μεγαλύτερος από τον ρυθμό της οστικής απώλειας μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών και μπορεί να αγγίζει το δεκαπλάσιο του ρυθμού της οστικής εναλλαγής φυσιολογικών ενηλίκων.

Η επίδραση των θεραπειών για τον ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο μαστού στην οστική απώλεια, γίνεται είτε μέσω αναστολής της παραγωγής των στεροειδών του φύλου από τις γονάδες, είτε μέσω αναστολής της περιφερικής μετατροπής των ανδρογόνων σε οιστρογόνα (αρωματοποίηση). Συμπληρωματικά κάποιες θεραπείες (πχ χημειοθεραπεία, ακτινοβολίες) έχουν άμεση επίδραση στον οστικό μεταβολισμό. Ανεξάρτητα από τον παθογενετικό μηχανισμό, οι ασθενείς με καρκίνο μαστού είναι σε κίνδυνο για ανάπτυξη οστικής απώλειας από την αντικαρκινική θεραπεία (cancer treatment-induced bone loss (CTIBL)).

Κυριότερες Κατηγορίες Θεραπευτικών Παραγόντων που Χρησιμοποιούνται στον Καρκίνο του Μαστού

1. Ανάλογα της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH analogs): Η χορήγησή τους προκαλεί παρατεταμένη διέγερση των γοναδοτρόφων κυττάρων της υπόφυσης με αποτέλεσμα την απευαισθητοποίηση (down regulation) των υποδοχέων GHRH, αναστολή παραγωγής LH και τελικά ανεπάρκεια γοναδοτροφινών.

2. Εκλεκτικοί τροποποιητές των οιστρογονικών υποδοχέων (Selective Estrogen Receptor Modulators-SERMs): Ταμοξιφαίνη. Η ταμοξιφαίνη εμποδίζει τη δράση των οιστρογόνων στους οιστρογονικούς υποδοχείς του μαστού. Ανάλογα με τον ιστό που δρά έχει αγωνιστική ή ανταγωνιστική δράση. Στα οστά δρα διαφορετικά στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες προκαλώντας μικρού βαθμού ελάττωση της οστικής πυκνότητας, απ’ ότι στις μετεμμηνοπαυσιακές που προκαλεί αύξηση της οστικής πυκνότητας κατά τρόπο ανάλογο της ραλοξιφαίνης.

3. Αναστολείς της αρωματάσης (Aromatase inhibitors [AI]): Αναστέλλουν τη δράση του ενζύμου αρωματάση που μετατρέπει τα ανδρογόνα σε οιστρογόνα (περιφερική μετατροπή). Οι αναστολείς της αρωματάσης έχουν αντικαταστήσει σε μεγάλο βαθμό την χρήση ταμοξιφαίνης, καθώς έχουν δείξει καλύτερη αποτελεσματικότητα και λιγότερες παρενέργειες όσον αφορά την ανάπτυξη καρκίνου του ενδομητρίου και τα θρομβοεμβολικά επεισόδια. Καθώς όμως αναστέλλουν την περιφερική μετατροπή ανδρογόνων σε οιστρογόνα, μειώνουν τα επίπεδα αυτών σε πολύ χαμηλότερα από ότι σε μια φυσιολογική εμμηνόπαυση, με συνέπεια την εκσεσημασμένη οστική απώλεια και την μεγάλη αύξηση του κινδύνου κατάγματος.

Συγκεκριμένα, οι αναστολείς της αρωματάσης προκαλούν:

• 2–4 φορές μεγαλύτερη οστική απώλεια σε σχέση με την μετεμμηνοπαυσιακή.
• Αύξηση του απόλυτου κινδύνου κατάγματος κατά 10% στην πενταετία σε ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες μελέτες (RCTs).
• Αύξηση του πραγματικού κινδύνου κατάγματος 18–20% σε μελέτες πενταετούς παρακολούθησης (real-world fracture risk).
• 2-3% περαιτέρω αύξηση του κινδύνου κατάγματος για κάθε έτος συνέχισης της αγωγής με αναστολείς της αρωματάσης πέραν της δεκαετίας.
• Τέλος, οι ασθενείς που υφίστανται κάταγμα που απαιτεί νοσηλεία παρουσιάζουν σχεδόν διπλάσια θνητότητα (HR 1.83) σε σχέση με τις ασθενείς με καρκίνο μαστού χωρίς κάταγμα.

