ABSKEN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Absken 1 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Absken 2 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 1 mg προυκαλοπρίδης (ως ηλεκτρικό άλας).

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 2 mg προυκαλοπρίδης (ως ηλεκτρικό άλας).

Έκδοχα με γνωστή δράση:

1 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 150 mg λακτόζη (ως µονοϋδρική).

2 mg: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 165,5 mg λακτόζη (ως µονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

1 mg: Λευκά έως υπόλευκα, στρογγυλά αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με ανάγλυφο το «P1» στη μία πλευρά.

2 mg: Ροζ, στρογγυλά αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με ανάγλυφο το «P2» στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Absken ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία της χρόνιας δυσκοιλιότητας σε ενήλικες, στους οποίους τα υπακτικά προϊόντα αδυνατούν να προσφέρουν επαρκή ανακούφιση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες: 2 mg άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή, οποιαδήποτε ώρα της ημέρας.

Λόγω του ειδικού τρόπου δράσης της προυκαλοπρίδης (διέγερση της προωστικής κινητικότητας), η υπέρβαση της ημερήσιας δόσης των 2 mg δεν αναμένεται να αυξήσει την αποτελεσματικότητα.

Αν η λήψη προυκαλοπρίδης άπαξ ημερησίως δεν είναι αποτελεσματική έπειτα από 4 εβδομάδες θεραπείας, ο ασθενής πρέπει να επανεξεταστεί και το όφελος από τη συνέχιση της θεραπείας να αναθεωρηθεί.

Η αποτελεσματικότητα της προυκαλοπρίδης έχει τεκμηριωθεί σε διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, διάρκειας έως και 3 μηνών. Η αποτελεσματικότητα πέραν των τριών μηνών δεν έχει δειχθεί σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 5.1). Σε περίπτωση παρατεταμένης θεραπείας, το όφελος πρέπει να επανεξετάζεται σε τακτά χρονικά διαστήματα.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένα άτομα (>65 ετών): Έναρξη με 1 mg άπαξ ημερησίως (βλ παράγραφο 5.2). Αν χρειαστεί, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 2 mg άπαξ ημερησίως.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: Η δόση για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 mL/min/1,73 m2) είναι 1 mg άπαξ ημερησίως (βλ παραγράφους 4.3 και 5.2). Δεν

απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C) ξεκινούν με 1 mg άπαξ ημερησίως που μπορεί να αυξηθεί σε 2 mg, εάν είναι απαραίτητο για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και εάν η δόση του 1 mg είναι καλά ανεκτή (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Το Absken δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας μικρότερης των 18 ετών (βλ. παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Νεφρική δυσλειτουργία που απαιτεί αιμοδιύλιση.

- Εντερική διάτρηση ή απόφραξη λόγω δομικής ή λειτουργικής διαταραχής του εντερικού τοιχώματος, αποφρακτικός ειλεός, σοβαρές φλεγμονώδεις καταστάσεις της εντερικής οδού, όπως η νόσος του Crohn, η ελκώδης κολίτιδα και το τοξικό μεγάκολο/μεγαορθό.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η νεφρική απέκκριση είναι η κύρια οδός αποβολής της προυκαλοπρίδης (βλ. παράγραφο 5.2). Η δόση του 1 mg συνιστάται σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται η προυκαλοπρίδη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C) λόγω των περιορισμένων δεδομένων σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι πληροφορίες είναι περιορισμένες για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της προυκαλοπρίδης για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή και κλινικά ασταθή συνυπάρχουσα νόσο (π.χ.

καρδιαγγειακή ή πνευμονική νόσο, νευρολογικές ή ψυχιατρικές διαταραχές, καρκίνο ή AIDS και άλλες ενδοκρινικές διαταραχές). Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν συνταγογραφείται η προυκαλοπρίδη σε ασθενείς με αυτές τις καταστάσεις, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ιστορικό αρρυθμίας ή ισχαιμικής καρδιαγγειακής νόσου.

Σε περίπτωση σοβαρής διάρροιας, η αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών που χορηγούνται από το στόμα ενδέχεται να μειωθεί και συνιστάται η χρήση επιπρόσθετης αντισυλληπτικής μεθόδου για την πρόληψη ενδεχόμενης αποτυχίας της αντισύλληψης από του στόματος (βλ. πληροφορίες συνταγογράφησης του αντισυλληπτικού που χορηγείται από το στόμα).

