AMBISOME — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

AmBisome liposomal 50 mg κόνις για παρασκευή διασποράς προς έγχυση.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 50 mg αμφοτερικίνης B (50.000 μονάδες), εγκεκυστωμένης σε λιποσώματα.

Μετά την ανασύσταση, το συμπύκνωμα περιέχει 4 mg/mL αμφοτερικίνης Β.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Το AmBisome liposomal είναι μία στείρα κόνις για παρασκευή διασποράς προς έγχυση. Το AmBisome liposomal είναι κίτρινη λυοφιλοποιημένη στερεά μάζα ή κόνις. Το προϊόν μετά από ανασύσταση και αραίωση χορηγείται μόνο με ενδοφλέβια έγχυση.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

• Σε περίπτωση αποδεδειγμένης συστηματικής μυκητίασης ή ισχυρής υποψίας συστηματικής μυκητίασης.

• Σε ασθενείς με AIDS και μηνιγγίτιδα από κρυπτόκοκκο.

• Εμπειρική θεραπεία σε πιθανολογούμενη μυκητιασική λοίμωξη σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με πυρετό.

• Θεραπεία σπλαχνικής λεϊσμανίασης. Το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται προς το παρόν μόνο στις περιπτώσεις στις οποίες υπάρχει εμφάνιση ανθεκτικότητας έναντι των συνήθων αντιπρωτοζωϊκών φαρμάκων.

Το AmBisome liposomal ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 1 μηνός έως 18 ετών.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες ασθενείς Το AmBisome liposomal πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση για χρονικό διάστημα 30-60 λεπτών και με στενή παρακολούθηση του ασθενούς. Για δόσεις μεγαλύτερες των 5mg/kg/ημέρα συστήνεται ενδοφλέβια έγχυση για χρονικό διάστημα 2 ωρών (βλ. παράγραφο 4.4). Η συνιστώμενη συγκέντρωση για την ενδοφλέβια έγχυση είναι 0,20 mg/mL έως 2,00 mg/mL αμφοτερικίνης Β ως AmBisome liposomal σε 5% δεξτρόζη.

Θεραπεία συστηματικών μυκητιάσεων Η θεραπευτική αγωγή αρχίζει συνήθως με ημερήσια δοσολογία 3 mg ανά χιλιόγραμμο βάρους σώματος και αυξάνεται βαθμιαία μέχρι 5 mg ανά χιλιόγραμμο βάρους σώματος ανάλογα με τις απαιτήσεις για τουλάχιστον 14 ημέρες. Η δοσολογία της αμφοτερικίνης Β σε μορφή AmBisome liposomal θα πρέπει να ρυθμίζεται ανάλογα με τις ειδικές ανάγκες του κάθε ασθενούς. Σε ορισμένες

περιπτώσεις και όταν θεωρηθεί απαραίτητο από τον θεράποντα ιατρό, η ημερήσια δοσολογία δύναται να φθάσει 4-5 mg/kg.

Μουκορμύκωση Για πιθανολογούμενη ή επιβεβαιωμένη λοίμωξη η συνιστώμενη δόση εφόδου είναι 5-10 mg/kg/ημέρα. Σε ασθενείς με εγκεφαλική συμμετοχή ή μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων η δόση ξεκινάει με 10 mg/kg ημερησίως. Αποφύγετε την αργή κλιμάκωση των δόσεων. Η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να καθορίζεται σε ατομική βάση. Διάρκεια θεραπείας έως 56 ημέρες συνήθως χρησιμοποιείται στην κλινική πρακτική. Μεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία μπορεί να απαιτείται σε εν τω βάθει λοιμώξεις ή σε περιπτώσεις παρατεταμένων κύκλων χημειοθεραπείας ή ουδετεροπενίας.

Δόσεις μεγαλύτερες από 5 mg/kg έχουν χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές και στην κλινική πρακτική. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του AmBisome liposomal για τη θεραπεία της μουκορμύκωσης σε αυτές τις υψηλότερες δόσεις. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να γίνεται αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά ώστε να καθοριστεί αν τα πιθανά οφέλη της θεραπείας θεωρείται ότι αντισταθμίζουν το γνωστό αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας σε υψηλότερες δόσεις AmBisome liposomal. (βλ. παράγραφο 4.4)

Εμπειρική θεραπεία σε εμπύρετη ουδετεροπενία Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 3-5 mg/kg.

Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα Θεραπεία εφόδου υψηλής δόσης σε σχετιζόμενη με τον HIV κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα. Χορηγήστε μια εφάπαξ δόση 10 mg/kg AmBisome liposomal την Ημέρα 1 μόνο, σε συνδυασμό με ημερήσια δόση φλουκυτοσίνης 100 mg/kg και ημερήσια δόση φλουκοναζόλης 1200 mg, και οι δύο χορηγούμενες για 14 ημέρες. Μετά την περίοδο εφόδου δύο εβδομάδων, οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν 800 mg φλουκοναζόλης ημερησίως για 8 εβδομάδες και στη συνέχεια δόση των 200 mg ημερησίως κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού.

Θεραπεία σπλαχνικής λεϊσμανίασης Δόση 1 έως 1,5 mg/kg ημερησίως επί 21 ημέρες ή εναλλακτικά δόση 3 mg/kg ημερησίως για 10 ημέρες μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την θεραπεία της σπλαχνικής λεϊσμανίασης. Σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς (π.χ. θετικούς HIV) μπορεί να χρησιμοποιηθεί δόση 1 έως 1,5 mg/kg ημερησίως επί 21 ημέρες. Επειδή υπάρχει κίνδυνος υποτροπής μπορεί να απαιτηθεί θεραπεία συντήρησης ή επανάληψη της θεραπείας εφόδου.

Παιδιατρικός πληθυσμός Συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις, σπλαχνική λεϊσμανίαση σε παιδιά και πιθανολογούμενες μυκητιασικές λοιμώξεις με εμπύρετη ουδετεροπενία έχουν θεραπευθεί επιτυχώς με AmBisome liposomal χωρίς αναφορές ασυνήθων ανεπιθύμητων ενεργειών.

Το AmBisome liposomal έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως 18 ετών. Η δόση πρέπει να υπολογίζεται πάνω στην ίδια ανά kg βάρους βάση όπως στους ενήλικες.

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του AmBisome liposomal δεν έχει τεκμηριωθεί σε βρέφη ηλικίας κάτω του ενός μηνός.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτούνται αλλαγές στη δοσολογία και στη συχνότητα χορήγησης.