Εκτίμηση Κινδύνου Κατάγματος σε Προ ή Μετεμμηνοπαυσιακές Γυναίκες υπό Αγωγή για Ορμονοεξαρτώμενο Καρκίνο Μαστού σε Πρώιμα Στάδια

• Ο δείκτης FRAX δεν σχεδιάστηκε για να συμπεριλάβει την εκτίμηση του κινδύνου κατάγματος σε ασθενείς με καρκίνο μαστού, συνεπώς η επιλογή στον υπολογισμό της «δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης» για τις ασθενείς με καρκίνο μαστού που λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς αρωματάσης, οδηγεί σε υποεκτίμηση του καταγματικού κινδύνου.
• Αντίθετα, σε συνδυασμό με την τιμή της οστικής πυκνότητας (BMD), οι δείκτες VFA και TBS φαίνεται να αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για κάταγμα σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες παρακολούθησης.

Παράγοντες Κινδύνου που Έχει Βρεθεί να Αυξάνουν τον Κίνδυνο Κατάγματος σε Γυναίκες υπό Αγωγή για Ορμονοεξαρτώμενο Καρκίνο Μαστού σε Πρώιμα Στάδια

• T-score < -1,0
• Προηγούμενο κάταγμα χαμηλής βίας
• Κάταγμα ισχίου γονέα
• Δύο ή περισσότερες πτώσεις τον τελευταίο χρόνο
• Σακχαρώδης διαβήτης 1 ή 2
• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• BMI < 20 kg/m²
• Ιστορικό λήψης κορτικοστεροειδών σε δόση >7,5 mg ισοδυνάμου πρεδνιζολόνης ημερησίως για περισσότερους από 3 μήνες
• Ενεργό κάπνισμα
• Χρήση οινοπνεύματος > 2 δόσεις/ημ.

Περιπτώσεις που Οδηγούν σε Αγωγή

1. Δύο ή περισσότερα «ΝΑΙ» στους παράγοντες κινδύνου
2. Ένα «ΝΑΙ» σε παράγοντα κινδύνου και T-score < -1,0
3. T-score < -2,0

Θεραπευτικές Επιλογές: Πρόληψη και Θεραπευτική Αντιμετώπιση Οστικής Απώλειας

Γενικές Αρχές Θεραπείας

1. Όπως σε όλες τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες συνιστάται συστηματική άσκηση.
2. Σύσταση για ημερήσια πρόσληψη 1200 mg ασβεστίου και 800–1000 IU βιταμίνης D όπως στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σε ηλικιωμένες γυναίκες, ή με μειωμένη φυσική δραστηριότητα και έκθεση στον ήλιο είναι δυνατόν να απαιτείται αυξημένη πρόσληψη αυτών των συστατικών. Σε αυτές γυναίκες με υψηλό κίνδυνο κατάγματος, συνιστάται προσδιορισμός των επιπέδων της βιταμίνης D και χορήγηση υψηλών δόσεων για την διόρθωση της έλλειψης/ανεπάρκειας. Για την συντήρηση των επαρκών επιπέδων σε γυναίκες που λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς αρωματάσης συνιστάται καθημερινή χορήγηση 800-1000 (και έως 2000 σε ειδικές περιπτώσεις) IU βιταμίνης D.
3. Φαρμακευτική αγωγή: Σύμφωνα με σύγχρονα βιβλιογραφικά δεδομένα το Denosumab, το ζολενδρονικό οξύ, τα από του στόματος διφωσφονικά (ριζενδρονάτη, αλενδρονάτη, ιμπανδρονάτη), έχουν αποδείξει ευνοϊκή επίδραση στην οστική πυκνότητα σε γυναίκες που λαμβάνουν αγωγή με αναστολείς αρωματάσης.

Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μόνο το ζολεδρονικό οξύ (4mg/6μηνο) και το Denosumab (60mg/6μηνο), έχουν αποδείξει αποτελεσματικότητα στην πρόληψη του κατάγματος με ισχυρότερα δεδομένα για το Denosumab, ενώ τα διφωσφονικά έχουν δείξει αποτελεσμα και στην πρόληψη της υποτροπής της νόσου. Στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μόνο το ζολεδρονικό οξύ (4mg/6μηνο), έχει αποδείξει αποτελεσματικότητα στην πρόληψη της οστικής απώλειας και πιθανώς στην υποτροπή της νόσου. Πρόσφατες μελέτες, υποστηρίζουν επιπρόσθετο όφελος αντικαρκινικής επίδρασης από την χορήγηση adjuvant αγωγής με διφωσφονικά σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ή σε γυναίκες με αναστολή της ωοθηκικής λειτουργίας με κατά 34% σχετική μείωση του κινδύνου οστικών μεταστάσεων και 17% σχετική μείωση του κινδύνου θανάτου από την νόσο.

Επισημαίνεται ότι οι συγκεκριμένες οδηγίες αφορούν την πρόληψη και θεραπεία της οστικής απώλειας και του κινδύνου κατάγματος και όχι την πρόληψη ή θεραπεία οστικών μεταστάσεων.

Συμπεράσματα

Σε όλες τις ασθενείς προ- και μετεμμηνοπαυσιακές με αρχικά στάδια ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου του μαστού που πρόκειται να λάβουν θεραπεία αναστολής οιστρογόνων πρέπει να γίνεται εκτίμηση παραγόντων κινδύνου για οστεοπορωτικό κάταγμα καθώς, βιοχημικός έλεγχος οστικού μεταβολισμού και έλεγχος με αρχική μέτρηση BMD με την μέθοδο DXA και εκτίμηση αν είναι δυνατόν με VFA και TBS.

• Να δίνονται συστάσεις για σωματική άσκηση και επαρκή πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D.
• Θεραπευτική αγωγή με αντιοστεοκλαστικούς παράγοντες πρέπει να χορηγείται σε όλες τις ασθενείς με T-score<-2.0 ή με T-score <-1 SD με έναν επιπρόσθετο παράγοντα κινδύνου ή 2 παράγοντες κινδύνου (χωρίς BMD) για όλη την διάρκεια της αγωγής.
• Ασθενείς με T-score>-1 SD, χωρίς παράγοντες κινδύνου πρέπει να υποβάλλονται σε μέτρηση οστικής πυκνότητας ανά έτος. Σε περίπτωση ετήσιας οστικής απώλειας >5% συνιστάται επανεκτίμηση για έναρξη αγωγής.
• Ασθενείς που λαμβάνουν αντιοστεοκλαστική αγωγή πρέπει να υποβάλλονται σε μέτρηση οστικής πυκνότητας ανά διετία.
• Θεραπεία με διφωσφονικά για μία διετία μετά την διακοπή της αγωγής με denosumab, για την πρόληψη της οξείας οστικής απώλειας και καταγμάτων.
• Στην περίπτωση προεμμηνοπαυσιακών γυναικών υπό αγωγή μόνο με ταμοξιφαίνη, συνιστάται αρχική εκτίμηση των παραγόντων κινδύνου και βιοχημικός έλεγχος και χορήγηση αντιοστεοπορωτικής αγωγής σε ασθενείς με Z-score <2.0 SD ή σε περίπτωση Z-score μεταξύ -1.0 και -2.0 SD και ενός κατάγματος ευθραυστότητας.