Τα δισκία περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η προυκαλοπρίδη έχει χαμηλό δυναμικό φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης. Αποβάλλεται εκτενώς αμετάβλητη στα ούρα (περίπου το 60% της δόσης) και ο in vitro μεταβολισμός είναι πολύ αργός.

Η προυκαλοπρίδη δεν ανέστειλε συγκεκριμένες δραστικότητες του CYP450 σε in vitro μελέτες σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα σε θεραπευτικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Μολονότι η προυκαλοπρίδη ενδέχεται να είναι ασθενές υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), δεν αποτελεί αναστολέα της P-gp σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Επιδράσεις της προυκαλοπρίδης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Βρέθηκε μια αύξηση της τάξης του 30% στις συγκεντρώσεις της ερυθρομυκίνης στο πλάσμα, κατά τη συγχορήγηση με προυκαλοπρίδη. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι σαφής.

Η προυκαλοπρίδη δεν είχε κλινικά σχετικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της βαρφαρίνης, της διγοξίνης, του αλκοόλ και της παροξετίνης ή των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της προυκαλοπρίδης Η κετοκοναζόλη (200 mg δύο φορές την ημέρα), ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και της P-gp, αύξησε τη συστηματική έκθεση στην προυκαλοπρίδη κατά περίπου 40%. Η επίδραση αυτή είναι πολύ μικρή για να είναι κλινικώς σχετική. Ενδέχεται να αναμένονται αλληλεπιδράσεις παρόμοιου μεγέθους με άλλους ισχυρούς αναστολείς της P-gp, όπως η βεραπαμίλη, η κυκλοσπορίνη Α και η κινιδίνη.

Οι θεραπευτικές δόσεις της προβενεσίδης, της σιμετιδίνης, της ερυθρομυκίνης και της παροξετίνης δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της προυκαλοπρίδης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με προυκαλοπρίδη.

Κύηση Ο αριθμός των δεδομένων από τη χρήση της προυκαλοπρίδης σε έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένος.

Έχουν παρατηρηθεί περιστατικά αυθόρμητης αποβολής κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, ωστόσο, υπό την παρουσία και άλλων παραγόντων κινδύνου, η σχέση με την προυκαλοπρίδη είναι άγνωστη.

Μελέτες σε ζώα δεν καταδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (συμπεριλαμβανομένης της εγκυμοσύνης, της ανάπτυξης του εμβρύου/κυήματος, του τοκετού ή της μεταγεννητικής ανάπτυξης) (βλ. παράγραφο 5.3). Η προυκαλοπρίδη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός Μια μελέτη στον άνθρωπο έχει καταδείξει ότι η προυκαλοπρίδη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Σε θεραπευτικές δόσεις προυκαλοπρίδης, δεν αναμένονται επιδράσεις σε θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη.

Ελλείψει δεδομένων στον άνθρωπο, σε γυναίκες που θηλάζουν ενεργά ενώ λαμβάνουν προυκαλοπρίδη, θα πρέπει να ληφθεί η απόφαση για το αν θα διακόψουν το θηλασμό ή θα διακόψουν τη θεραπεία με προυκαλοπρίδη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει ότι δεν υπάρχει καμία επίδραση στην ανδρική ή στη γυναικεία γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Absken ενδέχεται να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, καθώς έχουν παρατηρηθεί ζάλη και κόπωση σε κλινικές μελέτες, ιδιαίτερα κατά την πρώτη ημέρα της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Σε μια ολοκληρωμένη ανάλυση 17 διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών, η προυκαλοπρίδη χορηγήθηκε από το στόμα σε περίπου 3.300 ασθενείς με χρόνια δυσκοιλιότητα. Από

αυτούς, πάνω από 1.500 ασθενείς έλαβαν προυκαλοπρίδη στη συνιστώμενη δόση των 2 mg ανά ημέρα, ενώ περίπου 1.360 ασθενείς έλαβαν θεραπευτική αγωγή με 4 mg προυκαλοπρίδης ημερησίως.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με προυκαλοπρίδη 2 mg είναι η κεφαλαλγία (17,8%) και τα γαστρεντερικά συμπτώματα (κοιλιακό άλγος (13,7%), ναυτία (13,7%) και διάρροια (12%)). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κυρίως στην αρχή της θεραπείας και συνήθως εξαφανίζονται εντός ολίγων ημερών με τη συνέχιση της θεραπείας.

