ABSKEN

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για δυσκοιλιότητα, κωδικός ATC: A06AX05.

Μηχανισμός δράσης

Η προυκαλοπρίδη είναι ένα διϋδρο-βενζοφουρανυλο-καρβοξαμίδιο με προκινητική δράση στο γαστρεντερικό. Η προυκαλοπρίδη αποτελεί εκλεκτικό και υψηλής συγγένειας αγωνιστή των υποδοχέων σεροτονίνης (5-HT4), γεγονός που πιθανώς ερμηνεύει την προκινητική της δράση. In vitro, ανιχνεύτηκε συγγένεια για άλλους υποδοχείς, μόνο σε συγκεντρώσεις που υπερβαίνουν τη συγγένεια για τους υποδοχείς 5-HT4 κατά τουλάχιστον 150 φορές. Σε αρουραίους, η προυκαλοπρίδη in vivo, σε δόσεις μεγαλύτερες των 5 mg/kg (30-70 φορές πάνω από την κλινική έκθεση), προκάλεσε επαγωγή της υπερπρολακτιναιμίας λόγω ανταγωνιστικής δράσης στον υποδοχέα D2. Σε σκύλους, η προυκαλοπρίδη τροποποιεί τα πρότυπα κινητικότητας του παχέος εντέρου μέσω της διέγερσης του υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT4: διεγείρει την κινητικότητα του εγγύς παχέος εντέρου, ενισχύει τη γαστροδωδεκαδακτυλική κινητικότητα και επιταχύνει την καθυστερημένη γαστρική κένωση. Επιπλέον, η προυκαλοπρίδη επάγει τεράστιες μεταναστευτικές συσπάσεις. Αυτές ισοδυναμούν με τις μαζικές κινήσεις του παχέος εντέρου στους ανθρώπους και παρέχουν την κύρια προωθητική δύναμη για την αφόδευση. Σε σκύλους, οι επιδράσεις που παρατηρήθηκαν στη γαστρεντερική οδό είναι ευαίσθητες σε παρεμπόδιση από εκλεκτικούς ανταγωνιστές των υποδοχέων 5-HT4, γεγονός που καταδεικνύει ότι οι παρατηρούμενες επιδράσεις ασκούνται μέσω της εκλεκτικής δράσης στους υποδοχείς 5-HT4.

Αυτές οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της προυκαλοπρίδης έχουν επιβεβαιωθεί σε ανθρώπους με χρόνια δυσκοιλιότητα, με τη χρήση μανομετρίας σε μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη, τυφλοποιημένη ως προς τον παρατηρητή, μελέτη, η οποία διερευνά την επίδραση 2 mg προυκαλοπρίδης και ενός ωσμωτικού υπακτικού στην κινητικότητα του παχέος εντέρου όπως καθορίζεται από τον αριθμό των προωθητικών συσπάσεων μεγάλου εύρους του παχέος εντέρου (HAPCs, επίσης γνωστές ως τεράστιες μεταναστευτικές συσπάσεις). Συγκριτικά με μια θεραπεία για τη δυσκοιλιότητα που λειτουργεί μέσω ωσμωτικής δράσης, η προκινητική διέγερση με προυκαλοπρίδη αύξησε την κινητικότητα του παχέος εντέρου, όπως μετρήθηκε από τον αριθμό των HAPCs κατά τη διάρκεια των πρώτων 12 ωρών μετά τη λήψη του υπό διερεύνηση προϊόντος. Η κλινική σημασία ή το όφελος αυτού του μηχανισμού δράσης σε σύγκριση με άλλα υπακτικά, δεν έχει διερευνηθεί.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ενήλικος πληθυσμός Η αποτελεσματικότητα της προυκαλοπρίδης τεκμηριώθηκε σε τρεις πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, μελέτες, διάρκειας 12 εβδομάδων σε άτομα με χρόνια δυσκοιλιότητα (n=1.279 με προυκαλοπρίδη, 1.124 θήλεις, 155 άρρενες). Οι δόσεις της προυκαλοπρίδης που μελετήθηκαν σε κάθε μία από τις εν λόγω τρεις μελέτες, συμπεριελάμβαναν 2 mg και 4 mg άπαξ ημερησίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία (%) των ατόμων στα οποία επετεύχθη ομαλοποίηση της κινητικότητας του εντέρου, που ορίζεται ως ένας μέσος όρος τριών ή περισσοτέρων αυθόρμητων, ολοκληρωμένων κινήσεων του εντέρου (SCBM) ανά εβδομάδα κατά την περίοδο θεραπείας διάρκειας 12 εβδομάδων.

