ANCILLEG — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ancilleg (10 + 10) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ancilleg (10 + 20) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ancilleg (10 + 40) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ancilleg (10 + 10) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και 10 mg ατορβαστατίνης (ως τριϋδρική ασβεστιούχο).

Ancilleg (10 + 20) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και 20 mg ατορβαστατίνης (ως τριϋδρική ασβεστιούχο).

Ancilleg (10 + 40) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg εζετιμίμπης και 40 mg ατορβαστατίνης (ως τριϋδρική ασβεστιούχο).

Έκδοχα με γνωστές δράσεις Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Ancilleg (10 + 10) mg περιέχει 2,74 mg λακτόζης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Ancilleg (10 + 20) mg περιέχει 3,76 mg λακτόζης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Ancilleg (10 + 40) mg περιέχει 5,81 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Ancilleg (10 + 10) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με διάμετρο 8,1 mm περίπου Ancilleg (10 + 20) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Λευκά, ωοειδή, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με διαστάσεις 11,6 x 7,1 mm περίπου Ancilleg (10 + 40) mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Λευκά, σχήματος καψακίου, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με διαστάσεις 16,1 x 6,1 mm περίπου

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Επεισοδίων Το Ancilleg ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών επεισοδίων (βλ. παράγραφο 5.1) σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και με ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), που είτε έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με στατίνη είτε όχι.

Υπερχοληστερολαιμία Το Ancilleg ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) υπερχοληστερολαιμία ή μικτή υπερλιπιδαιμία, όταν

η χορήγηση ενός προϊόντος συνδυασμού κρίνεται κατάλληλη.

• σε ασθενείς που δεν ρυθμίζονται κατάλληλα μόνο με στατίνη

• σε ασθενείς στους οποίους ήδη έχει χορηγηθεί στατίνη μαζί με εζετιμίμπη Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (HoFH)

Το Ancilleg ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα σε ενήλικες ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH). Οι ασθενείς μπορεί επίσης να λαμβάνουν συμπληρωματικές θεραπείες (π.χ. αφαίρεση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης – LDL).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Υπερχοληστερολαιμία και/ή Στεφανιαία Νόσος (με Ιστορικό Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ))

Ο ασθενής θα πρέπει να υποβάλλεται σε κατάλληλη διαιτητική αγωγή για τη μείωση λιπιδίων πριν και θα πρέπει να τη συνεχίζει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Ancilleg.

Το δοσολογικό εύρος του Ancilleg είναι (10 + 10) mg ημερησίως έως (10 + 80) mg ημερησίως. Η τυπική δόση είναι (10 + 10) mg μία φορά την ημέρα. Κατά την έναρξη της θεραπείας ή την αναπροσαρμογή της δόσης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το επίπεδο της χοληστερόλης με χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL-C), η κατάσταση κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο και η ανταπόκριση στην υπάρχουσα θεραπεία μείωσης χοληστερόλης του ασθενούς.

Η δόση του Ancilleg θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση τη γνωστή αποτελεσματικότητα της δοσολογίας των διαφόρων περιεκτικοτήτων του Ancilleg (βλ. παράγραφο 5.1, Πίνακας 4) και την ανταπόκριση στην υπάρχουσα θεραπεία μείωσης της χοληστερόλης. Η αναπροσαρμογή της δόσης θα πρέπει να γίνεται σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή παραπάνω.

Η δόση του Ancilleg σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι (10 + 10) έως (10+80) mg ημερησίως. Το Ancilleg μπορεί να χορηγηθεί ως συμπληρωματικό άλλων θεραπειών που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. αφαίρεση LDL) σε αυτούς τους ασθενείς ή εάν τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.

Ταυτόχρονη χορήγηση με άλλα φάρμακα Η δόση του Ancilleg θα πρέπει να χορηγείται είτε ≥ 2 ώρες πριν ή ≥4 ώρες μετά τη χορήγηση σκευασμάτων που δεσμεύουν το χολικό οξύ.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιιικούς παράγοντες για την ηπατίτιδα C elbasvir/grazoprevir ταυτόχρονα με το Ancilleg, η δόση του Ancilleg δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα (10+20) mg/ημέρα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ancilleg σε παιδιά δεν έχουν αποδειχθεί (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Ηπατική δυσλειτουργία Το Ancilleg θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.2). Το Ancilleg αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ.

παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης Το Ancilleg προορίζεται για χορήγηση από το στόμα. Το Ancilleg μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η θεραπεία με Ancilleg αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης (βλ.

παράγραφο 4.6).

Το Ancilleg αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητα επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού που υπερβαίνουν 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN).

Το Ancilleg αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν τα αντιιικά για την ηπατίτιδα C glecaprevir/pibrentasvir.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι παρουσίασαν ραβδομυόλυση λάμβαναν θεραπεία με μία στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση.

Το Ancilleg περιέχει ατορβαστατίνη. Η ατορβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να επηρεάσει τους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα και μυοπάθεια που μπορεί να εξελιχθούν σε ραβδομυόλυση, μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, η οποία χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) (> 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο ULN), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία που μπορεί να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια.

Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή μυασθένεια του οφθαλμού (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση του Ancilleg πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Πριν τη θεραπεία Το Ancilleg θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης για ραβδομυόλυση. Θα πρέπει να γίνεται μέτρηση του επιπέδου της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) πριν την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες καταστάσεις:

• νεφρική δυσλειτουργία,

• υποθυρεοειδισμό,

• ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών,

• προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με μια στατίνη ή φιβράτη,

• προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όταν καταναλώνονται σημαντικές ποσότητες αλκοόλ,

• σε ηλικιωμένους (ηλικία> 70 ετών), η αναγκαιότητα μιας τέτοιας μέτρησης θα πρέπει να εξετάζεται σύμφωνα με την παρουσία άλλων παραγόντων προδιάθεσης για ραβδομυόλυση,

• καταστάσεις στις οποίες μπορεί να συμβεί μια αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα, όπως οι αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5) και οι ειδικοί πληθυσμοί συμπεριλαμβανομένων των γενετικών υποπληθυσμών (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.

Εάν τα επίπεδα της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) είναι σημαντικά αυξημένα πριν την έναρξη (> 5 φορές x ULN), η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει.

Μέτρηση της κρεατινοφωσφοκινάσης Η μέτρηση της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) δεν θα πρέπει να γίνεται μετά από εντατική άσκηση ή με την παρουσία οποιασδήποτε άλλης εύλογης αιτίας αύξησης της CPK καθώς αυτό καθιστά δύσκολη την ερμηνεία της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα πριν την έναρξη (> 5 x ULN), θα πρέπει να γίνεται ξανά μέτρηση των επιπέδων μετά από 5 έως 7 ημέρες ώστε να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

• Θα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα μυϊκό πόνο, κράμπες ή αδυναμία ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό ή εάν τα μυϊκά σημεία και συμπτώματα επιμείνουν μετά τη διακοπή του Ancilleg.

• Εάν αυτά τα συμπτώματα εμφανίζονται κατά το διάστημα που ο ασθενής λαμβάνει τη θεραπευτική αγωγή του Ancilleg, θα πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων της CPK. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

• Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα της CPK είναι αυξημένα έως ≤ 5 x ULN, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.

• Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CPK επιστρέψουν στα φυσιολογικά επίπεδα, τότε μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με Ancilleg ή η έναρξη της αγωγής με ένα σκεύασμα που περιέχει άλλη στατίνη στη μικρότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.

• Το Ancilleg θα πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της CPK (> 10 xULN) ή εάν υπάρχει διάγνωση ή υποψία ραβδομυόλυσης.

• Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωση της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (ΙΜΝΜ). Η ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (ΙΜΝΜ) χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες.

Λόγω του συστατικού ατορβαστατίνη του Ancilleg, ο κίνδυνος για ραβδομυόλυση αυξάνεται όταν το Ancilleg χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, όπως οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή οι πρωτεΐνες μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη και αναστολείς πρωτεασών HIV συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, του tipranavir/ριτοναβίρης κλπ.). Ο κίνδυνος μυοπάθειας μπορεί επίσης να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση της γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων ινικού οξέος, αντιιικών για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C (HCV) (της μποσεπρεβίρης, της τελαπρεβίρης, του elbasvir/grazoprevir), της ερυθρομυκίνης ή της νιασίνης. Εάν είναι δυνατόν, εναλλακτικές (χωρίς αλληλεπίδραση) θεραπείες, θα πρέπει να εξετάζονται αντί για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σε περιπτώσεις στις οποίες η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το Ancilleg είναι απαραίτητη, το όφελος και ο κίνδυνος από την ταυτόχρονη θεραπεία θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή. Όταν οι ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται χαμηλότερη μέγιστη δόση του Ancilleg. Επιπρόσθετα, στην περίπτωση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται μια μικρότερη δόση έναρξης του Ancilleg και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλ.

παράγραφο 4.5).

Η ατορβαστατίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με μορφές φουσιδικού οξέος συστηματικής χρήσης ή μέσα σε 7 ημέρες από τη διακοπή της θεραπείας του φουσιδικού οξέος. Σε ασθενείς στους

οποίους η συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος θεωρείται ουσιώδης, η θεραπεία με στατίνη θα πρέπει να διακοπεί σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λαμβάνουν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή αμέσως εάν εμφανίσουν οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να επανεισαχθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιστάσεις, στις οποίες απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη για ταυτόχρονη χορήγηση του Ancilleg και του φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνο για κάθε περίπτωση χωριστά και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Δαπτομυκίνη Έχουν αναφερθεί περιστατικά μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη και εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη) όταν συγχορηγούνται με δαπτομυκίνη. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης με τη δαπτομυκίνη, καθώς καθένας από τους δύο παράγοντες μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια και/ή ραβδομυόλυση όταν χορηγείται μεμονωμένα. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής του Ancilleg σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης της δαπτομυκίνης ώστε να λάβετε περισσότερες πληροφορίες σχετικά με ενδεχόμενη αλληλεπίδραση με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη και εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη) καθώς και για περαιτέρω καθοδήγηση σχετικά με την παρακολούθηση (Βλ. παράγραφο 4.5.).

Ηπατικά Ένζυμα Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις (≥ 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο ULN) των τρανσαμινασών (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ο έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνεται πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη θα πρέπει να κάνουν έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας. Ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να ελέγχονται μέχρι να υποχωρήσουν οι μη φυσιολογικές τιμές. Εάν μια αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη των 3 x ULN επιμένει, τότε συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή του Ancilleg.

To Ancilleg θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Ηπατική Ανεπάρκεια Το Ancilleg δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, γιατί δεν είναι γνωστή η επίδραση της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Φιβράτες Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν χορηγείται με φιβράτες δεν έχει τεκμηριωθεί. Επομένως, δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Ancilleg με τις φιβράτες (βλ. παράγραφο 4.5).

Κυκλοσπορίνη Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του Ancilleg σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν Ancilleg και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντιπηκτικά Εάν το Ancilleg προστεθεί στη θεραπεία με βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή στη φλουϊνδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.5).

Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Eπιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

Σε μια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA), υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή βοθριωτού εμφράκτου κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Στους ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή βοθριωτού εμφράκτου, η αναλογία μεταξύ κινδύνου και οφέλους της ατορβαστατίνης 80 mg είναι αβέβαιη και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη πριν την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Διάμεση πνευμονοπάθεια Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να συμπεριλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής κατάστασης υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με τη στατίνη θα πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι στατίνες, ως κατηγορία αυξάνουν τη γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, σε υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να παράγουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η κανονική αγωγή για διαβήτη είναι κατάλληλη. Αυτός ο κίνδυνος αντισταθμίζεται ωστόσο από τη μείωση των αγγειακών κινδύνων με στατίνες και επομένως δεν θα πρέπει να αποτελεί την αιτία για τη διακοπή θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη σε κατάσταση νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να εξετάζονται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Έκδοχα Το Ancilleg περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Το Ancilleg περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δισκίο και θεωρείται ότι είναι ουσιαστικά ελεύθερο νατρίου.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Πολλαπλοί μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν σε ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Φαρμακευτικά ή φυτικά προϊόντα που αναστέλλουν ορισμένα ένζυμα (π.χ. CYP3A4) ή/και τα μονοπάτια του μεταφορέα (π.χ. OATP1B) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.

Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης όλων των συγχορηγούμενων φαρμάκων ώστε να λάβετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές αλληλεπιδράσεις τους με την ατορβαστατίνη ή/και το ενδεχόμενο μεταβολών του ενζύμου ή του μεταφορέα καθώς και για πιθανές προσαρμογές στη δόση και τα δοσολογικά σχήματα.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) και είναι υπόστρωμα των μεταφορέων του ήπατος, των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1Β1 (ΟΑΤΡ1Β1)

και 1Β3 (ΟΑΤΡ1Β3) μεταφορέα. Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης είναι υποστρώματα του ΟΑΤΡ1Β1. Η ατορβαστατίνη ταυτοποιήθηκε επίσης ως υπόστρωμα της πρωτεΐνης πολυανθεκτικής αντίστασης 1 (MDR1) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), οι οποίες μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω των χοληφόρων οδών (βλ. παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή των πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μπορεί επίσης να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση του Ancilleg με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία δυνητικά μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια, όπως τα παράγωγα ινικού οξέος και η εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με την ατορβαστατίνη.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο Ancilleg Αντιόξινα: Ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Ο μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε τη μέση AUC της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου κατά 55%. Η επιπρόσθετη μείωση της χοληστερόλης με χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL-C) λόγω της προσθήκης του Ancilleg στη χολεστυραμίνη μπορεί να περιορισθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).

Κυκλοσπορίνη: Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος από 2,3 έως 7,9 φορές) της μέσης τιμής AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με έναν υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη από μία άλλη μελέτη (n=17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλά άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, παρουσίασε μεγαλύτερη έκθεση κατά 12-φορές στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους μάρτυρες που ταυτόχρονα λάμβαναν μόνο εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η καθημερινή χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με μία εφάπαξ δόση κυκλοσπορίνης 100 mg κατά την Ημέρα 7, οδήγησε σε μέση αύξηση 15 % στην AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10 % μείωση έως 51 % αύξηση) σε σύγκριση με μια εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης μόνον. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορήγησης της εζετιμίμπης στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του Ancilleg σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν Ancilleg και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Φιβράτες: Ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε τις συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Παρόλο που οι αυξήσεις αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, η συγχορήγηση του Ancilleg με φιβράτες δεν συνιστάται (βλ.

Αναστολείς του CYP3A4: Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει αποδειχθεί ότι οδηγούν σε σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1 και ειδικές πληροφορίες παρακάτω).

Συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, ορισμένα αντιιικά που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του HCV (π.χ.

elbasvir/grazoprevir) και αναστολείς της HIV πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, λοπιναβίρης, αταζαναβίρης, ινδιναβίρης, δαρουναβίρης, κλπ.) θα πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατόν. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το Ancilleg δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη αρχική και μέγιστη δόση του Ancilleg και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή (βλ. Πίνακα 1).

Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη)

μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 1). Αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας έχει παρατηρηθεί με τη χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης που να αξιολογούν τις επιδράσεις της αμιωδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η αμιωδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλλουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 και η συγχορήγηση με το Ancilleg μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Επομένως, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χαμηλότερης μέγιστης δόσης του Ancilleg και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή μετά την έναρξη ή κατόπιν αναπροσαρμογών στη δοσολογία του αναστολέα.

Αναστολείς της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP): Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ. elbasvir και grazoprevir) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μυοπάθειας. Επομένως, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της ατορβαστατίνης με βάση τη συνταγογραφούμενη δόση. Η ταυτόχρονη χορήγηση του elbasvir και του grazoprevir με ατορβαστίνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα κατά 1,9-φορές (βλ. Πίνακα 1). Συνεπώς, η δόση του Ancilleg δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα (10+20) mg ημερησίως, σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικές αγωγές με προϊόντα που περιέχουν elbasvir ή grazoprevir (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4:Ταυτόχρονη χορήγηση της ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, υπερικό (St. John’s wort)) μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A4 και αναστολή του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης ΟΑΤΡ1Β1), συνιστάται η συγχορήγηση του Ancilleg με ριφαμπικίνη ταυτόχρονα, καθώς η καθυστέρηση της χορήγησης ατορβαστατίνης, μετά από χορήγηση ριφαμπικίνης, έχει συσχετισθεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή και εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.

Αναστολείς μεταφοράς: Οι αναστολείς πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη) μπορεί να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση στην ατορβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται μείωση της δόσης του Ancilleg και κλινική παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 1).

Γεμφιβροζίλη/παράγωγα ινικού οξέος: Η χρήση φιβρατών ως μονοθεραπεία σχετίζεται περιστασιακά με περιστατικά σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος εμφάνισης αυτών των περιστατικών μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων ινικού οξέος και ατορβαστατίνης.

Εζετιμίμπη: Η χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία έχει συνδεθεί με περιστατικά που σχετίζονται με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος για την εμφάνιση αυτών των περιστατικών μπορεί επομένως να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

Κολεστιπόλη: Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες (περίπου κατά 25%), όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη.

Ωστόσο, όταν η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη συγχορηγούνταν, η επίδραση τους στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερη από ότι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν χορηγούνταν ξεχωριστά.

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτό τον συνδυασμό.

Εάν η θεραπεία με συστηματική χρήση φουσιδικού οξέος είναι απαραίτητη, θα πρέπει να διακοπεί η αγωγή με ατορβαστατίνη σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλ. επίσης παράγραφο 4.4.

Κολχικίνη: Αν και δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας κατά τη συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με κολχικίνη και θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της ατορβαστατίνης με κολχικίνη.

Δαπτομυκίνη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης και της δαπτομυκίνης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της προσωρινής διακοπής του Ancilleg σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Μποσεπρεβίρη: Η έκθεση στην ατορβαστατίνη αυξήθηκε όταν χορηγήθηκε μαζί με μποσεπρεβίρη.

Όταν απαιτείται συγχορήγηση με το Ancilleg, θα πρέπει να εξετάζεται η χαμηλότερη δυνατή δόση του Ancilleg για έναρξη, με τιτλοποίηση μέχρι την επιθυμητή κλινική επίδραση κατά τον έλεγχο της ασφάλειας και χωρίς να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των (10+20) mg. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν επί του παρόντος Ancilleg, η δόση του Ancilleg δεν θα πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των (10+20) mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με την μποσεπρεβίρη.

Επιδράσεις του Ancilleg στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Σε προκλινικές μελέτες, αποδείχθηκε ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3A4 ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση της εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν γίνει αναφορές μετά την κυκλοφορία για αύξηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή σε φλουϊνδιόνη. Εάν το Ancilleg προστεθεί σε βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή στη φλουϊνδιόνη, το INR θα πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ.

Διγοξίνη: Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης με 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

Από του στόματος αντισυλληπτικά: Η συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με ένα από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της νορεθιστερόνης και της

αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα.

Βαρφαρίνη: Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς που λάμβαναν χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη προκάλεσε μια μικρή μείωση κατά 1,7 δευτερόλεπτα στον χρόνο προθρομβίνης κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών θεραπείας, η οποία επέστρεψε σε φυσιολογικά επίπεδα μέσα στις πρώτες 15 ημέρες θεραπείας με ατορβαστατίνη.

Αν και έχουν αναφερθεί σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν την έναρξη της θεραπείας με Ancilleg σε ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας, για να διασφαλιστεί ότι δεν λαμβάνουν χώρα σημαντικές μεταβολές του χρόνου προθρομβίνης. Όταν τεκμηριωθεί σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα συνήθη χρονικά διαστήματα, τα οποία προτείνονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση του Ancilleg μεταβληθεί ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετισθεί με αιμορραγία ή μεταβολές στον χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς οι οποίοι δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

Πίνακας 1 Επιδράσεις Συγχορηγούμενων Φαρμακευτικών Προϊόντων στη Φαρμακοκινητική της Ατορβαστατίνης

& Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές x-φορές απεικονίζουν απλή αναλογία μεταξύ συγχορήγησης και ατορβαστατίνης μόνο (δηλ., 1-φορά = καμία μεταβολή). Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις % απεικονίζουν την επί τοις % διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλ., 0% = καμία μεταβολή).

# Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5 για κλινική σημαντικότητα.

* Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά, τα οποία αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4.

Λήψη ενός ποτηριού των 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα μείωση της AUC του δραστικού ορθοϋδρόξυ-μεταβολίτη κατά 20,4 %. Μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 l ημερησίως για 5 ημέρες) είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και την AUC της δραστικής (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες).

^ Ολική ισοδύναμη δραστικότητα ατορβαστατίνης Αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, μείωση ως “↓” OD = μία φορά ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δύο φορές ημερησίως, TID = τρεις φορές ημερησίως, QID = τέσσερις φορές ημερησίως Πίνακας 2 Επίδραση της Ατορβαστατίνης στη Φαρμακοκινητική Συγχορηγούμενων Φαρμακευτικών Προϊόντων Ατορβαστατίνη και Συγχορηγούμενο Φαρμακευτικό Προϊόν Ancilleg Δοσολογικό Σχήμα

& Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις % απεικονίζουν την επί τοις % διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλ., 0% = καμία μεταβολή).

* Συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξαν λίγη ή μη ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης.

Αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, μείωση ως “↓” OD = Μία Φορά Ημερησίως, SD = Εφάπαξ δόση, BID = Δύο φορές Ημερησίως

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).

Κύηση Η αθηροσκλήρυνση είναι μια χρόνια διαδικασία και συνήθως η διακοπή της θεραπείας με φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα πρέπει να έχει μικρή επίδραση στον μακροχρόνιο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

To Ancilleg αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Ancilleg κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Το Ancilleg δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι έγκυες, προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή υποψιάζονται ότι είναι έγκυες.

Η θεραπεία με Ancilleg θα πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μέχρις ότου προσδιοριστεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλ. παράγραφο 4.3).

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης σε αρουραίους κατά τη διάρκεια κύησης υπέδειξε ότι σε έλεγχο σχετικό με τις αρθρώσεις υπήρξε μια αύξηση στις σκελετικές μεταβολές «μειωμένη οστεοποίηση στερνιδίων» στην ομάδα της υψηλής δόσης εζετιμίμπης+ατορβαστατίνης.