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί περιστασιακά. Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης.

Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών σε Πίνακα Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες στη συνιστώμενη δόση των 2 mg, με συχνότητες εμφάνισης που αντιστοιχούν σε πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000)

και μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες υπολογίζονται με βάση την ολοκληρωμένη ανάλυση 17 διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Μετά την πρώτη ημέρα της θεραπείας, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε παρόμοιες συχνότητες (η διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης δεν ήταν μεγαλύτερη από 1% μεταξύ της προυκαλοπρίδης και του εικονικού φαρμάκου) τόσο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με προυκαλοπρίδη όσο και κατά τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο, με εξαίρεση τη ναυτία και τη διάρροια, που εξακολουθούσαν να εμφανίζονται συχνότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με προυκαλοπρίδη, αλλά η διαφορά ήταν λιγότερο έντονη από ό,τι την πρώτη ημέρα (διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης μεταξύ της προυκαλοπρίδης και του εικονικού φαρμάκου 1,3% και 3,4%,

αντίστοιχα).

Αίσθημα παλμών αναφέρθηκε σε ποσοστό 0,7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, 0,9% των ασθενών που έλαβαν 1 mg προυκαλοπρίδης, 0,9% των ασθενών που έλαβαν 2 mg προυκαλοπρίδης και 1,9% των ασθενών που έλαβαν 4 mg προυκαλοπρίδης. Η πλειονότητα των ασθενών εξακολούθησε να λαμβάνει προυκαλοπρίδη. Όπως και για κάθε νέο σύμπτωμα, οι ασθενείς θα πρέπει να συζητούν την νέα εμφάνιση του αισθήματος παλμών με το θεράποντα ιατρό τους.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία, Τηλ: + 357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η θεραπεία με προυκαλοπρίδη ήταν καλά ανεκτή, όταν χορηγήθηκε βάσει σχήματος αύξησης της δόσης έως και 20 mg άπαξ ημερησίως (10 φορές περισσότερο από τη συνιστώμενη θεραπευτική δόση). Η υπερδοσολογία ενδέχεται να προκαλέσει συμπτώματα που προκύπτουν από την υπερβολική επίδραση των γνωστών φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της προυκαλοπρίδης και συμπεριλαμβάνει την κεφαλαλγία, τη ναυτία και τη διάρροια.

Για την υπερδοσολογία με προυκαλοπρίδη δεν διατίθεται ειδική θεραπεία. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να λάβει συμπτωματική θεραπεία και να ληφθούν υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται. Η εκτεταμένη απώλεια υγρών λόγω διάρροιας ή εμέτου ενδέχεται να απαιτεί διόρθωση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για δυσκοιλιότητα, κωδικός ATC: A06AX05.

Μηχανισμός δράσης Η προυκαλοπρίδη είναι ένα διϋδρο-βενζοφουρανυλο-καρβοξαμίδιο με προκινητική δράση στο γαστρεντερικό. Η προυκαλοπρίδη αποτελεί εκλεκτικό και υψηλής συγγένειας αγωνιστή των υποδοχέων σεροτονίνης (5-HT ), γεγονός που πιθανώς ερμηνεύει την προκινητική της δράση. In vitro, ανιχνεύτηκε συγγένεια για άλλους υποδοχείς, μόνο σε συγκεντρώσεις που υπερβαίνουν τη συγγένεια για τους υποδοχείς 5-HT κατά τουλάχιστον 150 φορές. Σε αρουραίους, η προυκαλοπρίδη in vivo, σε δόσεις μεγαλύτερες των 5 mg/kg (30-70 φορές πάνω από την κλινική έκθεση), προκάλεσε επαγωγή της υπερπρολακτιναιμίας λόγω ανταγωνιστικής δράσης στον υποδοχέα D2.