Νεφρική Ανεπάρκεια

Στο πλαίσιο κλινικών μελετών το AmBisome liposomal έχει επιτυχώς χρησιμοποιηθεί σε ένα μεγάλο αριθμό ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια σε ημερήσια δοσολογία 1-5 mg/kg και χωρίς να απαιτηθεί καμία προσαρμογή στη δοσολογία και στη συχνότητα χορήγησης (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατική Ανεπάρκεια: Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα βάσει των οποίων να προταθεί δόση για ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. (βλ. παράγραφο 4.4).

Τρόπος χορήγησης Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1, εκτός από την περίπτωση εκείνη που η κατάσταση του ασθενούς, και με τη σύμφωνη γνώμη του θεράποντος ιατρού, είναι απειλητική για τη ζωή και απαιτεί μόνο θεραπεία με AmBisome liposomal.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Έχουν σπανίως αναφερθεί αναφυλαξία και αναφυλακτοειδής αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση του AmBisome liposomal. Εάν συμβεί σοβαρή αναφυλακτική/αναφυλακτοειδής αντίδραση, η έγχυση πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει περαιτέρω έγχυση AmBisome liposomal.

Άλλες σοβαρές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση μπορούν να συμβούν κατά τη χορήγηση προϊόντων που περιέχουν αμφοτερικίνη Β, συμπεριλαμβανομένου του AmBisome liposomal (βλ.

παράγραφο 4.8). Αν και οι αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση δεν είναι συχνά σοβαρές, πρέπει να ληφθούν υπόψη προστατευτικά μέτρα για την πρόληψη ή την θεραπεία αυτών των αντιδράσεων σε ασθενείς που λαμβάνουν AmBisome liposomal. Χαμηλότερες ταχύτητες έγχυσης (πάνω από 2 ώρες)

ή δόσεις ρουτίνας διφαινυδραμίνης, παρακεταμόλης, πεθιδίνης και/ή υδροκορτιζόνης έχουν αναφερθεί ως αποτελεσματικές στην πρόληψη ή στη θεραπεία αυτών των αντιδράσεων.

Έχει αποδειχθεί πως το AmBisome liposomal είναι σημαντικά λιγότερο τοξικό από τη συμβατική αμφοτερικίνη Β ειδικότερα σε ότι αφορά τη νεφροτοξικότητα, ωστόσο ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανόμενων και των νεφρικών διαταραχών μπορούν να συμβούν ακόμη στην περίπτωση παρατεταμένης θεραπείας, όπου απαιτείται προσοχή.

Σε μελέτες σύγκρισης του AmBisome liposomal 3mg/kg ημερησίως με υψηλότερες δόσεις (5, 6 ή 10 mg/kg ημερησίως), βρέθηκε ότι η συχνότητα εμφάνισης αυξημένων επιπέδων κρεατινίνης ορού, υποκαλιαιμίας και υπομαγνησαιμίας ήταν ιδιαίτερα υψηλή στις ομάδες υψηλών δόσεων.

Τακτική εργαστηριακή αξιολόγηση των ηλεκτρολυτών ορού, ειδικά του καλίου και του μαγνησίου όπως επίσης και της νεφρικής, ηπατικής λειτουργίας και της αιμοποίησης πρέπει να πραγματοποιούνται. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε ασθενείς που λαμβάνουν συνοδευτική αγωγή με νεφροτοξική δράση (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει παράλληλα να αξιολογούνται τα επίπεδα των ηλεκτρολυτών στον ορό αίματος , ειδικά το κάλιο και το μαγνήσιο. Λόγω του κινδύνου υποκαλιαιμίας, μπορεί να χρειαστεί χορήγηση κατάλληλου συμπληρώματος καλίου κατά τη διάρκεια χορήγησης AmBisome liposomal. Εάν παρατηρηθεί κλινικά σημαντική μείωση της νεφρικής λειτουργίας ή επιδείνωση άλλων παραμέτρων θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης και η διακοπή ή η παύση της θεραπείας.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά υπερκαλιαιμίας (ορισμένα από τα οποία οδήγησαν σε καρδιακή αρρυθμία και καρδιακή ανακοπή). Τα περισσότερα περιστατικά παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε ορισμένες περιπτώσεις μετά τη χορήγηση συμπληρωμάτων καλίου σε ασθενείς που είχαν εμφανίσει στο παρελθόν υποκαλιαιμία. Επομένως, η νεφρική λειτουργία και η εργαστηριακή αξιολόγηση του καλίου θα πρέπει να εξετάζονται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τους ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική νόσο, οι οποίοι είχαν ήδη εμφανίσει νεφρική ανεπάρκεια, ή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα

νεφροτοξικά φάρμακα (βλ. παράγραφο 4.5).

Οξεία πνευμονική τοξικότητα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν αμφοτερικίνη Β (σε μορφή συμπλέγματος sodium deoxycholate) κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά από μετάγγιση λευκοκυττάρων.

Συνιστάται τα χρονικά διαστήματα μεταξύ αυτών των εγχύσεων να είναι όσο το δυνατόν μεγαλύτερα και να παρακολουθείται η πνευμονική λειτουργία.

Στη θεραπεία διαβητικών ασθενών: Θα πρέπει να σημειωθεί πως το AmBisome liposomal περιέχει 900 mg σακχαρόζης ανά φιαλίδιο.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νάτριο (23 mg) ανά φιαλίδιο και επομένως είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης με το AmBisome liposomal. Εν τούτοις, τα ακόλουθα φάρμακα είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν με την αμφοτερικίνη Β και μπορεί να αλληλεπιδρούν με το AmBisome liposomal:

Νεφροτοξικά φάρμακα Η ταυτόχρονη χορήγηση αμφοτερικίνης Β με άλλους νεφροτοξικούς παράγοντες, (π.χ.:

κυκλοσπορίνη, αμινογλυκοσίδες και πενταμιδίνη) μπορεί να ενισχύσει την πιθανότητα νεφροτοξικότητας που προκαλείται από το φάρμακο σε μερικούς ασθενείς. Ωστόσο έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχρόνως κυκλοσπορίνη και/ή αμινογλυκοσίδες, το AmBisome liposomal να σχετίζεται με σημαντικά λιγότερη τοξικότητα συγκρινόμενη με της συμβατικής αμφοτερικίνης Β.

Συνιστάται τακτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν AmBisome liposomal με οποιαδήποτε νεφροτοξικά φάρμακα.

Κορτικοστεροειδή, κορτικοτροπίνη (ACTH) και διουρητικά Ταυτόχρονη χορήγηση κορτικοστεροειδών, κορτικοτροπίνης και διουρητικών (αγκύλης και θειαζιδικών) μπορεί να ενισχύσει την υποκαλιαιμία.

Γλυκοσίδες Δακτυλίτιδας Η υποκαλιαιμία που προκαλείται από το AmBisome liposomal μπορεί να ενισχύσει την τοξικότητα της δακτυλίτιδας.