Αυτό μπορεί να σχετίζεται με τη μείωση που παρατηρήθηκε στο σωματικό βάρος των εμβρύων. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης παρατηρήθηκε χαμηλή συχνότητα εμφάνισης σκελετικών δυσμορφιών (συνενωμένων στερνιδίων, συνενωμένων ουραίων σπονδύλων και ασύμμετρων μεταβολών στερνιδίων).

Η ασφάλεια στις έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ατορβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομητρικής έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μελέτες σε

ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Η θεραπεία της μητέρας με ατορβαστατίνη κατά την εγκυμοσύνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του μεβαλονικού στο έμβρυο, το οποίο είναι η πρόδρομος ένωση της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Μελέτες σε ζώα για τη χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία δεν έχουν δείξει άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην εγκυμοσύνη, στην εμβρυϊκή ανάπτυξη, στη γέννηση ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Το Ancilleg αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που λαμβάνουν Ancilleg δεν θα πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους. Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι παρόμοιες με αυτές στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν τα δραστικά συστατικά του Ancilleg εκκρίνονται στο μητρικό γάλα στους ανθρώπους (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με το Ancilleg.

Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα, η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή των θηλέων.

Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή θηλέων αρουραίων.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Ancilleg έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Το Ancilleg (ή η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης ισοδύναμη με το Ancilleg)

έχει αξιολογηθεί για την ασφάλεια σε περισσότερους από 2.400 ασθενείς σε 7 κλινικές δοκιμές.

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες του Ancilleg (ή η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης ισοδύναμη με το Ancilleg) ή της εζετιμίμπης ή της ατορβαστατίνης ή εκείνες που αναφέρθηκαν κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης+σιμβαστατίνης ή της εζετιμίμπης ή της ατορβαστατίνης, παρατίθενται στον Πίνακα 3. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα.

Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 3 Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Εργαστηριακές Τιμές Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, η συχνότητα εμφάνισης σημαντικών κλινικά αυξήσεων στις τρανσαμινάσες του ορού (ALT και/ή AST ≥ 3 X ULN, διαδοχικά) ήταν 0,6 % για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Ancilleg. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δεν σχετίζονταν με χολόσταση και επανέρχονταν στα αρχικά επίπεδα αυθόρμητα ή μετά τη διακοπή της θεραπείας (Βλ.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

• σεξουαλική δυσλειτουργία

• εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ.

παράγραφο 4.4)

• σακχαρώδης διαβήτης: η συχνότητα θα εξαρτηθεί από τη παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος σε κατάσταση νηστείας ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Θα πρέπει να διεξάγονται έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας και να παρακολουθούνται τα επίπεδα της CPK στον ορό.

Σε κλινικές μελέτες η χορήγηση της εζετιμίμπης, 50 mg/ημερησίως σε 15 υγιή άτομα για έως 14 ημέρες ή 40 mg/ημερησίως σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερλιπιδαιμία για έως 56 ημέρες ήταν γενικά καλά ανεκτή. Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας, από τις οποίες οι περισσότερες δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Στα ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ δόσεις χορηγούμενες από το στόμα των 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντικούς και

3.000 mg/kg σε σκύλους.

Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης της ατορβαστατίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να ενισχύσει σημαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια, αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια, κωδικός ATC: C10BA05 Το Ancilleg (εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη) είναι ένα προϊόν που ελαττώνει τα λιπίδια, αναστέλλοντας επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και συναφών φυτικών στερολών και την ενδογενή σύνθεση της χοληστερόλης.

Μηχανισμός δράσης Η χοληστερόλη του πλάσματος προέρχεται από την εντερική απορρόφηση και την ενδογενή σύνθεση.

Το Ancilleg περιέχει εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, δύο παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια με αλληλοσυμπληρούμενο μηχανισμό δράσης. Το Ancilleg μειώνει την αυξημένη ολική χοληστερόλη (ολική-C), την LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Apo B), τα τριγλυκερίδια (TG) και τη χοληστερόλη με μη-υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (non HDL-C) και αυξάνει τη χοληστερόλη με υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL-C) μέσω διπλής αναστολής της απορρόφησης και σύνθεσης της χοληστερόλης.

Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη χορηγούμενη από το στόμα είναι δραστική και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες σκευασμάτων που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, ενώσεις που δεσμεύουν τα χολικά οξέα [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερόλης, Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), που είναι υπεύθυνος για την εντερική πρόσληψη της χοληστερόλης και των φυτοστερολών.

Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και εμποδίζει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μια μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού, οι δύο αυτοί διαφορετικοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματικά μείωση της χοληστερόλης.

Σε μία κλινική μελέτη 2-εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της εντερικής χοληστερόλης κατά 54 % σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Διεξήχθη μία σειρά προκλινικών μελετών για να προσδιορισθεί η εκλεκτικότητα της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης.

Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [14C] χοληστερόλης χωρίς καθόλου επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, λιπαρών οξέων, χολικών οξέων, προγεστερόνης, αιθινυλ-οιστραδιόλης ή των λιποδιαλυτών βιταμινών A και D.

Η ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, ενός ενζύμου που περιορίζει τον ρυθμό και που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό, πρόδρομη ουσία των στερολών, συμπεριλαμβανομένης και της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται στις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) και απελευθερώνονται στο πλάσμα, ώστε να μεταφερθούν στους περιφερικούς ιστούς. Η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη

(LDL) σχηματίζεται από τη VLDL και καταβολίζεται κυρίως μέσω υποδοχέων υψηλής χημικής συγγένειας προς τις LDL (LDL υποδοχέας).

Η ατορβαστατίνη μειώνει τη χοληστερόλη στο πλάσμα και τις συγκεντρώσεις των λιποπρωτεΐνών στον ορό, αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, τα οποία προσλαμβάνουν και καταβολίζουν περισσότερο την LDL.

Η ατορβαστατίνη ελαττώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των σωματιδίων LDL. Η ατορβαστατίνη προκαλεί έκδηλη και παρατεταμένη αύξηση της δραστικότητας των LDL υποδοχέων, σε συνδυασμό με μια ωφέλιμη μεταβολή της ποιότητας των κυκλοφορούντων σωματιδίων της LDL. Η ατορβαστατίνη ελαττώνει αποτελεσματικά την LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έναν πληθυσμό ασθενών που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα λιπίδια.

Η ατορβαστατίνη σε μια μελέτη δόσης-αποτελέσματος, αποδείχτηκε ότι ελαττώνει τη συγκέντρωση της ολικής-C (30%-46%), της LDL-C (41%-61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34%-50%) και των τριγλυκεριδίων (14%-33%), ενώ παράλληλα προκαλεί ποικίλες αυξήσεις των HDL-C και της απολιποπρωτεΐνης Α1. Τα αποτελέσματα αυτά είναι το ίδιο σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, σε μη οικογενείς μορφές υπερχοληστερολαιμίας και σε μικτή υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανομένων και των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη μείωσε σημαντικά την ολική-C, την LDL-C, την Apo B, τα τριγλυκερίδια (TG) και αύξησε την HDL-C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 628 ασθενείς με υπερλιπιδαιμία τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρμακο, εζετιμίμπη (10 mg), ατορβαστατίνη (10 mg, 20 mg, 40 mg ή 80 mg) ή συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με το Ancilleg (10+10, 10+20, 10+40 και 10+80) για έως 12 εβδομάδες.

Οι ασθενείς που λάμβαναν όλες τις δοσoλογίες της εζετιμίμπης+ατορβαστατίνης συγκρίθηκαν με αυτούς που λάμβαναν όλες τις δοσoλογίες της ατορβαστατίνης. Η εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη μείωσε την ολική-C, την LDL-C, την Apo B, τα τριγλυκερίδια (TG) και την non-HDL-C και αύξησε σημαντικά την HDL-C περισσότερο από ότι η ατορβαστατίνη μόνη της. (Βλέπε Πίνακα 4.)