Αλγόριθμος για ασθενείς με καρκίνο μαστού υπό ορμονοθεραπεία που χρήζουν θεραπευτικής αγωγής με Ζολεδρονικό οξύ ή Denosumab

1. προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με / ταμοξιφαίνη ή αναστολείς αρωματάσης και αναστολείς ωοθηκικής λειτουργίας
2. μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με αναστολείς αρωματάσης

• Προτεινόμενες δόσεις για το ζολεδρονικό οξύ: 4mg/6μηνο και για το Denosumab: 60mg/6μηνο.
• Στην περίπτωση προεμμηνοπαυσιακών γυναικών υπό αγωγή μόνο με ταμοξιφαίνη, συνιστάται αρχική εκτίμηση των παραγόντων κινδύνου και βιοχημικός έλεγχος και χορήγηση αντιοστεοπορωτικής αγωγής σε ασθενείς με Z-score <2.0 SD ή σε περίπτωση Z-score μεταξύ -1.0 και -2.0 SD και ενός κατάγματος ευθραυστότητας.

Νόσος Paget

Εισαγωγή

Η νόσος Paget’s (παραμορφωτική οστεΐτιδα — osteitis deformans) είναι μια χρόνια οστική νόσος που μπορεί να προσβάλει ένα ή περισσότερα οστά. Στα αρχικά στάδια της νόσου, υπάρχει αύξηση της οστικής απορρόφησης προκαλούμενης από υπερμεγέθεις οστεοκλάστες, που στην συνέχεια ακολουθείται από αυξημένη οστεοβλαστική δραστηριότητα και αύξηση της οστικής παραγωγής με συνέπεια την άναρχη παραγωγή οστού. Σε προχωρημένα στάδια, υπάρχει μειωμένη δραστηριότητα των οστικών κυττάρων και διαταραχή της δομής του οστού με εναλλαγή αραιωτικών και σκληρυντικών περιοχών. Η διαταραγμένη αυτή οστική δομή μπορεί να προκαλέσει αύξηση του μεγέθους των οστών και σκελετική παραμόρφωση ειδικά στα οστά που υπόκεινται σε μεγάλες φορτίσεις.

Σύμφωνα με την βιβλιογραφία, υπάρχει κληρονομική προδιάθεση για την νόσο σε ποσοστό που κυμαίνεται στις διάφορες μελέτες από 5-40% και φαίνεται ότι κληρονομείται με επικρατούντα αυτοσωμικό χαρακτήρα. Η νόσος έχει σχετιστεί με την εξάλειψη του γονιδίου Sequestrosome 1 στο χρωμόσωμα 5. Άλλα γονίδια που εμπλέκονται στην έκφραση των οστεοκλαστών, έχουν επίσης ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση της νόσου.

Η συχνότητα της νόσου σε άνδρες και γυναίκες είναι παρόμοια με ελαφρά υπεροχή για τους άνδρες. Εμφανίζεται μετά την ηλικία των 40 ετών και η συχνότητα αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας. Προσβάλλει ποσοστό 1,5-8% του γενικού πληθυσμού ανάλογα με την ηλικία και την χώρα, με συχνότερη εμφάνιση στις χώρες της Δυτικής Ευρώπης, Βόρειας Αμερικής, Αυστραλία και Νέα Ζηλανδία.

Η συνηθέστερες εκδηλώσεις της νόσου είναι ο πόνος και η παραμόρφωση του οστού. Μπορεί να προσβληθούν ένα ή περισσότερα οστά. Ο πόνος εμφανίζεται συνήθως σε προχωρημένα στάδια της νόσου και στα οστά που φέρουν το βάρος (πχ οστεολυτικές εστίες στο μηριαίο). Εναλλακτικά μπορεί να οφείλεται σε οστεοαρθρίτιδα των αρθρώσεων που εφάπτονται στις περιοχές με οστικής βλάβης, είτε λόγω της οστικής βλάβης, είτε λόγω διαταραχής των φορτίων στις αρθρώσεις από την παραμόρφωση του οστού. Τα κατάγματα ευθραυστότητας, λόγω της μείωσης της οστικής αντοχής του προσβεβλημένου οστού είναι επίσης μία από τις συχνότερες εκδηλώσεις της νόσου.