Μυοχαλαρωτικά Η υποκαλιαιμία που προκαλείται από το AmBisome liposomal μπορεί να ενισχύσει το φαινόμενο του κουραρίου που προκαλούν τα χαλαρωτικά των σκελετικών μυών (π.χ. tubocurarine).

Αντιμυκητιασικά Η ταυτόχρονη χορήγηση φθοριοκυτοσίνης μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα της φθοριοκυτοσίνης πιθανότατα αυξάνοντας της κυτταρική της πρόσληψη ή/και διαταράσσοντας την νεφρική της αποβολή, γι’ αυτό πρέπει να γίνεται αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου σε κάθε ασθενή.

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες Η ταυτόχρονη χορήγηση αντινεοπλασματικών παραγόντων μπορεί να ενισχύσει το δυναμικό νεφροτοξικότητας, το βρογχόσπασμο και την υπόταση. Οι αντινεοπλασματικοί παράγοντες πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή.

Μεταγγίσεις λευκοκυττάρων Οξεία πνευμονική τοξικότητα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν αμφοτερικίνη (σε μορφή συμπλέγματος sodium deoxycholate) κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά από μετάγγιση λευκοκυττάρων.

Συνιστάται τα χρονικά διαστήματα μεταξύ αυτών των εγχύσεων να είναι όσο το δυνατόν μεγαλύτερα και να παρακολουθείται η πνευμονική λειτουργία.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η ασφάλεια του AmBisome liposomal στις εγκύους δεν έχει αποδειχθεί. Το AmBisome liposomal θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση μόνο αν τα πιθανά οφέλη υπερσκελίζουν τον κίνδυνο για την μητέρα και το έμβρυο.

Συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις έχουν επιτυχώς θεραπευθεί σε εγκύους με συμβατική αμφοτερικίνη Β χωρίς καμία εμφανή επίπτωση στο έμβρυο, αλλά ο αριθμός των αναφερόμενων περιπτώσεων δεν είναι επαρκής για να εξαχθούν συμπεράσματα για την ασφάλεια του AmBisome liposomal κατά την κύηση.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το AmBisome liposomal εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απόφαση για γαλουχία κατά τη λήψη AmBisome liposomal πρέπει να λαμβάνει υπόψη τους πιθανούς κινδύνους για το παιδί όπως επίσης και τα οφέλη της γαλουχίας για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με AmBisome liposomal για τη μητέρα.

Γονιμότητα Μελέτες τερατογένεσης στους επίμυες και στα κουνέλια έδειξαν ότι το AmBisome liposomal δεν έχει δυναμικό τερατογένεσης σε αυτά τα είδη (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις του AmBisome liposomal στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

Μερικές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες του AmBisome liposomal, που περιγράφονται κατωτέρω, μπορεί να έχουν κάποια επίπτωση στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Πυρετός και ρίγη είναι οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την έγχυση και οι οποίες είναι αναμενόμενες κατά τη χορήγηση του AmBisome liposomal. Λιγότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με την έγχυση μπορούν να είναι ένα από τα παρακάτω συμπτώματα: θωρακικό άλγος ή αίσθηση σύσφιγξης του θώρακα, δύσπνοια, βρογχόσπασμος, έξαψη, ταχυκαρδία, υπόταση και μυοσκελετικό άλγος (που περιγράφεται ως αρθραλγία, οσφυαλγία και οστικό άλγος). Αυτές υποχωρούν γρήγορα με τη διακοπή της έγχυσης και μπορεί να μη συμβούν με κάθε επακόλουθη δόση ή όταν χρησιμοποιούνται χαμηλότερες ταχύτητες έγχυσης (πέραν των 2 ωρών). Επιπρόσθετα, ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την έγχυση μπορεί να αποφευχθούν με τη χορήγηση προκαταρκτικής αγωγής. Όμως, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την έγχυση μπορεί να καταστήσουν απαραίτητη την μόνιμη διακοπή του AmBisome liposomal (βλ.

παράγραφο 4.4).

Σε δύο διπλά-τυφλές, συγκριτικές μελέτες, οι ασθενείς που ελάμβαναν AmBisome liposomal παρουσίασαν μικρότερο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με την έγχυση σε σχέση με τη συμβατική αμφοτερικίνη Β ή με τα λιπιδικά συμπλέγματα αμφοτερικίνης Β.

Σε ανάλυση δεδομένων από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες συγκρίνοντας το AmBisome liposomal με τη συμβατική αμφοτερικίνη σε περισσότερους από 1000 ασθενείς, οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σημαντικά λιγότερο σοβαρές και λιγότερο συχνές στους ασθενείς που ελάμβαναν AmBisome liposomal απ’ ότι στους ασθενείς που ελάμβαναν συμβατική αμφοτερικίνη Β.

Η νεφροτοξικότητα συμβαίνει σε ορισμένο βαθμό με τη συμβατική αμφοτερικίνη Β στους περισσότερους ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο ενδοφλεβίως. Σε δύο διπλά-τυφλές μελέτες, η επίπτωση της νεφροτοξικότητας με το AmBisome liposomal (αύξηση της κρεατινίνης στον ορό 2 φορές της χαμηλότερης τιμής), είναι σχεδόν η μισή από αυτή που έχει αναφερθεί από τη χορήγηση συμβατικής αμφοτερικίνης Β ή λιπιδικών συμπλεγμάτων αμφοτερικίνης Β.

Μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 αξιολόγησε μια εφάπαξ δόση 10 mg/kg AmBisome liposomal την πρώτη μέρα με βασική θεραπεία 14 ημερών φλουκυτοσίνης και φλουκοναζόλης, σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου (1 εβδομάδα συμβατική αμφοτερικίνη Β επιπλέον φλουκυτοσίνη ακολουθούμενη από 1 εβδομάδα φλουκοναζόλη) στη θεραπεία με HIV σχετιζόμενη κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με AmBisome liposomal παρουσίασαν μικρότερου βαθμού ανεπιθύμητες ενέργειες 3 ή 4 σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Το προφίλ ασφαλείας που παρατηρείται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών ήταν σύμφωνο με το συνολικό προφίλ ασφάλειας για το AmBisome liposomal.