Σε σκύλους, η προυκαλοπρίδη τροποποιεί τα πρότυπα κινητικότητας του παχέος εντέρου μέσω της διέγερσης του υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT : διεγείρει την κινητικότητα του εγγύς παχέος εντέρου, ενισχύει τη γαστροδωδεκαδακτυλική κινητικότητα και επιταχύνει την καθυστερημένη γαστρική κένωση. Επιπλέον, η προυκαλοπρίδη επάγει τεράστιες μεταναστευτικές συσπάσεις. Αυτές

ισοδυναμούν με τις μαζικές κινήσεις του παχέος εντέρου στους ανθρώπους και παρέχουν την κύρια προωθητική δύναμη για την αφόδευση. Σε σκύλους, οι επιδράσεις που παρατηρήθηκαν στη γαστρεντερική οδό είναι ευαίσθητες σε παρεμπόδιση από εκλεκτικούς ανταγωνιστές των υποδοχέων 5-HT , γεγονός που καταδεικνύει ότι οι παρατηρούμενες επιδράσεις ασκούνται μέσω της εκλεκτικής δράσης στους υποδοχείς 5-HT .

Αυτές οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της προυκαλοπρίδης έχουν επιβεβαιωθεί σε ανθρώπους με χρόνια δυσκοιλιότητα, με τη χρήση μανομετρίας σε μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη, τυφλοποιημένη ως προς τον παρατηρητή, μελέτη, η οποία διερευνά την επίδραση 2 mg προυκαλοπρίδης και ενός ωσμωτικού υπακτικού στην κινητικότητα του παχέος εντέρου όπως καθορίζεται από τον αριθμό των προωθητικών συσπάσεων μεγάλου εύρους του παχέος εντέρου (HAPCs, επίσης γνωστές ως τεράστιες μεταναστευτικές συσπάσεις). Συγκριτικά με μια θεραπεία για τη δυσκοιλιότητα που λειτουργεί μέσω ωσμωτικής δράσης, η προκινητική διέγερση με προυκαλοπρίδη αύξησε την κινητικότητα του παχέος εντέρου, όπως μετρήθηκε από τον αριθμό των HAPCs κατά τη διάρκεια των πρώτων 12 ωρών μετά τη λήψη του υπό διερεύνηση προϊόντος.

Η κλινική σημασία ή το όφελος αυτού του μηχανισμού δράσης σε σύγκριση με άλλα υπακτικά, δεν έχει διερευνηθεί.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Ενήλικος πληθυσμός Η αποτελεσματικότητα της προυκαλοπρίδης τεκμηριώθηκε σε τρεις πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μελέτες, διάρκειας 12 εβδομάδων σε άτομα με χρόνια δυσκοιλιότητα (n=1.279 με προυκαλοπρίδη, 1.124 θήλεις, 155 άρρενες). Οι δόσεις της προυκαλοπρίδης που μελετήθηκαν σε κάθε μία από τις εν λόγω τρεις μελέτες, συμπεριελάμβαναν 2 mg και 4 mg άπαξ ημερησίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία (%) των ατόμων στα οποία επετεύχθη ομαλοποίηση της κινητικότητας του εντέρου, που ορίζεται ως ένας μέσος όρος τριών ή περισσοτέρων αυθόρμητων, ολοκληρωμένων κινήσεων του εντέρου (SCBM) ανά εβδομάδα κατά την περίοδο θεραπείας διάρκειας 12 εβδομάδων.

Η αναλογία των γυναικών ασθενών στις οποίες τα υπακτικά αποτυγχάνουν να παράσχουν επαρκή ανακούφιση και έλαβαν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση των 2 mg προυκαλοπρίδης (n = 458), οι οποίες έφθασαν κατά μέσο όρο ≥ 3 SCBM ανά εβδομάδα, ήταν 31,0% (4η εβδομάδα) και 24,7% (12η εβδομάδα), έναντι του 8,6% (4η εβδομάδα) και του 9,2% (12η εβδομάδα) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Μια κλινικά σημαντική βελτίωση ≥ 1 SCBM ανά εβδομάδα, το σημαντικότερο δευτερεύον καταληκτικό σημείο, επετεύχθη στο 51,0% (4η εβδομάδα) και στο 44,2% (12η εβδομάδα)