Η αναλογία των γυναικών ασθενών στις οποίες τα υπακτικά αποτυγχάνουν να παράσχουν επαρκή ανακούφιση και έλαβαν θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση των 2 mg προυκαλοπρίδης (n = 458), οι οποίες έφθασαν κατά μέσο όρο ≥ 3 SCBM ανά εβδομάδα, ήταν 31,0% (4η εβδομάδα) και 24,7% (12η εβδομάδα), έναντι του 8,6% (4η εβδομάδα) και του 9,2% (12η εβδομάδα) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Μια κλινικά σημαντική βελτίωση ≥ 1 SCBM ανά εβδομάδα, το σημαντικότερο δευτερεύον καταληκτικό σημείο, επετεύχθη στο 51,0% (4η εβδομάδα) και στο 44,2% (12η εβδομάδα) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 2 mg προυκαλοπρίδη έναντι του 21,7% (4η εβδομάδα) και του 22,6% (12η εβδομάδα) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Η επίδραση της προυκαλοπρίδης στις αυθόρμητες κινήσεις του εντέρου (SBM) απεδείχθη, επίσης, στατιστικώς ανώτερη από εκείνη του εικονικού φαρμάκου για την αναλογία των ασθενών που είχαν μια αύξηση ≥ 1 SBM/εβδομάδα κατά την περίοδο θεραπείας διάρκειας 12 εβδομάδων. Την εβδομάδα 12, το 68,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 2 mg προυκαλοπρίδης, είχε μια μέση αύξηση ≥ 1 SBM/εβδομάδα έναντι του 37,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p<0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου).

Και στις τρεις μελέτες, η θεραπευτική αγωγή με προυκαλοπρίδη οδήγησε, επίσης, σε σημαντικές βελτιώσεις σε μια επικυρωμένη και ειδική για τη νόσο σειρά μετρήσεων συμπτωμάτων (PAC-SYM), συμπεριλαμβανομένων των κοιλιακών συμπτωμάτων (φούσκωμα, δυσφορία, πόνος και σπασμοί), των συμπτωμάτων των κοπράνων (ατελείς εντερικές κινήσεις, ψευδής ανάγκη κένωσης, δυσκολία στην κένωση, πολύ σκληρά κόπρανα, πολύ μικρά κόπρανα) και των ορθικών συμπτωμάτων (επώδυνες εντερικές κινήσεις, κάψιμο, αιμορραγία/σχίσιμο), που προσδιορίστηκαν στην 4η και τη 12η εβδομάδα. Την εβδομάδα 4, η αναλογία των ασθενών με βελτίωση ≥ 1 έναντι της αρχικής τιμής στις υποκλιμάκες των κοιλιακών συμπτωμάτων, των συμπτωμάτων των κοπράνων και των ορθικών συμπτωμάτων του PAC-SYM, ήταν 41,3%, 41,6%, και 31,3%, αντίστοιχα, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 2 mg προυκαλοπρίδη σε σύγκριση με 26,9%, 24,4% και 22,9% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 12: 43,4%, 42,9% και 31,7%, αντίστοιχα, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 2 mg προυκαλοπρίδη έναντι 26,9%, 27,2% και 23,4% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p<0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου).