Οι πιο κάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αποδοθεί στο AmBisome liposomal με βάση δεδομένα από κλινικές μελέτες και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Η συχνότητα έχει υπολογισθεί βάση της ανάλυσης από δειγματικές κλινικές μελέτες σε 688 ασθενείς που ελάμβαναν AmBisome liposomal. Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών που έχουν ταυτοποιηθεί με την εμπειρία μετά την κυκλοφορία είναι άγνωστη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν κατηγοριοποιηθεί σύμφωνα με τη κατηγορία/οργανικό σύστημα χρησιμοποιώντας το MedDRA και τη συχνότητα.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα εμφάνισης. Οι συχνότητες προσδιορίζονται ως εξής: συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100) και σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000). Μη γνωστές: δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Όχι συχνές: θρομβοπενία Μη γνωστές: αναιμία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Όχι συχνές: αναφυλακτοειδής αντίδραση Μη γνωστές: αναφυλακτικές αντιδράσεις, υπερευαισθησία Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Πολύ συχνές: υποκαλιαιμία Συχνές: υπονατριαιμία, υπασβεστιαιμία, υπεργλυκαιμία, υπομαγνησιαιμία, υπερκαλιαιμία Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: κεφαλαλγία Όχι συχνές: σπασμοί Καρδιακές διαταραχές Συχνές: ταχυκαρδία Μη γνωστές: καρδιακή ανακοπή, αρρυθμία Αγγειακές διαταραχές Συχνές: υπόταση, αγγειοδιαστολή, έξαψη Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Συχνές: δύσπνοια Όχι συχνές: βρογχόσπασμος Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Πολύ συχνές: ναυτία, έμετος

Συχνές: διάρροια, κοιλιακό άλγος Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, υπερχολερυθριναιμία, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: εξάνθημα Μη γνωστές: αγγειονευρωτικό οίδημα Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Συχνές: οσφυαλγία Μη γνωστές: ραβδομυόλυση (σχετιζόμενη με υποκαλιαιμία), μυοσκελετικό άλγος (που περιγράφεται σαν αρθραλγία ή οστικό άλγος)

Διαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος Συχνές: αυξημένη κρεατινίνη, αυξημένη ουρία αίματος Μη γνωστές: νεφρική ανεπάρκεια, νεφρική δυσλειτουργία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές: ρίγη, πυρεξία Συχνές: θωρακικό άλγος Παρεμβολή σε Χημικό Προσδιορισμό Φωσφόρου Μπορεί να παρουσιαστεί ψευδής άνοδος των επιπέδων των φωσφορικών ορού, όταν δείγματα από ασθενείς που λαμβάνουν AmBisome liposomal αναλύονται με τη δοκιμασία PHOSm (π.χ. που χρησιμοποιείται σε αναλυτές Beckman Coulter analyzers, συμπεριλαμβανομένου του Synchron LX20). Η δοκιμή αυτή αποσκοπεί στον ποσοτικό προσδιορισμό του ανόργανου φωσφόρου στον ανθρώπινο ορό, στο πλάσμα ή σε δείγματα ούρων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Φαξ: + 357 22608649 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Η τοξικότητα του AmBisome liposomal λόγω υπερδοσολογίας δεν έχει καθορισθεί. Εάν συμβεί λήψη υπερβολικής δόσης, διακόπτεται αμέσως η χορήγηση. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στον

κλινικό έλεγχο όπως και στη νεφρική και ηπατική λειτουργία, ηλεκτρολύτες ορού και αιματολογική κατάσταση. Η αιμοδιύλιση ή η περιτοναϊκή διύλιση δεν φαίνονται να επηρεάζουν την αποβολή του AmBisome liposomal.5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμηκυτιασικά για συστηματική χρήση, αντιβιοτικά, κωδικός ATC:J02AA01 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η αμφοτερικίνη Β είναι ένα πολυενικό αντιμυκητιασικό αντιβιοτικό που παράγεται από τον Streptomyces nodosus. Τα λιποσώματα είναι κλειστά, σφαιρικά κυστίδια που σχηματίζονται από διάφορες αμφιφιλικές ουσίες όπως τα φωσφολιπίδια. Τα φωσφολιπίδια διατάσσονται σε μεμβρανώδεις διπλοστoιβάδες όταν εκτίθενται σε υδατικά διαλύματα. Το λιπόφιλο ήμισυ της αμφοτερικίνης Β επιτρέπει στο φάρμακο να ενσωματωθεί παρεμβαλλόμενο στη λιποειδή διπλοστοιβάδα των λιποσωμάτων.

Η αμφοτερικίνη Β έχει μυκητοστατική ή μυκητοκτόνο δράση ανάλογα με την συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στα υγρά του σώματος και την ευαισθησία του μύκητα. Το φάρμακο πιθανώς, δρα δια δεσμεύσεως με τις στερόλες που βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη του μύκητα, με επακόλουθο την μεταβολή της διαβατότητας της μεμβράνης που επιτρέπει την διαρροή διαφόρων μικρών μορίων.

Οι κυτταρικές μεμβράνες των θηλαστικών περιέχουν επίσης στερόλες και πιστεύεται ότι η βλάβη στα ανθρώπινα κύτταρα και στα κύτταρα των μυκήτων που προκαλείται από την αμφοτερικίνη B μπορεί να προκαλούνται από τον ίδιο μηχανισμό.

Μικροβιολογία: Η αμφοτερικίνη Β το αντιμυκητιασικό συστατικό του AmBisome liposomal εμφανίζει υψηλή in vitro δραστικότητα έναντι πολλών ειδών μυκήτων.

Πρέπει να λαμβάνονται δείγματα για καλλιέργεια μυκήτων και για άλλες συναφείς εργαστηριακές εξετάσεις (ορολογικές, ιστοπαθολογικές) πριν από τη θεραπεία προκειμένου να ταυτοποιούνται οι υπεύθυνοι για τη λοίμωξη οργανισμοί. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει πριν τη γνωστοποίηση των αποτελεσμάτων των καλλιεργειών και των άλλων εργαστηριακών εξετάσεων, ωστόσο, αμέσως μετά τη λήψη των ανωτέρω αποτελεσμάτων, η αντιλοιμώδης θεραπεία πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα.

Η ευαισθησία εμφανίζει γεωγραφική αλλά και χρονική διακύμανση για επιλεγμένα είδη, επομένως τοπικές πληροφορίες σχετικά με την ευαισθησία είναι επιθυμητές, ειδικότερα όταν πρόκειται να αντιμετωπιστούν σοβαρές λοιμώξεις. Οι πληροφορίες που παρατίθενται στους Πίνακες 1 και 2 είναι ένας οδηγός πιθανοτήτων για το αν οι μικροοργανισμοί θα είναι ευαίσθητοι στο AmBisome liposomal ή όχι. Όπως για όλους τους αντιμικροβιακούς παράγοντες, έχουν ταυτοποιηθεί κλινικά απομονωθέντα στελέχη με μειωμένη ευαισθησία στο AmBisome liposomal.

Οι δοκιμές ευαισθησίας για ζυμομύκητες και ευρωτομύκητες που σχηματίζουν σπόρια διενεργήθηκαν σύμφωνα με τις μεθόδους της Υποεπιτροπής Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμυκητιασικούς Παράγοντες της Ευρωπαϊκής Επιτροπής Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008∙ 52(10):3637-41). Βλ.