των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 2 mg προυκαλοπρίδη έναντι του 21,7% (4η εβδομάδα) και του 22,6% (12η εβδομάδα) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Η επίδραση της προυκαλοπρίδης στις αυθόρμητες κινήσεις του εντέρου (SBM) απεδείχθη, επίσης, στατιστικώς ανώτερη από εκείνη του εικονικού φαρμάκου για την αναλογία των ασθενών που είχαν μια αύξηση ≥ 1 SBM/εβδομάδα κατά την περίοδο θεραπείας διάρκειας 12 εβδομάδων. Την εβδομάδα 12, το 68,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 2 mg προυκαλοπρίδης, είχε μια μέση αύξηση ≥ 1 SBM/εβδομάδα έναντι του 37,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p<0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου).

Και στις τρεις μελέτες, η θεραπευτική αγωγή με προυκαλοπρίδη οδήγησε, επίσης, σε σημαντικές βελτιώσεις σε μια επικυρωμένη και ειδική για τη νόσο σειρά μετρήσεων συμπτωμάτων (PAC-SYM), συμπεριλαμβανομένων των κοιλιακών συμπτωμάτων (φούσκωμα, δυσφορία, πόνος και σπασμοί), των συμπτωμάτων των κοπράνων (ατελείς εντερικές κινήσεις, ψευδής ανάγκη κένωσης, δυσκολία στην κένωση, πολύ σκληρά κόπρανα, πολύ μικρά κόπρανα) και των ορθικών συμπτωμάτων (επώδυνες εντερικές κινήσεις, κάψιμο, αιμορραγία/σχίσιμο), που προσδιορίστηκαν στην 4η και τη 12η εβδομάδα.

Την εβδομάδα 4, η αναλογία των ασθενών με βελτίωση ≥ 1 έναντι της αρχικής τιμής στις υποκλιμάκες των κοιλιακών συμπτωμάτων, των συμπτωμάτων των κοπράνων και των ορθικών συμπτωμάτων του PAC-SYM, ήταν 41,3%, 41,6%, και 31,3%, αντίστοιχα, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 2 mg προυκαλοπρίδη σε σύγκριση με 26,9%, 24,4% και 22,9% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 12: 43,4%, 42,9% και 31,7%, αντίστοιχα, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 2 mg προυκαλοπρίδη έναντι 26,9%, 27,2%

και 23,4% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p<0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου).

Στα χρονικά σημεία αξιολόγησης τόσο της 4ης όσο και της 12ης εβδομάδας παρατηρήθηκε, επίσης, σημαντικό όφελος σε μια σειρά μετρήσεων για την Ποιότητα της Ζωής, όπως ο βαθμός ικανοποίησης από τη θεραπεία και από τις εντερικές συνήθειες, τη φυσική και ψυχοκοινωνική ενόχληση και τα προβλήματα και τις ανησυχίες. Την εβδομάδα 4, η αναλογία των ασθενών με μια βελτίωση ≥1 έναντι της αρχικής τιμής στην υποκλίμακα της Αξιολόγησης του Ασθενούς για τη Δυσκοιλιότητα- Ικανοποίησης της Ποιότητας Ζωής (PAC-QOL) ήταν 47,7% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 2 mg προυκαλοπρίδη, σε σύγκριση με 20,2% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 12: 46,9% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 2 mg προυκαλοπρίδη έναντι 19,0% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p<0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου).

Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και η ανεκτικότητα της προυκαλοπρίδης σε άνδρες ασθενείς με χρόνια δυσκοιλιότητα, αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων (Ν=370). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης επιτεύχθηκε: ένα στατιστικώς σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ατόμων στην ομάδα της προυκαλοπρίδης (37,9%) είχε μέσο όρο ≥ 3 SCBM/εβδομάδα, σε σύγκριση με άτομα στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (17,7%) (p<0,0001), κατά την διπλά τυφλή περίοδο θεραπείας διάρκειας 12 εβδομάδων. Το προφίλ ασφάλειας της προυκαλοπρίδης ήταν σε συμφωνία με εκείνο που παρατηρήθηκε σε γυναίκες ασθενείς.