Πίνακας 4 Ανταπόκριση στην Εζετιμίμπη+Ατορβαστατίνη σε Ασθενείς με Πρωτοπαθή Υπερλιπιδαιμία (Μέσηα % Μεταβολή από την Αρχική Τιμή Χωρίς Θεραπείαβ στις 12 εβδομάδες)

Θεραπεία N Ολική-C LDL-C Apo B TGα HDL-C Non-HDL-C (Ημερήσια Δόση)

Συγκεντρωτικά στοιχεία 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52 (Όλες οι δόσεις της εζετιμίμπης+ ατορβαστατίνης)γ Συγκεντρωτικά στοιχεία 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41 (Όλες οι δόσεις της ατορβαστατίνης)γ Εζετιμίμπη 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Εικονικό φάρμακο 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 Εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη

ανά δόση 10+10 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 10+20 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 10+40 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 10+80 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58 Ατορβαστατίνη ανά δόση 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 α Για τα τριγλυκερίδια, διάμεση % μεταβολή από την αρχική τιμή β Αρχική τιμή – χωρίς κανένα φαρμακευτικό προϊόν που μειώνει τα λιπίδια γ Οι συγκεντρωτικές δόσεις της εζετιμίμπης+ατορβαστατίνης (10+10 – 10+80 mg), μείωσαν σημαντικά την ολική-C, την LDL-C, την Apo B, τα τριγλυκερίδια (TG), την non-HDL-C και αύξησαν σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με όλες τις συγκεντρωτικές δόσεις της ατορβαστατίνης (10-80 mg)

Σε μία ελεγχόμενη μελέτη, την μελέτη Τιτλοποίησης της Ατορβαστατίνης έναντι της Εζετιμίμπης που προστίθεται στην Ατορβαστατίνη σε Ασθενείς με Υπερχοληστερολαιμία, την μελέτη TEMPO (Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia), 184 ασθενείς με ένα επίπεδο της LDL-C ≥ 2,6 mmol/l και ≤ 4,1 mmol/l και σε μέτρια αυξημένο κίνδυνο για στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD), έλαβαν ατορβαστατίνη 20 mg για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση. Ασθενείς που δεν είχαν την LDL-C σε επίπεδο < 2,6 mmol/l τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη (ισοδύναμη με την εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη 10+20) είτε ατορβαστατίνη 40 mg για 6 εβδομάδες.

Η εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη 10+20 ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική σε σχέση με τον διπλασιασμό της δόσης της ατορβαστατίνης σε 40 mg όσον αφορά την περαιτέρω μείωση της ολικής-C (-20 % έναντι -7 %), της LDL-C (-31 % έναντι -11 %), της Apo B (-21 % έναντι -8 %) και της non-HDL-C (-27 % έναντι -10 %). Τα αποτελέσματα της HDL-C και των τριγλυκεριδίων (TG)

μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά. Επίσης, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη 10+20 πέτυχαν τον στόχο της LDL-C< 2,6 mmol/l συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν ατορβαστατίνη 40 mg, δηλαδή το 84 % έναντι του 49 %.

Σε μία ελεγχόμενη μελέτη, τη μελέτη της Εζετιμίμπης Μαζί με Ατορβαστατίνη έναντι της Τιτλοποίησης της Ατορβαστατίνης στην Επίτευξη του Στόχου για Χαμηλότερη LDL-C σε Υπερχοληστερολαιμικούς Ασθενείς, την μελέτη EZ-PATH (The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients), 556 ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά και με επίπεδο της LDL-C ≥ 1,8 mmol/l και ≤ 4,1 mmol/l έλαβαν ατορβαστατίνη 40 mg για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση.

Ασθενείς που δεν είχαν την LDL-C σε επίπεδο < 1,8 mmol/l τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη (ισοδύναμη με την εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη 10+40) είτε ατορβαστατίνη 80 mg για 6 εβδομάδες.

Η εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη 10+40 ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική σε σχέση με τον διπλασιασμό της δόσης της ατορβαστατίνης σε 80 mg όσον αφορά την περαιτέρω μείωση της ολικής-C (-17 % έναντι -7 %), της LDL-C (-27 % έναντι -11 %), της Apo B (-18 % έναντι -8 %), των τριγλυκεριδίων TG (-12 % έναντι -6 %) και της non-HDL-C (-23 % έναντι -9 %). Τα αποτελέσματα της HDL-C μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά. Επίσης, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη 10+40 πέτυχαν τον στόχο της LDL-C< 1,8 mmol/l συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν ατορβαστατίνη 80 mg, δηλαδή το 74 % έναντι του 32 %.

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 8 εβδομάδων, 308 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που λάμβαναν ατορβαστατίνη και δεν είχαν επιτύχει τον στόχο στη μείωση της

LDL-C σύμφωνα με το πρόγραμμα National Cholesterol Education Program (NCEP) (ο στόχος της LDL-C βασίζεται στην αρχική τιμή της LDL-C και στην κατάσταση κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD)) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εζετιμίμπη 10 mg είτε εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα της συνεχιζόμενης θεραπείας τους με ατορβαστατίνη.

Μεταξύ των ασθενών που δεν βρίσκονταν στον στόχο LDL-C στην έναρξη της μελέτης (~83%), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με ατορβαστατίνη πέτυχαν τον στόχο LDL-C συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συγχορηγούμενο με ατορβαστατίνη, δηλαδή 67 % έναντι 19 %. Η εζετιμίμπη προστιθέμενη στη θεραπεία της ατορβαστατίνης μείωσε σημαντικά περισσότερο την LDL-C από ότι το εικονικό φάρμακο προστιθέμενο στη θεραπεία της ατορβαστατίνης, δηλαδή 25 % έναντι 4 %. Η εζετιμίμπη προστιθέμενη στη θεραπεία της ατορβαστατίνης επίσης μείωσε σημαντικά περισσότερο την ολική-C, την Apo B και τα τριγλυκερίδια (TG) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο προστιθέμενο στη θεραπεία της ατορβαστατίνης.

Σε μία ελεγχόμενη 2-φάσεων μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων, 1.539 ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά επεισόδια, με ένα επίπεδο της LDL-C μεταξύ 2,6 και 4,1 mmol/l, οι οποίοι λάμβαναν ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν: ατορβαστατίνη 20 mg, ροσουβαστατίνη 10 mg ή εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη 10+10. Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας (Φάση Ι), οι ασθενείς που λάμβαναν ατορβαστατίνη 20 mg και δεν κατάφεραν να επιτύχουν ένα επίπεδο της LDL-C < 2,6 mmol/l, άλλαξαν είτε σε ατορβαστατίνη 40 mg είτε σε εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη 10+20 για 6 εβδομάδες (Φάση ΙΙ) και παρομοίως οι ασθενείς που λάμβαναν ροσουβαστατίνη 10 mg κατά τη διάρκεια της Φάσης Ι άλλαξαν είτε σε ροσουβαστατίνη 20 mg είτε σε εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη 10+20. Οι μειώσεις στην LDL-C και οι συγκρίσεις μεταξύ της ομάδας θεραπείας της εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη και των άλλων ομάδων θεραπείας που μελετήθηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Ανταπόκριση στην εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη* σε Ασθενείς σε Υψηλό Κίνδυνο με επίπεδο LDL-C Μεταξύ 2,6 και 4,1 mmol/l που λαμβάνουν 10 mg Ατορβαστατίνης Ημερησίως κατά την έναρξη

* Συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με την εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη

10+10 ή την εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη 10+20 † M-Εκτιμητές (με βάση τη μέθοδο Huber. Το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) και η τιμή-p ελήφθησαν με την εφαρμογή ενός ανθεκτικού μοντέλου παλινδρόμησης (robust Regression model) με παραμέτρους τη θεραπεία και την αρχική τιμή)

‡ Οι επί τοις εκατό μεταβολές του γεωμετρικού μέσου από την αρχική τιμή για τα τριγλυκερίδια (TG)

υπολογίστηκαν με βάση τον αντίστροφο μετασχηματισμό μέσω ύψωσης σε δύναμη μέσων βασισμένων σε μοντέλο ελαχίστων τετραγώνων (LS) και εκφρασμένο ως (γεωμετρικός μέσος – 1)

πολλαπλασιασμένο με 100.