Πίνακες 1 και 2 για τα δεδομένα σχετικά με την in vitro ευαισθησία (τιμές MIC90)

Πίνακας 1: Ιn vitro ευαισθησία ειδών ζυμομυκήτων έναντι του AmBisome liposomal Είδη Αρ. απομονωθέντων στελεχών Εύρος MIC [µg/mL] Είδη Candida Candida albicans 59 0,015-0,12 Candida glabrata 18 0,5-1 Candida parapsilosis 18 0,5-1 Candida krusei 19 0,5-2 Candida lusitaniae 9 0,06-0,125

Candida tropicalis 10 0,25-1 Candida guilliermondii 4 0,06-0,12 Λοιπά είδη Saccharomyces cerevisiae 3 0,03-0,06 Cryptococcus neoformans var. neoformans 10 0,06-0,12 Cryptococcus neoformans var. gattii 3 0,03-0,06 Trichosporon inkin 3 0,03-0,06 Trichosporon asahii 4 0,01-0,03 Geotrichum candidum 4 0,06-0,25 Πίνακας 2: In vitro ευαισθησία ειδών ευρωτομυκήτων έναντι του AmBisome liposomal

* Λόγω των πρόσφατων αλλαγών στην ταξινόμηση, ο όρος «μουκορμυκητίαση» έχει αντικαστήσει τον όρο «ζυγομυκητίαση».

Το AmBisome liposomal έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό σε πειραματόζωα με σπλαχνική λεϊσμανίαση (που προκαλείται από Leishmania infantum και Leishmania donovani). Σε ποντίκια μολυσμένα με Leishmania infantum και θεραπεία με AmBisome liposomal 3 mg/kg για 3-7 δόσεις, όλα τα δοσολογικά σχήματα με AmBisome liposomal θεράπευσαν τα ποντίκια γρηγορότερα από το sodium stibogluconate και δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα. Σε ποντίκια μολυσμένα με Leishmania donovani το AmBisome liposomal ήταν 5 φορές πιο αποτελεσματικό και 25 φορές λιγότερο τοξικό από την αμφοτερικίνη Β.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του AmBisome liposomal έχει αποδειχθεί σε σειρά κλινικών δοκιμών για τη θεραπεία συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων, ως εμπειρική θεραπεία σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με πυρετό άγνωστης αιτιολογίας και για τη θεραπεία της σπλαχνικής λεϊσμανίασης. Οι εν λόγω μελέτες περιλαμβάνουν τυχαιοποιημένες μελέτες σύγκρισης του AmBisome liposomal έναντι της συμβατικής αμφοτερικίνης B, σε αποδεδειγμένες λοιμώξεις οφειλόμενες στα είδη Aspergillus και Candida, όπου η αποτελεσματικότητα αμφότερων των φαρμακευτικών προϊόντων ήταν ισοδύναμη.

Σε ουδετεροπενικούς ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με πυρετό και πιθανολογούμενη μυκητιασική λοίμωξη, τα αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης, διπλά τυφλής κλινικής δοκιμής απέδειξαν ότι η χορήγηση AmBisome liposomal σε δόση 3 mg/kg ημερησίως είναι εξίσου αποτελεσματική με τη συμβατική αμφοτερικίνη B. Η αποτελεσματικότητα του AmBisome liposomal στη θεραπεία της σπλαχνικής λεϊσμανίασης έχει σαφώς καταδειχθεί σε μεγάλο πληθυσμό ανοσοεπαρκών και ανοσοκατεσταλμένων ασθενών.

Διηθητικές Μυκητιασικές Λοιμώξεις οφειλόμενες σε νηματοειδείς μύκητες (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI) συμπεριλαμβανομένων των ειδών Aspergillus Η αποτελεσματικότητα του AmBisome liposomal έχει καταδειχθεί σε μεγάλης κλίμακας, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ανοσοκατεσταλμένους, κυρίως ουδετεροπενικούς ενήλικες και παιδιά (ηλικίας >30 ημερών) με αποδεδειγμένες ή πιθανολογούμενες λοιμώξεις IFFI (Μελέτη AmBiLoad). Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για διάστημα 12 εβδομάδων. Έγινε σύγκριση ανάμεσα σε ένα τυπικό δοσολογικό σχήμα 3 mg/kg/ημέρα (N=107) και σε ένα σχήμα με δόση φόρτισης 10 mg/kg/ημέρα (N=94) για τις πρώτες 14 ημέρες θεραπείας. Τα συνολικά ποσοστά θετικής ανταπόκρισης ήταν 50% για τα άτομα στην ομάδα της τυπικής δόσης και 46% για τα άτομα στην ομάδα της δόσης φόρτισης στο τροποποιημένο set ανάλυσης πρόθεσης θεραπείας. Οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την υποχώρηση του πυρετού ήταν παρόμοιος και στις δύο ομάδες (6 και 5 ημέρες, αντίστοιχα).

Δώδεκα εβδομάδες μετά την πρώτη δόση του AmBisome liposomal, η επιβίωση ήταν 72% στην ομάδα της τυπικής δόσης και 59% στην ομάδα της δόσης φόρτισης, μια διαφορά που δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Διηθητική καντιντίαση Το AmBisome liposomal (3 mg/kg/ημέρα) ήταν το ίδιο αποτελεσματικό με τη μικαφουγκίνη (100 mg/ημέρα [Σωματικό βάρος > 40 kg] ή 2 mg/kg/ημέρα [Σωματικό βάρος ≤ 40 kg]) ως θεραπεία πρώτης γραμμής της καντινταιμίας και της διηθητικής καντιντίασης σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυεθνική μελέτη μη κατωτερότητας σε ενήλικες και παιδιά. Το AmBisome liposomal και η μικαφουγκίνη χορηγήθηκαν για μέσο διάστημα χορήγησης 15 ημερών. Η συνολική θετική ανταπόκριση ήταν 89,5% (170/190) για την ομάδα του AmBisome liposomal και 89,6% (181/202) για την ομάδα της μικαφουγκίνης (σύμφωνα με το set ανάλυσης πρωτοκόλλου), (Kuse et al., Lancet 2007ꞏ369:1519-27). Η παιδιατρική υπομελέτη, στην οποία εισήχθηκαν ασθενείς από τη γέννηση, συμπεριλαμβανομένων πρόωρων βρεφών, έδειξε μεγαλύτερη αριθμητική ανταπόκριση μεταξύ των ασθενών όλων των ηλικιών στους οποίους χορηγήθηκε AmB AmBisome liposomal isome, με εξαίρεση τα πρόωρα βρέφη. Τα συνολικά ποσοστά θετικής ανταπόκρισης ήταν: 88,1% (37/42) για το AmBisome liposomal και 85,4% (35/41) για τη μικαφουγκίνη (σύμφωνα με το set ανάλυσης πρωτοκόλλου) (Queiroz-Telles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008∙ 27 (9): 1-7).