Σπανιότερες εκδηλώσεις της νόσου περιλαμβάνουν: νευρολογικές επιπλοκές, καρδιαγγειακές επιπλοκές, μεταβολικές διαταραχές, νεοπλάσματα (σαρκώματα, γιγαντοκυτταρικοί όγκοι).

Η διάγνωση της νόσου γίνεται συνήθως με απλή ακτινογραφία. Το σπινθηρογράφημα των οστών μπορεί να βοηθήσει στην διαπίστωση της έκτασης της νόσου, ενώ σε ειδικές περιπτώσεις μπορεί να απαιτείται αξονική ή μαγνητική τομογραφία (νευρολογικές επιπλοκές, κατάγματα, υποψία εξαλλαγής). Βιοψία οστού απαιτείται σπανιότατα.

Μετά την διάγνωση ο προσδιορισμός των επιπέδων της αλκαλικής φωσφατάσης ή όποτε απαιτείται του οστικού κλάσματος αυτής, χρησιμεύουν στην εκτίμηση της δραστηριότητας της νόσου ή της ανταπόκρισης στην θεραπευτική αγωγή. Τα διφωσφονικά θεωρούνται η θεραπεία εκλογής για την νόσο.

Διαγνωστικές Εξετάσεις

Διάγνωση/παρακολούθηση όχι νωρίτερα από έξι μήνες πλην των αιματολογικών εξετάσεων.

Βασικές εξετάσεις

• Απλές ακτινογραφίες
• Αιματολογικές εξετάσεις (ολική αλκαλική φωσφατάση ορού, οστικό κλάσμα αλκαλικής φωσφατάσης)
• Σπινθηρογράφημα οστών

Σε ειδικές περιπτώσεις

• Αξονική ή Μαγνητική τομογραφία
• Βιοψία οστού

Θεραπεία

• Ενδοφλέβια έγχυση Ζολεδρονικού οξέος 5 mg εφάπαξ, ακολουθούμενη από τουλάχιστον 1000 mg στοιχειακού ασβεστίου ημερησίως τουλάχιστον για τις πρώτες 10 ημέρες. Μετά από την 1η έγχυση Ζολεδρονικού οξέος σε ασθενείς με νόσο Paget’s παρατηρείται μακρά περίοδος ύφεσης της νόσου στους περισσότερους ασθενείς.

  • Στις περιπτώσεις υποτροπής της νόσου όπως αυτή καθορίζεται από το εντοπισμένο άλγος, τα αυξημένα επίπεδα της αλκαλικής φωσφατάσης ή τις απεικονιστικές εξετάσεις, συνιστάται εκ νέου ενδοφλέβια χορήγηση 5 mg Ζολεδρονικού οξέος όχι νωρίτερα από έξι μήνες από την πρώτη έγχυση.

• Ριζεδρονάτη 30 mg tablet ημερησίως από το στόμα για 2 μήνες.

  • Στις περιπτώσεις υποτροπής της νόσου, όπως αυτή καθορίζεται από το εντοπισμένο άλγος, τα αυξημένα επίπεδα της αλκαλικής φωσφατάσης ή τις απεικονιστικές εξετάσεις, συνιστάται εκ νέου χορήγηση του ίδιου θεραπευτικού σχήματος όχι νωρίτερα από δύο μήνες μετά την διακοπή της αρχικής θεραπείας.

Βιβλιογραφία (Νόσος Paget)

1. Singer F, Bone H, Hosking D, et al. Paget’s Disease of Bone: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab December 2014; 99(12):4408–4422.
2. Reid I, Miller P, Lyles K, et al. Comparison of a Single Infusion of Zoledronic Acid with Risedronate for Paget’s Disease. N Engl J Med 2005;353(9):898-90.
3. Altman R, et al. Comparative study of alendronate versus etidronate for the treatment of Paget’s disease of bone. N Engl J Clin Endocrinol Metab 1996;81(3):961-7.
4. Brown JP, Siris ES, et al. A randomized, double-blind comparison of risedronate and etidronate in the treatment of Paget’s disease of bone. Paget’s Risedronate/Etidronate Study Group. Am J Med 1999;106(5):513-20.