Μακροπρόθεσμη μελέτη Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της προυκαλοπρίδης σε ασθενείς (ηλικίας ≥18 ετών ή μεγαλύτερης) με χρόνια δυσκοιλιότητα, αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων (N=361). Η αναλογία των ασθενών με μέση συχνότητα ≥ 3 Αυθόρμητων, Ολοκληρωμένων Κινήσεων του Εντέρου (SCBM) ανά εβδομάδα (δηλ. οι ανταποκρινόμενοι) κατά την διπλά τυφλή φάση θεραπείας διάρκειας 24 εβδομάδων, δεν ήταν στατιστικά διαφορετική (p=0,367) μεταξύ των ομάδων θεραπείας με προυκαλοπρίδη (25,1%)

και με εικονικό φάρμακο (20,7%). Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας στη μέση συχνότητα των ≥ 3 SCBM ανά εβδομάδα, δεν ήταν στατιστικά σημαντική κατά τις εβδομάδες 1-12, γεγονός που δεν είναι σύμφωνο με τις άλλες 5 πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων, που καταδεικνύουν αποτελεσματικότητα σε αυτό το χρονικό σημείο σε ενήλικες ασθενείς. Η μελέτη θεωρείται, επομένως, ότι είναι ασαφής όσον αφορά την αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, το σύνολο των δεδομένων συμπεριλαμβανομένων των άλλων διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών διάρκειας 12 εβδομάδων, υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της προυκαλοπρίδης. Το προφίλ ασφάλειας της προυκαλοπρίδης σε αυτή τη μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων, ήταν σύμφωνο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις προηγούμενες μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων.

Έχει αποδειχθεί ότι η προυκαλοπρίδη δεν προκαλεί φαινόμενα εκ' διακοπής ούτε επάγει εξάρτηση.

Λεπτομερής μελέτη του διαστήματος QT (TQT)

Πραγματοποιήθηκε λεπτομερής μελέτη του διαστήματος QT, προκειμένου να αξιολογηθούν οι επιδράσεις της προυκαλοπρίδης στο διάστημα QT στις θεραπευτικές δόσεις των 2 mg και τις υπερθεραπευτικές δόσεις των 10 mg και συγκρίθηκαν με τις επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου και ενός θετικού μάρτυρα. Η μελέτη αυτή δεν κατέδειξε σημαντικές διαφορές μεταξύ της προυκαλοπρίδης και του εικονικού φαρμάκου σε καμία από τις δόσεις, με βάση τις μέσες μετρήσεις του διαστήματος QT και την ανάλυση των ακραίων τιμών. Αυτό επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα των δύο ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών του διαστήματος QT. Στις διπλά τυφλές κλινικές μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης των σχετιζόμενων με το διάστημα QT ανεπιθύμητων ενεργειών και των κοιλιακών αρρυθμιών, ήταν χαμηλή και συγκρίσιμη με αυτή του εικονικού φαρμάκου.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια προυκαλοπρίδης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 μηνών έως 18 ετών) με λειτουργική δυσκοιλιότητα, αξιολογήθηκαν σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 8 εβδομάδων (Ν = 213), και κατόπιν σε μια ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με ενεργό συγκριτικό παράγοντα (Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000) μελέτη

διάρκειας 16 εβδομάδων για διάστημα έως 24 εβδομάδες (Ν = 197). Η χορηγούμενη δόση έναρξης ήταν 0,04 mg/kg/ημέρα τιτλοδοτημένη μεταξύ 0,02 και 0,06 mg/kg/ημέρα (έως κατά το μέγιστο 2 mg ημερησίως) για παιδιά με σωματικό βάρος ≤ 50 kg και δόθηκε ως στοματικό διάλυμα προυκαλοπρίδης ή του αντίστοιχου εικονικού φαρμάκου. Παιδιά με σωματικό βάρος > 50 kg έλαβαν δισκία προυκαλοπρίδης 2 mg/ημέρα ή του αντίστοιχου εικονικού φαρμάκου.