Διηθητική μουκορμυκητίαση Δεν υπάρχουν μεγάλης κλίμακας τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές σε μουκορμυκητίαση.

Μία πιλοτική μελέτη 20 ασθενών συνέκρινε το AmBisome liposomal μόνο έναντι AmBisome liposomal συν deferasirox. Η αθροιστική επιτυχία (ζων, κλινικά σταθερός, ακτινογραφικά βελτιωμένος) σε 30 ημέρες και 90 ημέρες ήταν 6/9 (67%) και 5/9 (56%) στην ομάδα που ελάμβανε AmBisome liposomal μόνο (διάμεση δόση 8 mg/kg/ημέρα) σε σύγκριση με AmBisome liposomal συν deferasirox (2/11 [18%] σε 30 και 90 ημέρες).

Μια αναδρομική μελέτη για μια περίοδο 15 ετών περιλάμβανε 59 αιματολογικούς ασθενείς με αποδεδειγμένη ή πιθανή μουκορμυκητίαση. Η θεραπεία ήταν αποτελεσματική σε 18 ασθενείς (37%):

εννέα από τους 39 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε συμβατική αμφοτερικίνη B (23%) και 7 από τους 12 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε AmBisome liposomal (58%) ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία (Pagano et al., Haematologica. 2004∙ 89(2):207-14), (Lanternier et al; J Antimicrob Chemother 2015; 70(11):3116-23).

Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα Μια τυχαιοποιημένη, φάσης 3, ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη όπου αξιολογήθηκε η εφάπαξ, υψηλής δόσης θεραπεία με βάση το AmBisome liposomal σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (7 ημερών θεραπεία με βάση δεοξυχολική αμφοτερικίνη Β για κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα σχετιζόμενη με τον HIV. Στην μελέτη συμπεριλήφθηκαν και τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 844 ενήλικες ασθενείς με HIV που είχαν ένα πρώτο επεισόδιο κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας, όπως διαγνώστηκε με βάση μια θετική χρώση μελανιού Ινδίας ή δοκιμή κρυπτοκοκκικού αντιγόνου (δοκιμασία πλευρικής ροής CrAg) σε δείγμα εγκεφαλονωτιαίου υγρού.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν είτε μία εφάπαξ δόση (10 mg/kg) AmBisome liposomal και φλουκυτοσίνης (100 mg/κιλό/ημέρα) και φλουκοναζόλη (1200 mg/ημέρα) για 14 ημέρες ή δεοξυχολική αμφοτερικίνη Β την πρώτη ημέρα (1 mg ανά χιλιόγραμμο ανά ημέρα) και φλουκυτοσίνη (100 mg/kg/ημέρα) για 7 ημέρες, ακολουθούμενη από φλουκοναζόλη (1200 mg/ημέρα)

τις ημέρες 8 έως 14. Μετά τις 2 εβδομάδες θεραπείας εφόδου, όλοι οι ασθενείς έλαβαν φλουκοναζόλη σε δόση 800 mg ημερησίως για 8 εβδομάδες και στη συνέχεια σε δόση 200 mg ημερησίως. Έγινε έναρξη αντιρετροϊκής θεραπείας, επανέναρξη ή μετάβαση σε νέα αντιρετροϊκή θεραπεία με διαφορετικό παράγοντα κατά τη διάρκεια των εβδομάδων 4 έως 6 και επιλέχθηκε σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Η πρωτογενής ανάλυση πραγματοποιήθηκε στον πληθυσμό της πρόθεσης για θεραπεία (intention-to- treat) (n=814), ο οποίος περιελάμβανε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που δεν πληρούσαν κανένα κριτήριο όψιμου αποκλεισμού. To πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτιολογία στις 10 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση. Η μελέτη είχε στατιστική ισχύς για να δείξει μη κατωτερότητα με περιθώριο 10 ποσοστιαίων μονάδων. Στις 10 εβδομάδες, αναφέρθηκαν θάνατοι σε 101 ασθενείς (24,8%, διάστημα εμπιστοσύνης 95% [CI], 20,7 - 29,3) στην ομάδα AmBisome liposomal και 117 (28,7%; 95% CI, 24,4 - 33,4) στην ομάδα ελέγχου (διαφορά, −3,9 ποσοστιαίες μονάδες) το ανώτατο όριο του μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης 95% ήταν 1,2 ποσοστιαίες μονάδες (εντός του περιθωρίου μη κατωτερότητας, P<0,001 για μη κατωτερότητα). Η μυκητιασική κάθαρση από το εγκεφαλονωτιαίο υγρό ήταν -0,40 log CFU ανά χιλιοστόλιτρο την ημέρα, στην ομάδα της λιποσωμικής αμφοτερικίνης Β και -0,42 log CFU ανά χιλιοστόλιτρο ανά ημέρα στην ομάδα ελέγχου.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το φαρμακοκινητικό προφίλ του AmBisome liposomal, βασιζόμενο στις συνολικές συγκεντρώσεις αμφοτερικίνης Β στο πλάσμα, καθορίστηκε σε καρκινοπαθείς ασθενείς με εμπύρετη ουδετεροπενία και σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών, οι οποίοι έλαβαν μιας ώρας έγχυση AmBisome liposomal 1,0 έως 7,5 mg/kg ημερησίως για 3 έως 20 ημέρες. Το AmBisome liposomal έχει ένα σημαντικά διαφορετικό προφίλ από αυτό που αναφέρεται στη βιβλιογραφία για τη συμβατική αμφοτερικίνη Β, με υψηλότερες συγκεντρώσεις αμφοτερικίνης Β στο πλάσμα (Cmax) και αυξημένη έκθεση (AUC ) μετά από χορήγηση AmBisome liposomal σε σχέση με τη συμβατική 0-24 αμφοτερικίνη Β. Μετά από την πρώτη και τελευταία δόση, τα φαρμακοκινητικά στοιχεία του AmBisome liposomal (μέση τιμή ± κανονική απόκλιση) κυμαίνονται ως ακολούθως:

C 7,3 μg/mL (±3,8) έως 83,7 μg/mL (±43,0)

max T 6,3 hr (± 2,0) έως 10,7 hr (±6,4)

AUC 27 μg.hr/mL (±14) έως 555 μg.hr/mL (±311)

0-24 Κάθαρση (Cl) 11 mL/hr/kg (±6) έως 51 mL/hr/kg (±44)

Όγκος διανομής (Vss) 0,10 L/kg (± 0,07) έως 0,44 L/kg (±0,27)

Οι ελάχιστες και μέγιστες τιμές φαρμακοκινητικής δεν προέρχονται απαραίτητα από τις χαμηλότερες και υψηλότερες δοσολογίες. Μετά την χορήγηση AmBisome liposomal, η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται γρήγορα (γενικώς μέσα στις 4 ημέρες δόσης).