Στα χρονικά σημεία αξιολόγησης τόσο της 4ης όσο και της 12ης εβδομάδας παρατηρήθηκε, επίσης, σημαντικό όφελος σε μια σειρά μετρήσεων για την Ποιότητα της Ζωής, όπως ο βαθμός ικανοποίησης από τη θεραπεία και από τις εντερικές συνήθειες, τη φυσική και ψυχοκοινωνική ενόχληση και τα προβλήματα και τις ανησυχίες. Την εβδομάδα 4, η αναλογία των ασθενών με μια βελτίωση ≥1 έναντι της αρχικής τιμής στην υποκλίμακα της Αξιολόγησης του Ασθενούς για τη Δυσκοιλιότητα-Ικανοποίησης της Ποιότητας Ζωής (PAC-QOL) ήταν 47,7% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 2 mg προυκαλοπρίδη, σε σύγκριση με 20,2% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 12: 46,9% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 2 mg προυκαλοπρίδη έναντι 19,0% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p<0,001 έναντι εικονικού φαρμάκου).

Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και η ανεκτικότητα της προυκαλοπρίδης σε άνδρες ασθενείς με χρόνια δυσκοιλιότητα, αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων (Ν=370). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης επιτεύχθηκε: ένα στατιστικώς σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ατόμων στην ομάδα της προυκαλοπρίδης (37,9%) είχε μέσο όρο ≥ 3 SCBM/εβδομάδα, σε σύγκριση με άτομα στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (17,7%) (p<0,0001), κατά την διπλά τυφλή περίοδο θεραπείας διάρκειας 12 εβδομάδων. Το προφίλ ασφάλειας της προυκαλοπρίδης ήταν σε συμφωνία με εκείνο που παρατηρήθηκε σε γυναίκες ασθενείς.

Μακροπρόθεσμη μελέτη Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της προυκαλοπρίδης σε ασθενείς (ηλικίας ≥18 ετών ή μεγαλύτερης) με χρόνια δυσκοιλιότητα, αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων (N=361). Η αναλογία των ασθενών με μέση συχνότητα ≥ 3 Αυθόρμητων, Ολοκληρωμένων Κινήσεων του Εντέρου (SCBM) ανά εβδομάδα (δηλ. οι ανταποκρινόμενοι) κατά την διπλά τυφλή φάση θεραπείας διάρκειας 24 εβδομάδων, δεν ήταν στατιστικά διαφορετική (p=0,367) μεταξύ των ομάδων θεραπείας με προυκαλοπρίδη (25,1%) και με εικονικό φάρμακο (20,7%). Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας στη μέση συχνότητα των ≥ 3 SCBM ανά εβδομάδα, δεν ήταν στατιστικά σημαντική κατά τις εβδομάδες 1-12, γεγονός που δεν είναι σύμφωνο με τις άλλες 5 πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων, που καταδεικνύουν αποτελεσματικότητα σε αυτό το χρονικό σημείο σε ενήλικες ασθενείς. Η μελέτη θεωρείται, επομένως, ότι είναι ασαφής όσον αφορά την αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, το σύνολο των δεδομένων συμπεριλαμβανομένων των άλλων διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών διάρκειας 12 εβδομάδων, υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της προυκαλοπρίδης. Το προφίλ ασφάλειας της προυκαλοπρίδης σε αυτή τη μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων, ήταν σύμφωνο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις προηγούμενες μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων. Έχει αποδειχθεί ότι η προυκαλοπρίδη δεν προκαλεί φαινόμενα εκ’ διακοπής ούτε επάγει εξάρτηση.