§ p<0,001 έναντι της εζετιμίμπης+ατορβαστατίνης 10+10 ¶ p<0,01 έναντι της εζετιμίμπης+ατορβαστατίνης 10+10 # p<0,05 έναντι της εζετιμίμπης+ατορβαστατίνης 10+10 Þ p<0,001 έναντι της εζετιμίμπης+ατορβαστατίνης 10+20 ß p<0,05 έναντι της εζετιμίμπης+ατορβαστατίνης 10+20 Ο πίνακας 5 δεν περιέχει δεδομένα σύγκρισης των επιδράσεων της εζετιμίμπης+ατορβαστατίνης 10+10 ή 10+20 με δόσεις υψηλότερες της ατορβαστατίνης 40 mg ή της ροσουβαστατίνης 20 mg.

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, τη μελέτη Μείωσης της Ισχαιμίας του Μυοκαρδίου με Επιθετική Ελάττωση της Χοληστερόλης, την μελέτη MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q ή ασταθής στηθάγχη) τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ατορβαστατίνη 80 mg/ημερησίως (n = 1.538) ή εικονικό φάρμακο (n = 1.548). Η θεραπεία άρχισε κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης μετά την εισαγωγή σε νοσοκομείο και διήρκησε για μια περίοδο 16 εβδομάδων. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg/ημερησίως παρείχε μία μείωση 16 % (p=0,048) στον κίνδυνο του συνδυασμένου πρωτεύοντος τελικού σημείου: θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανακοπή με ανάνηψη ή στηθάγχη με αντικειμενικά στοιχεία ισχαιμίας του μυοκαρδίου που απαιτεί εισαγωγή σε νοσοκομείο. Αυτό οφειλόταν κυρίως στη μείωση κατά 26 % της επαναεισαγωγής στο νοσοκομείο για στηθάγχη με αντικειμενικά στοιχεία ισχαιμίας του μυοκαρδίου (p=0,018).

Το Ancilleg περιέχει ατορβαστατίνη. Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA), αξιολογήθηκε η επίδραση της ατορβαστατίνης 10 mg στη θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) σε 10.305 υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας 40-80 ετών και με επίπεδα ολικής χοληστερόλης (TC) ≤ 6,5 mmol/l και με τουλάχιστον τρεις παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μια διάμεση περίοδο διάρκειας 3,3 ετών. Η ατορβαστατίνη 10 mg μείωσε σημαντικά (p<0,001) τον σχετικό κίνδυνο για: θανατηφόρα στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) μαζί με τα μη-θανατηφόρα εμφράγματα του μυοκαρδίου κατά 36 % (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,1 %), τα συνολικά καρδιαγγειακά συμβάματα και τις διαδικασίες επαναγγείωσης κατά 20 % (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,9 %) και τα συνολικά στεφανιαία συμβάματα κατά 29 % (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,4 %).

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, τη μελέτη Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), αξιολογήθηκε η επίδραση της ατορβαστατίνης 10 mg στα τελικά σημεία καρδιαγγειακής νόσου (CVD) σε 2.838 ασθενείς, ηλικίας 40-75 ετών, οι οποίοι είχαν διαβήτη τύπου 2 και έναν ή περισσότερους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, LDL≤4,1 mmol/l και τριγλυκερίδια (TG) ≤ 6,8 mmol/l. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μια διάμεση περίοδο διάρκειας 3,9 ετών.

Η ατορβαστατίνη 10 mg μείωσε σημαντικά (p<0,05): το ποσοστό των μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 37% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 3,2 %), τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 48 % (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,3 %) και τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI)

κατά 42 % (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,9 %).

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Επεισοδίων Σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη εζετιμίμπης+σιμβαστατίνης 18.144 ασθενείς εντάχθηκαν εντός 10 ημερών από την εισαγωγή τους σε νοσοκομείο για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ, είτε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου [ΟΕΜ], είτε ασταθής στηθάγχη [ΑΣ]). Όλοι οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε

εζετιμίμπη+σιμβαστατίνη 10+40 mg (n=9.067) είτε σιμβαστατίνη 40 mg (n=9.077) και με διάμεση περίοδο παρακολούθησης 6,0 χρόνων.

Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 63,6 έτη, το 76% ήταν άνδρες, το 84% ήταν Καυκάσιοι και το 27% ήταν διαβητικοί. Η μέση τιμή της LDL-C κατά τη χρονική στιγμή του συμβάντος ένταξης στη μελέτη ήταν 80 mg/dl (2,1 mmol/l) για εκείνους που λάμβαναν υπολιπιδαιμική θεραπεία (n=6.390) και 101 mg/dl (2,6 mmol/l) για εκείνους που δεν είχαν λάβει προηγούμενη υπολιπιδαιμική θεραπεία (n=11.594). Πριν την εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), το 34% των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με στατίνη. Στον ένα χρόνο, η μέση LDL-C σε ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία ήταν 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) για την ομάδα της εζετιμίμπης+σιμβαστατίνης και 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) για την ομάδα που έλαβε μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η σύνθεση θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ, που ορίζονται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που χρειάστηκε εισαγωγή σε νοσοκομείο ή οποιαδήποτε επέμβαση στεφανιαίας επαναγγείωσης που πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποιημένη ανάθεση θεραπείας) και μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου. Η μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με εζετιμίμπη+σιμβαστατίνη παρείχε επιπρόσθετο όφελος στη μείωση του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου του θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, των μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ) και του μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (μείωση σχετικού κινδύνου κατά 6,4%, p=0,016). To κύριο καταληκτικό σημείο συνέβη στους 2.572 από τους 9.067 ασθενείς (ποσοστό Kaplan-Meier [KM] 7χρόνων 32,72 %) στην ομάδα της εζετιμίμπης+σιμβαστατίνης και στους 2.742 από τους 9.077

• ασθενείς (ποσοστό ΚΜ 7-χρόνων 34,67%) στην ομάδα της μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. (Βλ.

Σχήμα 1 και Πίνακα 6.) Αυτό το επιπρόσθετο όφελος αναμένεται να είναι παρόμοιο με τη συγχορήγηση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου.

Υπήρξε ένα συνολικό όφελος σε όλα τα εγκεφαλικά επεισόδια. Ωστόσο, υπήρξε μια μικρή μη σημαντική αύξηση στο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στην ομάδα της εζετιμίμπης-σιμβαστατίνης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου από τη συγχορήγηση εζετιμίμπης με ισχυρότερες στατίνες σε μακροχρόνιες μελέτες έκβασης δεν έχει αξιολογηθεί.