Απορρόφηση Η φαρμακοκινητική του AmBisome liposomal μετά την πρώτη δόση φαίνεται να είναι μη γραμμική έτσι ώστε οι συγκεντρώσεις του AmBisome liposomal στον ορό να είναι μεγαλύτερες από αναλογικές με την αυξανόμενη δόση. Αυτή η μη αναλογική δοσολογική απάντηση πιστεύεται πως οφείλεται στον κορεσμό της δικτυοενδοθηλιακής κάθαρσης του AmBisome liposomal. Δεν σημειώθηκε καμία σημαντική συσσώρευση φαρμάκου μετά από χορήγηση 1 έως 7,5 mg/kg ημερησίως.

Κατανομή Ο όγκος διανομής την πρώτη ημέρα και στην σταθερή κατάσταση δηλώνει πως υπάρχει μια εκτενή ιστολογική διανομή του AmBisome liposomal.

Αποβολή Μετά από επανειλημμένη χορήγηση AmBisome liposomal, ο τελικός χρόνος ημιζωής (Τ ) της αποβολής του AmBisome liposomal είναι περίπου 7 ώρες.

Η απέκκριση του AmBisome liposomal δεν έχει μελετηθεί.

Μεταβολισμός Οι μεταβολικοί οδοί της αμφοτερικίνης Β και του AmBisome liposomal δεν είναι γνωστοί. Λόγω του μεγέθους των λιποσωμάτων, δεν υπάρχει εσπειραμένη διήθηση και νεφρική απέκκριση του AmBisome liposomal, έτσι αποφεύγεται η αλληλεπίδραση της αμφοτερικίνης Β με τα κύτταρα των περιφερικών σωληναρίων και μειώνει το δυναμικό νεφροτοξικότητας που έχει παρατηρηθεί με τη συμβατική αμφοτερικίνη Β.

Νεφρική Ανεπάρκεια Η επίδραση της νεφρικής ανεπάρκειας στη φαρμακοκινητική του AmBisome liposomal δεν έχει επισήμως μελετηθεί. Τα δεδομένα δείχνουν πως δεν απαιτείται κάποια δοσολογική προσαρμογή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση ή σε διαδικασίες διήθησης, ωστόσο πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση AmBisome liposomal κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε υποχρόνιες μελέτες τοξικότητας σε σκύλους (1 μήνας) κουνέλια (1 μήνας) και επίμυες (3 μήνες) σε δόσεις ίσες ή, για μερικά είδη, μικρότερες των κλινικά θεραπευτικών δόσεων 1 ως 3 mg/kg/ημέρα, τα όργανα-στόχοι για την τοξικότητα του AmBisome liposomal ήταν το ήπαρ και τα νεφρά, και τα δύο γνωστά όργανα-στόχοι τοξικότητας από την αμφοτερικίνη Β.

Το AmBisome liposomal δεν βρέθηκε να είναι μεταλλαξιογόνο σε συστήματα βακτηρίων και θηλαστικών.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης με AmBisome liposomal.

Καμία ανεπιθύμητη επίδραση δεν παρατηρήθηκε στην αναπαραγωγική λειτουργία αρσενικών ή θηλυκών επιμύων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

υδρογονωμένη φωσφατιδυλοχολίνη σόγιας, χοληστερόλη, διστεαροϋλοφωσφατιδυλογλυκερόλη, (άλας νατρίου)

α-τοκοφερόλη, σακχαρόζη, εξαενυδροηλεκτρικό δινάτριο, υδροξείδιο του νατρίου, υδροχλωρικό οξύ

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Το AmBisome liposomal δεν είναι συμβατό με αλατούχα διαλύματα και δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φάρμακα ή ηλεκτρολύτες.

6.3 Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

Χρόνος ζωής μετά την ανασύσταση Το AmBisome liposomal είναι στείρο λυοφιλοποιημένο υλικό μίας δόσης χωρίς συντηρητικά.

Επομένως, από μικροβιολογικής πλευράς, όταν ανασυσταθεί, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης εναπόκεινται στην ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει φυσιολογικά να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2-8 οC, εκτός εάν η ανασύσταση έγινε σε ελεγχόμενες και τεκμηριωμένα άσηπτες συνθήκες.

Όταν η ανασύσταση και αραίωση γίνονται σε ελεγχόμενες και τεκμηριωμένα άσηπτες συνθήκες, τα πιο κάτω μπορούν να εφαρμοστούν για τον καθορισμό των περιόδων χρήσης.

Ανασυσταμένο AmBisome liposomal Κόνις για παρασκευή διασποράς προς έγχυση:

Έχουν δειχθεί η χημική και η φυσική σταθερότητα για τη φύλαξη, διατήρηση όπως πιο κάτω:

Γυάλινα φιαλίδια: 24 ώρες στους 25 ± 2 οC εκτεθειμένα σε φυσικό φως.

Γυάλινα φιαλίδια: Έως 7 ημέρες στους 2-8 οC.

Σύριγγες πολυπροπυλενίου: Έως 7 ημέρες στους 2-8 οC.

Μην καταψύχετε.

Συμπύκνωμα μετά την αραίωση με διαλύματα Δεξτρόζης:

Έχουν δειχθεί η χημική και η φυσική σταθερότητα για τις ακόλουθες συνθήκες φύλαξης με τη χρήση σάκων έγχυσης Viaflex ή Intravia ως μέσων αραίωσης:

Διαλύτης Αραίωση Συγκέντρωση Μέγιστη Διάρκεια Μέγιστη Διάρκεια Αμφοτερικίνης B Φύλαξης στους Φύλαξης / mg/mL 2-8C Διατήρησης στους 252C 5 % Δεξτρόζη σε 1:2 2,0 7 ημέρες 48 ώρες νερό (D5W) 1:8 0,5 7 ημέρες 48 ώρες 1:20 0,2 4 ημέρες 24 ώρες 10% Δεξτρόζη σε 1:2 2,0 48 ώρες 72 ώρες νερό (D10W)

20% Δεξτρόζη σε 1:2 2,0 48 ώρες 72 ώρες νερό (D20W)

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

AmBisome liposomal κόνις για παρασκευή διασποράς προς έγχυση.

Μην φυλάσσετε σε θερμοκρασία άνω των 25 οC.

Τα μερικώς χρησιμοποιημένα φιαλίδια ΔΕΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΟΝΤΑΙ για μελλοντική χρήση σε ασθενή.