Η ανταπόκριση στη θεραπεία ορίστηκε ως έχοντας μέση τιμή ≥ 3 αυθόρμητες κινήσεις του εντέρου (SBM) ανά εβδομάδα και μέσο αριθμό επεισοδίων ακράτειας κοπράνων ≤ 1 ανά 2 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα της μελέτης δεν έδειξαν καμία διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ προυκαλοπρίδης και εικονικού φαρμάκου με ποσοστά ανταπόκρισης 17% και 17,8% αντίστοιχα (p= 0,9002). Η προυκαλοπρίδη ήταν γενικά καλά ανεκτή. Η συχνότητα εμφάνισης ατόμων με τουλάχιστον 1 ανεπιθύμητη ενέργεια που οφείλεται στη θεραπεία (ΤΕΑΕ), ήταν παρόμοια μεταξύ της ομάδας θεραπείας με προυκαλοπρίδη (69,8%) και της ομάδας θεραπείας με εικονικό φάρμακο (60,7%).

Συνολικά, το προφίλ ασφαλείας της προυκαλοπρίδης σε παιδιά ήταν ίδιο με εκείνο σε ενήλικες.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η προυκαλοπρίδη απορροφάται γρήγορα. Έπειτα από χορήγηση από του στόματος εφάπαξ δόσης των 2 mg σε υγιείς ασθενείς, η C επετεύχθη σε 2-3 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του max στόματος είναι > 90%. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν επηρεάζει την βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος της προυκαλοπρίδης.

Κατανομή Η προυκαλοπρίδη κατανέμεται εκτενώς και έχει έναν όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vdss) της τάξης των 567 λίτρων. Η δέσμευση της προυκαλοπρίδης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 30%.

Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός δεν αποτελεί τη βασική οδό αποβολής της προυκαλοπρίδης. In vitro, ο μεταβολισμός στο ανθρώπινο ήπαρ είναι πολύ αργός και εντοπίζονται μόνο ελάχιστες ποσότητες μεταβολιτών. Σε μια μελέτη δόσης από του στόματος με ραδιοεπισημασμένη προυκαλοπρίδη στον άνθρωπο, μικρές ποσότητες επτά μεταβολιτών ανακτήθηκαν από τα ούρα και τα κόπρανα. Ο ποσοτικά πιο σημαντικός μεταβολίτης στα περιττώματα, ο R107504, αντιστοιχούσε στο 3,2% και το 3,1% της δόσης στα ούρα και στα κόπρανα, αντιστοίχως. Άλλοι μεταβολίτες που ανιχνεύτηκαν και ποσοτικοποιήθηκαν στα ούρα και τα κόπρανα ήταν ο R084536 (σχηματίζεται από Ν-απαλκυλίωση)

που αντιστοιχεί στο 3% της δόσης και προϊόντα υδροξυλίωσης (3% της δόσης) και Ν-οξείδωσης (2% της δόσης). Η αναλλοίωτη δραστική ουσία αποτέλεσε το 92-94% περίπου της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Οι R107504, R084536 και R104065 (σχηματίζονται από Ο- απομεθυλίωση) ανιχνεύτηκαν ως δευτερεύοντες μεταβολίτες στο πλάσμα.

Αποβολή Ένα μεγάλο μέρος της δραστικής ουσίας απεκκρίνεται αναλλοίωτη (60-65% της χορηγούμενης δόσης στα ούρα και περίπου 5% στα κόπρανα). Η νεφρική απέκκριση της αναλλοίωτης προυκαλοπρίδης ενέχει τόσο την παθητική διήθηση όσο και την ενεργό έκκριση. Η πλασματική κάθαρση της προυκαλοπρίδης υπολογίζεται κατά μέσο όρο στα 317 mL/min. Η τελική ημίσεια ζωή της είναι περίπου μία ημέρα. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται εντός τριών έως τεσσάρων ημερών.

Σε μια θεραπεία με χορήγηση 2 mg προυκαλοπρίδης άπαξ ημερησίως, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση κυμαίνονται μεταξύ των κατώτατων και ανώτατων τιμών της ταξης των 2,5 και 7 ng/mL, αντιστοίχως. Το ποσοστό συσσώρευσης, έπειτα από τη χορήγηση της δοσολογίας άπαξ ημερησίως, κυμάνθηκε από 1,9 έως 2,3. Η φαρμακοκινητική της προυκαλοπρίδης είναι ανάλογη της δόσης εντός και πέρα από το θεραπευτικό εύρος (δοκιμάστηκε έως και τα 20 mg).