Λεπτομερής μελέτη του διαστήματος QT (TQT) Πραγματοποιήθηκε λεπτομερής μελέτη του διαστήματος QT, προκειμένου να αξιολογηθούν οι επιδράσεις της προυκαλοπρίδης στο διάστημα QT στις θεραπευτικές δόσεις των 2 mg και τις υπερθεραπευτικές δόσεις των 10 mg και συγκρίθηκαν με τις επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου και ενός θετικού μάρτυρα. Η μελέτη αυτή δεν κατέδειξε σημαντικές διαφορές μεταξύ της προυκαλοπρίδης και του εικονικού φαρμάκου σε καμία από τις δόσεις, με βάση τις μέσες μετρήσεις του διαστήματος QT και την ανάλυση των ακραίων τιμών. Αυτό επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα των δύο ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών του διαστήματος QT. Στις διπλά τυφλές κλινικές μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης των σχετιζόμενων με το διάστημα QT ανεπιθύμητων ενεργειών και των κοιλιακών αρρυθμιών, ήταν χαμηλή και συγκρίσιμη με αυτή του εικονικού φαρμάκου.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια προυκαλοπρίδης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 μηνών έως 18 ετών) με λειτουργική δυσκοιλιότητα, αξιολογήθηκαν σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 8 εβδομάδων (Ν = 213), και κατόπιν σε μια ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με ενεργό συγκριτικό παράγοντα (Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000) μελέτη διάρκειας 16 εβδομάδων για διάστημα έως 24 εβδομάδες (Ν = 197). Η χορηγούμενη δόση έναρξης ήταν 0,04 mg/kg/ημέρα τιτλοδοτημένη μεταξύ 0,02 και 0,06 mg/kg/ημέρα (έως κατά το μέγιστο 2 mg ημερησίως) για παιδιά με σωματικό βάρος ≤ 50 kg και δόθηκε ως στοματικό διάλυμα προυκαλοπρίδης ή του αντίστοιχου εικονικού φαρμάκου. Παιδιά με σωματικό βάρος > 50 kg έλαβαν δισκία προυκαλοπρίδης 2 mg/ημέρα ή του αντίστοιχου εικονικού φαρμάκου. Η ανταπόκριση στη θεραπεία ορίστηκε ως έχοντας μέση τιμή ≥ 3 αυθόρμητες κινήσεις του εντέρου (SBM) ανά εβδομάδα και μέσο αριθμό επεισοδίων ακράτειας κοπράνων ≤ 1 ανά 2 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα της μελέτης δεν έδειξαν καμία διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ προυκαλοπρίδης και εικονικού φαρμάκου με ποσοστά ανταπόκρισης 17% και 17,8% αντίστοιχα (p= 0,9002). Η προυκαλοπρίδη ήταν γενικά καλά ανεκτή. Η συχνότητα εμφάνισης ατόμων με τουλάχιστον 1 ανεπιθύμητη ενέργεια που οφείλεται στη θεραπεία (ΤΕΑΕ), ήταν παρόμοια μεταξύ της ομάδας θεραπείας με προυκαλοπρίδης (69,8%) και της ομάδας θεραπείας με εικονικό φάρμακο (60,7%). Συνολικά, το προφίλ ασφαλείας της προυκαλοπρίδης σε παιδιά ήταν ίδιο με εκείνο σε ενήλικες.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση

Η προυκαλοπρίδη απορροφάται γρήγορα. Έπειτα από χορήγηση από του στόματος εφάπαξ δόσης των 2 mg σε υγιείς ασθενείς, η Cmax επετεύχθη σε 2-3 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος είναι > 90%. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν επηρεάζει την βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος της προυκαλοπρίδης.

Κατανομή

Η προυκαλοπρίδη κατανέμεται εκτενώς και έχει έναν όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vdss) της τάξης των 567 λίτρων. Η δέσμευση της προυκαλοπρίδης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 30%.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός δεν αποτελεί τη βασική οδό αποβολής της προυκαλοπρίδης. In vitro, ο μεταβολισμός στο ανθρώπινο ήπαρ είναι πολύ αργός και εντοπίζονται μόνο ελάχιστες ποσότητες μεταβολιτών. Σε μια μελέτη δόσης από του στόματος με ραδιοεπισημασμένη προυκαλοπρίδη στον άνθρωπο, μικρές ποσότητες επτά μεταβολιτών ανακτήθηκαν από τα ούρα και τα κόπρανα. Ο ποσοτικά πιο σημαντικός μεταβολίτης στα περιττώματα, ο R107504, αντιστοιχούσε στο 3,2% και το 3,1% της δόσης στα ούρα και στα κόπρανα, αντιστοίχως. Άλλοι μεταβολίτες που ανιχνεύτηκαν και ποσοτικοποιήθηκαν στα ούρα και τα κόπρανα ήταν ο R084536 (σχηματίζεται από Ν-απαλκυλίωση) που αντιστοιχεί στο 3% της δόσης και προϊόντα υδροξυλίωσης (3% της δόσης) και Ν-οξείδωσης (2% της δόσης). Η αναλλοίωτη δραστική ουσία αποτέλεσε το 92-94% περίπου της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Οι R107504, R084536 και R104065 (σχηματίζονται από Ο-απομεθυλίωση) ανιχνεύτηκαν ως δευτερεύοντες μεταβολίτες στο πλάσμα.