Τα αποτελέσματα της αγωγής με εζετιμίμπη+σιμβαστατίνη σε πολλές υποομάδες ασθενών συμπεριλαμβανομένου φύλου, ηλικίας, φυλής, ιατρικού ιστορικού σακχαρώδους διαβήτη, επιπέδων λιπιδίων κατά την ένταξη στη μελέτη, προηγούμενης θεραπείας με στατίνη, προηγούμενου εγκεφαλικού επεισοδίου και υπέρτασης, ήταν γενικά σε συμφωνία με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης.

Σχήμα 1: Επίδραση της εζετιμίμπης+σιμβαστατίνης στο Κύριο Σύνθετο Καταληκτικό Σημείο του Θανάτου Καρδιαγγειακής Αιτιολογίας, του Μείζονος Στεφανιαίου Συμβάματος ή του Μη θανατηφόρου Εγκεφαλικού Επεισοδίου Πίνακας 6 Μείζονα Καρδιαγγειακά Συμβάματα ανά Ομάδα Θεραπείας σε Όλους τους Ασθενείς που Τυχαιοποιήθηκαν στην IMPROVE-IT

* Στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη+σιμβαστατίνη 10+80 mg.

† Στo 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg.

‡ Εκτίμηση Kaplan-Meier στα 7 χρόνια.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (HoFH)

Μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων διεξήχθη σε ασθενείς με κλινική και/ή γονοτυπική διάγνωση Ομόζυγης Οικογενούς Υπερχοληστερολαιμίας (HoFH). Αναλύθηκαν τα δεδομένα μιας υποομάδας ασθενών (n=36) που λάμβαναν ατορβαστατίνη 40 mg κατά την έναρξη.

Αύξηση της δόσης της ατορβαστατίνης από 40 σε 80 mg (n=12) προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 2% σε σχέση με την αρχική τιμή με ατορβαστατίνη 40 mg.

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης, ισοδύναμη με την εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη (10+40 και 10+80 συγκεντρωτικά, n=24), προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 19% σε σχέση με την αρχική τιμή με ατορβαστατίνη 40 mg. Σε αυτούς τους ασθενείς που συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με την εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη (10+80, n=12) παρουσιάστηκε μείωση της LDL-C κατά 25% σε σχέση με την αρχική τιμή με ατορβαστατίνη 40 mg.

Μετά την ολοκλήρωση της μελέτης διάρκειας 12 εβδομάδων, στους ασθενείς που επιλέχθηκαν (n=35)

και οι οποίοι λάμβαναν ατορβαστατίνη 40 mg κατά την έναρξη, συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με την εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη 10+40 για ένα πρόσθετο διάστημα έως 24 μήνες. Μετά από μία περίοδο θεραπείας τουλάχιστον 4 εβδομάδων, η δόση της ατορβαστατίνης θα μπορούσε να διπλασιαστεί σε μια μέγιστη δόση των 80 mg. Στο τέλος των 24 μηνών, η εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη (10+40 και 10+80 συγκεντρωτικά) προκάλεσε μείωση της LDL-C σε συμφωνία με αυτή που παρατηρήθηκε στη μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει εζετιμίμπη+ατορβαστατίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην υπερχοληστερολαιμία και τη μικτή υπερλιπιδαιμία (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το Ancilleg έχει αποδειχτεί να είναι βιοϊσοδύναμο με τη συγχορήγηση αντίστοιχων δόσεων δισκίων εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης.

Απορρόφηση Οι επιδράσεις ενός γεύματος υψηλού σε λιπαρά στη φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης όταν χορηγούνται ως δισκία του Ancilleg είναι συγκρίσιμες με αυτές που αναφέρθηκαν για τα ξεχωριστά δισκία.

Κατόπιν χορήγησης από το στόμα, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται σε μεγάλο βαθμό σε ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκορουνίδιο (γλυκουρονίδιο εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (C ) εμφανίζονται μέσα σε 1 έως 2 ώρες για το max γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και σε 4 έως 12 ώρες για την εζετιμίμπη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί, επειδή το συστατικό είναι ουσιαστικά αδιάλυτο σε υδατικά διαλύματα, που είναι κατάλληλα για ενέσιμα.

Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή μη-λιπαρά γεύματα) δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης εζετιμίμπης, όταν αυτή χορηγήθηκε ως δισκία των 10 mg.

Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα (C ) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών. Ο βαθμός απορρόφησης max αυξάνεται ανάλογα με τη δόση της ατορβαστατίνης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία της ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95% έως

99% των πόσιμων διαλυμάτων της. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12% ενώ στη συστηματική κυκλοφορία η διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάσης είναι περίπου 30%. Η χαμηλή διαθεσιμότητα της στην κυκλοφορία αποδίδεται στην κάθαρση της στο γαστρεντερικό βλεννογόνο πριν εισέλθει σ’αυτήν και/ή στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.

Κατανομή Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88 έως 92% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο, αντιστοίχως.

Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η ατορβαστατίνη συνδέεται σε ποσοστό ≥ 98% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται πρωταρχικά στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύζευξης σε γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Παρατηρήθηκε ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν.

Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα συνιστώντας περίπου το 10 έως 20% και το 80 έως 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντιστοίχως. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης απεκκρίνονται βραδέως από το πλάσμα με αποδεδειγμένη σημαντική εντεροηπατική ανακύκλωση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του γλυκουρονιδίου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε όρθο- και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών, τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται περαιτέρω μέσω της γλυκουρονιδίωσης. Η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους όρθο- και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη in vitro με εκείνη της ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της ανασταλτικής επίδρασης στην HMG-CoA αναγωγάση στην κυκλοφορία, αποδίδεται στους ενεργούς μεταβολίτες της ατορβαστατίνης.

Αποβολή Κατόπιν χορήγησης από του στόματος 14C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η συνολική εζετιμίμπη αποτελούσε περίπου το 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου 78% και 11% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα αντιστοίχως κατά τη διάρκεια συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Η ατορβαστατίνη, μετά τον ηπατικό και/ή τον εξωηπατικό μεταβολισμό της, αποβάλλεται κυρίως στη χολή. Ωστόσο, το φαρμακευτικό προϊόν δεν φαίνεται να υφίσταται σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης της ατορβαστατίνης από το πλάσμα σε ανθρώπους είναι περίπου 14 ώρες. Λόγω των δραστικών μεταβολιτών της, ο χρόνος ημίσειας ζωής της ανασταλτικής της δράσης στην HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 20 έως 30 ώρες.

Η ατορβαστατίνη είναι υπόστρωμα των μεταφορέων του ήπατος, των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATΡ1Β1) και 1Β3 (ΟΑΤΡ1Β3) μεταφορέα. Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης είναι υποστρώματα του ΟΑΤΡ1Β1. Η ατορβαστατίνη ταυτοποιήθηκε επίσης ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής της πρωτεΐνης πολυανθεκτικής αντίστασης 1 (MDR1) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), οι οποίες μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω των χοληφόρων οδών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είναι παρόμοια μεταξύ παιδιών ηλικίας ≥ 6 ετών και ενηλίκων.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία φαρμακοκινητικής στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας < 6 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και εφήβους ασθενείς περιλαμβάνει ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) ή σιτοστερολαιμία.

Σε μία ανοικτή μελέτη, διάρκειας 8-εβδομάδων, παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) Σταδίου 1 Tanner (N=15) και Σταδίου 2 Tanner (N=24) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με αρχική τιμή της LDL-C ≥ 4 mmol/l ακολούθησαν θεραπεία με μασώμενα δισκία ατορβαστατίνης των 5 ή 10 mg ή με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ατορβαστατίνης των 10 ή 20 mg μία φορά ημερησίως, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η μοναδική σημαντική συμμεταβλητή στο μοντέλο φαρμακοκινητικής της πληθυσμιακής ομάδας της ατορβαστατίνης. Η φαινομενική κάθαρση της από του στόματος ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων, κατά την αλλομετρική αναγωγή ανά σωματικό βάρος. Οι μειώσεις που παρατηρήθηκαν στα επίπεδα της LDL-C και των τριγλυκεριδίων (TG) ήταν σε συμφωνία σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και στην ορθο-υδροξυατορβαστατίνη.