Για τις συνθήκες φύλαξης του ανασυσταμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το AmBisome liposomal φέρεται σε τύπου Ι γυάλινα φιαλίδια αποστειρωμένα. Το πώμα αποτελείται από west 4416/50 γκρι ελαστικό βουτύλιο και επισφράγιση δακτυλίων αλουμινίου προσαρμοσμένων με κινητό πλαστικό καπάκι. Τα φιαλίδια είναι συσκευασμένα σε κουτιά του ενός φιαλιδίου .

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

ΔΙΑΒΑΣΤΕ ΠΡΟΣΕΚΤΙΚΑ ΤΙΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΑΥΤΕΣ ΠΡΙΝ ΑΡΧΙΣΕΤΕ ΤΗΝ ΑΝΑΣΥΣΤΑΣΗ Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με AmBisome liposomal, αυτό ΔΕΝ μπορεί να υποκαθίσταται από άλλα προϊόντα αμφοτερικίνης.

Το AmBisome liposomal πρέπει να ανασυστήνεται με αποστειρωμένο ύδωρ για ενέσιμα (που δεν περιέχει βακτηριοστατικές ουσίες) και διαλύεται μόνο σε διάλυμα 5% ενέσιμης δεξτρόζης.

Η χρήση οποιουδήποτε άλλου διαλύματος εκτός από εκείνα που συνιστώνται ή η ύπαρξη βακτηριοστατικού παράγοντα (π.χ. βενζυλικής αλκοόλης) στο διάλυμα μπορεί να προκαλέσουν την καθίζηση του AmBisome liposomal.

Το AmBisome liposomal ΔΕΝ είναι συμβατό με αλατούχα διαλύματα και δεν πρέπει να ανασυστήνεται ή να διαλύεται με αλατούχα διαλύματα ή να χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας συσκευής, η οποία θα πρέπει να ξεπλένεται με διάλυμα ενέσιμης δεξτρόζης (5%, 10% ή 20%) πριν από την έγχυση του AmBisome liposomal. Στην περίπτωση που αυτό δεν είναι εφικτό, το AmBisome liposomal θα πρέπει να χορηγείται μέσω ιδιαίτερης συσκευής.

Μην αναμειγνύετε το AmBisome liposomal με άλλα φάρμακα ή ηλεκτρολύτες.

Όλοι οι χειρισμοί του φαρμάκου αυτού θα πρέπει να εκτελούνται κάτω από αυστηρά άσηπτες συνθήκες, καθ’ όσον στο AmBisome liposomal και στους διαλύτες που χρησιμοποιούνται για την αραίωση του δεν υπάρχει συντηρητική ή βακτηριοστατική ουσία.

Τα φιαλίδια του AmBisome liposomal, που περιέχουν 50 mg αμφοτερικίνης Β ετοιμάζονται ως ακολούθως:

Εάν χρειάζεται να ανασυστήσετε περισσότερα από ένα φιαλίδια, ολοκληρώστε όλη τη διαδικασία ανασύστασης και διασποράς για ένα φιαλίδιο πριν προσθέσετε το αποστειρωμένο νερό στο επόμενο φιαλίδιο.

1. Προσθέσετε 12 ml αποστειρωμένο ενέσιμο ύδωρ σε κάθε φιαλίδιο AmBisome liposomal, ώστε να επιτευχθεί παρασκεύασμα που περιέχει αμφοτερικίνη Β 4 mg/ml.

2. Ανακινήστε ΑΜΕΣΩΣ δυνατά τα φιαλίδια μετά την προσθήκη του ύδατος, τουλάχιστον για 30 δευτερόλεπτα ώστε να επιτευχθεί πλήρης διασπορά του AmBisome liposomal. Μετά την ανασύσταση με αποστειρωμένο ενέσιμο ύδωρ, το συμπύκνωμα είναι ένα ημιδιαφανές, κίτρινο διάλυμα. Επιθεωρείστε οπτικά το φιαλίδιο για διακριτά σωματίδια και συνεχίστε την ανακίνηση μέχρι να επιτευχθεί πλήρης διασπορά.

3. Υπολογίσετε την ποσότητα του ανασυσταθέντος (4 mg/ml) AmBisome liposomal που θα αραιωθεί περαιτέρω (βλ. Πίνακα παρακάτω).

4. Η διασπορά έγχυσης που παρέχεται από την ανασύσταση του AmBisome liposomal με ένα (1) έως δεκαεννέα (19) μέρη αντίστοιχα με όγκο διαλύματος ενέσιμης δεξτρόζης (5%, 10% ή 20%), ώστε

να προκύψει τελική συγκέντρωση με εύρος από 2,00 mg μέχρι 0,20 mg Αμφοτερικίνης Β ανά ml ως AmBisome liposomal (βλ. Πίνακα παρακάτω).

5. Αναρροφάται ο υπολογισθείς όγκος του ανασυσταθέντος AmBisome liposomal με αποστειρωμένη σύριγγα. Χρησιμοποιώντας το φίλτρο των 5 micron που συνοδεύει το προϊόν ενσταλάξατε το διάλυμα του AmBisome liposomal σε αποστειρωμένο περιέκτη που περιέχει τη σωστή ποσότητα ενέσιμης δεξτρόζης (5%, 10% ή 20%).

Μπορεί να χρησιμοποιηθεί φίλτρο μεμβράνης εν σειρά στη συσκευή, για την ενδοφλέβια έγχυση του AmBisome liposomal. Ωστόσο, η μέση διάμετρος των πόρων του φίλτρου δεν θα πρέπει να είναι μικρότερη από 1,0 micron.

Παράδειγμα παρασκευής AmBisome liposomal διασποράς προς έγχυση σε δόση 3mg/kg/ημέρα σε διάλυμα ενέσιμης δεξτρόζης 5%.

* Κάθε φιαλίδιο AmBisome liposomal (50 mg λιποσωμιακής αμφοτερικίνης) ανασυστήνεται με 12 mL ενέσιμου ύδατος για να παρέχει συγκέντρωση 4 mg/ml Αμφοτερικίνης B.

Μη χρησιμοποιείτε τα μερικώς χρησιμοποιημένα φιαλίδια για χρήση σε μελλοντικούς ασθενείς.

Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Kάτοχος της άδειας κυκλοφορίας στην Ελλάδα και της ειδικής άδειας κυκλοφορίας στην Κύπρο:

GILEAD SCIENCES ΕΛΛΑΣ Μ.ΕΠΕ, Εθνάρχου Μακαρίου & Μωραϊτίνη 4 17564 Παλαιό Φάληρο, Αθήνα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

42746/16-6-2011 Κύπρος (Ειδική Άδεια Κυκλοφορίας)

S01312

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

21-5-1993 / 13-10-2008 Κύπρος 22/11/2023

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