Αποβολή

Ένα μεγάλο μέρος της δραστικής ουσίας απεκκρίνεται αναλλοίωτη (60-65% της χορηγούμενης δόσης στα ούρα και περίπου 5% στα κόπρανα). Η νεφρική απέκκριση της αναλλοίωτης προυκαλοπρίδης ενέχει τόσο την παθητική διήθηση όσο και την ενεργό έκκριση. Η πλασματική κάθαρση της προυκαλοπρίδης υπολογίζεται κατά μέσο όρο στα 317 mL/min. Η τελική ημίσεια ζωή της είναι περίπου μία ημέρα. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται εντός τριών έως τεσσάρων ημερών. Σε μια θεραπεία με χορήγηση 2 mg προυκαλοπρίδης άπαξ ημερησίως, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση κυμαίνονται μεταξύ των κατώτατων και ανώτατων τιμών της ταξης των 2,5 και 7 ng/mL, αντιστοίχως. Το ποσοστό συσσώρευσης, έπειτα από τη χορήγηση της δοσολογίας άπαξ ημερησίως, κυμάνθηκε από 1,9 έως 2,3. Η φαρμακοκινητική της προυκαλοπρίδης είναι ανάλογη της δόσης εντός και πέρα από το θεραπευτικό εύρος (δοκιμάστηκε έως και τα 20 mg). Η χορήγηση προυκαλοπρίδης άπαξ ημερησίως παρουσιάζει χρονο-εξαρτώμενη κινητική κατά τη διάρκεια της παρατεταμένης θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση κατέδειξε ότι η φαινόμενη συνολική κάθαρση της προυκαλοπρίδης συσχετιζόταν με την κάθαρση της κρεατινίνης, αλλά η ηλικία, το σωματικό βάρος, το φύλο ή η φυλή δεν είχαν καμία επίδραση.

Ηλικιωμένα άτομα Έπειτα από τη χορήγηση της δόσης του 1 mg άπαξ ημερησίως, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της προυκαλοπρίδης σε ηλικιωμένα άτομα ήταν 26% έως 28% υψηλότερες από ότι στους νεαρούς ενήλικες. Η επίδραση αυτή μπορεί να αποδοθεί σε μειωμένη νεφρική λειτουργία στα ηλικιωμένα άτομα.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της προυκαλοπρίδης έπειτα από εφάπαξ δόση των 2 mg ήταν κατά μέσο όρο 25% και 51% υψηλότερες σε άτομα με ήπια (ClCR 50-79 mL/min) και μέτρια (ClCR 25-49 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, αντιστοίχως. Σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ClCR ≤24 mL/min), οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ήταν 2,3 φορές υψηλότερες από τα επίπεδα των υγιών ατόμων (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία Η μη νεφρική απομάκρυνση συντελεί στο 35% περίπου της συνολικής απομάκρυνσης. Σε μια μικρή μελέτη φαρμακοκινητικής, η Cmax και AUC της προυκαλοπρίδης ήταν, κατά μέσο όρο, 10-20% υψηλότερες σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για δυσκοιλιότητα, κωδικός ATC: A06AX05. ### Μηχανισμός δράσης Η προυκαλοπρίδη είναι ένα διϋδρο-βενζοφουρανυλο-καρβοξαμίδιο με προκινητική δράση στο γαστρεντερικό. Η προυκαλοπρίδη αποτελεί…

Φαρμακοκινητικές ### Απορρόφηση Η προυκαλοπρίδη απορροφάται γρήγορα. Έπειτα από χορήγηση από του στόματος εφάπαξ δόσης των 2 mg σε υγιείς ασθενείς, η Cmax επετεύχθη σε 2-3 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος είναι > 90%. Η ταυτόχρονη λήψη…