Ηλικιωμένοι Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης ήταν 2-φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) από ότι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ηλικιωμένων και νέων ατόμων που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη.

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα από ότι σε νεαρούς ενήλικες, ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμούς νεαρότερων ασθενών.

Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg, η μέση συγκέντρωση κάτω από την καμπύλη AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7-φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score 5 ή 6) σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία πολλαπλών δόσεων μελέτη διάρκειας 14 ημερών (10 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score 7 έως 9), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές κατά την Ημέρα 1 και Ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν απαιτήθηκε αναπροσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (Child-Pugh score > 9) ηπατική ανεπάρκεια, η εζετιμίμπη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι σημαντικά αυξημένες (περίπου 16-φορές η C και περίπου 11-φορές η AUC) σε ασθενείς με χρόνια max αλκοολική ηπατοπάθεια (Child-Pugh B).

Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από μία εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφροπάθεια (n=8, μέση κάθαρση κρεατινίνης CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές σε σύγκριση με υγιή άτομα (n=9).

Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (με μεταμόσχευση νεφρού και λαμβάνοντας πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12-φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Η ύπαρξη νεφροπάθειας δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ή τις επιδράσεις τους στα λιπίδια.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα ήταν ελαφρώς υψηλότερες (περίπου 20%) σε γυναίκες από ότι σε άνδρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη.

Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της διαφέρουν στις γυναίκες από ότι στους άνδρες (γυναίκες: περίπου 20% υψηλότερη η C και περίπου 10% χαμηλότερη η max AUC). Οι διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σημασία, και κατά συνέπεια δεν είναι κλινικά σημαντικές οι διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών όσον αφορά την επίδραση της ατορβαστατίνης στα λιπίδια.

Πολυμορφισμός SLCO1B1 Ο μεταφορέας OATP1B1 λαμβάνει μέρος στην ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.4). Πολυμορφισμός στο γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί τον μεταφορέα OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) συνδέεται με 2,4-φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη (AUC) από ότι σε ανθρώπους χωρίς αυτή την παραλλαγή γονότυπου (c.521TT). Μία γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες συγχορήγησης με εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, διάρκειας τριών-μηνών, σε αρουραίους και σκύλους, οι τοξικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν ήταν ουσιαστικά αυτές που τυπικά σχετίζονται με τις στατίνες. Τα ιστοπαθολογικά ευρήματα που μοιάζουν με αυτά των στατινών, ήταν περιορισμένα στο ήπαρ. Ορισμένες από τις τοξικές επιδράσεις ήταν περισσότερο έκδηλες από αυτές που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας μόνο με στατίνες. Αυτό αποδίδεται στις φαρμακοκινητικές και/ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις μετά τη συγχορήγηση.

Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης σε αρουραίους κατά τη διάρκεια κύησης υπέδειξε ότι σε έλεγχο σχετικό με τις αρθρώσεις υπήρξε μια αύξηση στις σκελετικές μεταβολές «μειωμένη οστεοποίηση στερνιδίων» στην ομάδα της υψηλής δόσης (1.000/108,6 mg/kg)

εζετιμίμπης+ατορβαστατίνης. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με τη μείωση που παρατηρήθηκε στο σωματικό βάρος των εμβρύων. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης παρατηρήθηκε χαμηλή συχνότητα εμφάνισης σκελετικών δυσμορφιών (συνενωμένων στερνιδίων, συνενωμένων ουραίων σπονδύλων και ασύμμετρων μεταβολών στερνιδίων).

Σε μία σειρά δοκιμών in vivo και in vitro η εζετιμίμπη που χορηγήθηκε μόνη ή σε συνδυασμό με ατορβαστατίνη, δεν παρουσίασε γονοτοξικό δυναμικό.

Μελέτες σε ζώα για χρόνια τοξικότητα της εζετιμίμπης δεν προσδιόρισαν κάποιο όργανο στόχο για τοξικές επιδράσεις. Σε σκύλους που έλαβαν για 4 εβδομάδες εζετιμίμπη (≥ 0,03 mg/kg/ημερησίως), η συγκέντρωση χοληστερόλης στην χοληδόχο κύστη αυξήθηκε κατά 2,5 έως 3,5 φορές.

Ωστόσο, σε μία μελέτη ενός έτους σε σκύλους που έλαβαν δόσεις έως 300 mg/kg/ημερησίως, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα χολολιθίασης ή άλλες ηπατοχολικές επιδράσεις. Η σημασία αυτών των στοιχείων για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστή. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης.

Έλεγχοι καρκινογένεσης μακράς διάρκειας με την εζετιμίμπη ήταν αρνητικοί.

Η εζετιμίμπη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων, ούτε βρέθηκε ότι είναι τερατογόνος σε αρουραίους ή σε κουνέλια, ούτε ότι είχε επίδραση στην εμβρυϊκή ή μετεμβρυϊκή ανάπτυξη. Η εζετιμίμπη διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα σε αρουραίους και κουνέλια σε κατάσταση κύησης που έλαβαν πολλαπλές δόσεις των 1.000 mg/kg ημερησίως.

Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο και κλαστογόνο δυναμικό σε μια συστοιχία 4 in vitro δοκιμασιών και σε 1 in vivo δοκιμή. Η ατορβαστατίνη δεν βρέθηκε να είναι καρκινογόνος σε αρουραίους, αλλά σε υψηλές δόσεις σε ποντίκια (έχοντας ως αποτέλεσμα την αύξηση 6-11 φορές την AUC που επιτυγχάνεται στους ανθρώπους στις υψηλότερες συνιστώμενες δόσεις)

0-24h παρουσιάστηκαν ηπατοκυτταρικά αδενώματα στα αρσενικά και ηπατοκυτταρικά καρκινώματα στα θηλυκά. Υπάρχουν στοιχεία από πειραματικές μελέτες σε ζώα που καταδεικνύουν ότι οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη των εμβρύων. Η ατορβαστατίνη δεν ήταν τερατογόνος και δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρουραίων, κουνελιών και σκύλων, ωστόσο παρατηρήθηκε εμβρυϊκή τοξικότητα σε αρουραίους και κουνέλια όταν η δόση που χορηγήθηκε στη μητέρα ήταν τοξική. Σε αρουραίους παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ανάπτυξης των νεογνών, ενώ μετά από έκθεση των μητέρων των ζώων σε υψηλές δόσεις ατορβαστατίνης η επιβίωση μετά τον τοκετό ελαττώθηκε. Στους αρουραίους υπάρχουν στοιχεία που καταδεικνύουν ότι υπάρχει μεταφορά μέσω του πλακούντα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες με αυτές στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας Δισκίου Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική 101 (E460)

Μαννιτόλη (E 421)

Ασβέστιο ανθρακικό (E170)

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468)

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (E463)

Πολυσορβικό 80 (E433)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

Μαγνήσιο στεατικό (E470b)

Ποβιδόνη K29/32 (E1201)

Νάτριο λαουρυλοθειικό (E487)

Επικάλυψη Δισκίου Λακτόζη μονοϋδρική Υπρομελλόζη 2910 (E464)

Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (E1521)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από OPA/Al/PVC//Al που περιέχουν 30, 90 και 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης από OPA/Al/PVC//Al που περιέχουν 30x1, 90x1 και 100x1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Αυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