Η χορήγηση προυκαλοπρίδης άπαξ ημερησίως παρουσιάζει χρονο-εξαρτώμενη κινητική κατά τη διάρκεια της παρατεταμένης θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική

Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση κατέδειξε ότι η φαινόμενη συνολική κάθαρση της προυκαλοπρίδης συσχετιζόταν με την κάθαρση της κρεατινίνης, αλλά η ηλικία, το σωματικό βάρος, το φύλο ή η φυλή δεν είχαν καμία επίδραση.

Ηλικιωμένα άτομα Έπειτα από τη χορήγηση της δόσης του 1 mg άπαξ ημερησίως, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της προυκαλοπρίδης σε ηλικιωμένα άτομα ήταν 26% έως 28% υψηλότερες από ότι στους νεαρούς ενήλικες. Η επίδραση αυτή μπορεί να αποδοθεί σε μειωμένη νεφρική λειτουργία στα ηλικιωμένα άτομα.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της προυκαλοπρίδης έπειτα από εφάπαξ δόση των 2 mg ήταν κατά μέσο όρο 25% και 51% υψηλότερες σε άτομα με ήπια (Cl 50-79 mL/min) και μέτρια (Cl 25-49 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, CR CR αντιστοίχως. Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (Cl ≤24 mL/min), οι συγκεντρώσεις στο CR πλάσμα ήταν 2,3 φορές υψηλότερες από τα επίπεδα των υγιών ατόμων (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία Η μη νεφρική απομάκρυνση συντελεί στο 35% περίπου της συνολικής απομάκρυνσης. Σε μια μικρή μελέτη φαρμακοκινητικής, η C και AUC της προυκαλοπρίδης ήταν, κατά μέσο όρο, 10-20% max υψηλότερες σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και στην ανάπτυξη. Μια εκτεταμένη σειρά μελετών φαρμακολογικής ασφάλειας, με ειδική έμφαση στις καρδιαγγειακές παραμέτρους, δεν έδειξε σχετικές αλλαγές στην αιμοδυναμική και τις παραμέτρους (QTc) που προκύπτουν από το ηλεκτροκαρδιογράφημα (ECG), με εξαίρεση μια μέτρια αύξηση στον καρδιακό ρυθμό και την αρτηριακή πίεση που παρατηρήθηκαν σε αναισθητοποιημένους χοίρους, έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση και μια αύξηση στην αρτηριακή πίεση σε μη αναισθητοποιημένους σκύλους, έπειτα από ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση, η οποία δεν παρατηρήθηκε ούτε στους αναισθητοποιημένους σκύλους ούτε έπειτα από τη χορήγηση από του στόματος σε σκύλους που έφθασαν παρόμοια επίπεδα στο πλάσμα. Μια μελέτη υποδόριας τοξικότητας σε νεογνική/νεαρή ηλικία που πραγματοποιήθηκε σε αρουραίους ηλικίας 7-55 ημερών, κατέληξε σε επίπεδο χωρίς παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (NOAEL) των 10 mg/kg/ημέρα. Οι αναλογίες έκθεσης AUC στο NOAEL έναντι ανθρώπινων παιδιών (που έλαβαν δόση περίπου 0,04 mg/kg 0-24h ημερησίως) κυμάνθηκε μεταξύ 21 και 71 παρέχοντας επαρκή περιθώρια ασφάλειας για την κλινική δόση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Absken 1 mg Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη δισκίου Υπρομελλόζη Μονοϋδρική λακτόζη Τριακετίνη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη Μακρογόλη 4000 Absken 2 mg Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη δισκίου Υπρομελλόζη Μονοϋδρική λακτόζη Τριακετίνη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη Μακρογόλη 4000 Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

FD&C Blue #2/Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες κυψελών αλουμινίου/αλουμινίου σε κουτιά που περιέχουν 14, 28 ή 84 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Win Medica Α.Ε.

Οιδίποδος 1-3 & Παράδρομος Αττικής Οδού 33-35 152 38 Χαλάνδρι, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: +30 210 74 88 821 Fax: +30 210 74 88 827 email: info@winmedica.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΕΛΛΑΔΑ:

ΚΥΠΡΟΣ:

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

ΕΛΛΑΔΑ:

ΚΥΠΡΟΣ:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