Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια, αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια, κωδικός ATC: C10BA05. Το Atorvastatin And Ezetimibe (εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη) είναι ένα προϊόν που ελαττώνει τα λιπίδια, αναστέλλοντας επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και συναφών φυτικών στερολών και την ενδογενή σύνθεση της χοληστερόλης.

Μηχανισμός δράσης

Atorvastatin And Ezetimibe Η χοληστερόλη του πλάσματος προέρχεται από την εντερική απορρόφηση και την ενδογενή σύνθεση. Το Atorvastatin And Ezetimibe περιέχει εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, δύο παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια με αλληλοσυμπληρούμενο μηχανισμό δράσης. Το Atorvastatin And Ezetimibe μειώνει την αυξημένη ολική χοληστερόλη (ολική-C), την LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Apo B), τα τριγλυκερίδια (TG) και την χοληστερόλη με μη-υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (non HDL-C) και αυξάνει την χοληστερόλη με υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL-C) μέσω διπλής αναστολής της απορρόφησης και σύνθεσης της χοληστερόλης.

Εζετιμίμπη Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης. Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερόλης, Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), που είναι υπεύθυνος για την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των φυτοστερολών. Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και εμποδίζει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μια μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ.

Ατορβαστατίνη Η ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, ενός ενζύμου που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό, πρόδρομη ουσία των στερολών, συμπεριλαμβανομένης και της χοληστερόλης. Η ατορβαστατίνη μειώνει τη χοληστερόλη στο πλάσμα και τις συγκεντρώσεις των λιποπρωτεϊνών στον ορό, αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, τα οποία προσλαμβάνουν και καταβολίζουν περισσότερο την LDL.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, το Atorvastatin And Ezetimibe μείωσε σημαντικά την ολική C, την LDL-C, την Apo B, τα τριγλυκερίδια (TG) και αύξησε την HDL-C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 628 ασθενείς με υπερλιπιδαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο, εζετιμίμπη (10 mg), ατορβαστατίνη (10 mg, 20 mg, 40 mg ή 80 mg) ή συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με το Atorvastatin And Ezetimibe (10/10, 10/20, 10/40 και 10/80) για έως 12 εβδομάδες. Οι ασθενείς που λάμβαναν όλες τις δοσoλογίες του Atorvastatin And Ezetimibe συγκρίθηκαν με αυτούς που λάμβαναν όλες τις δοσoλογίες της ατορβαστατίνης. Το Atorvastatin And Ezetimibe μείωσε την ολική C, την LDL-C, την Apo B, τα τριγλυκερίδια (TG) και την non HDL-C και αύξησε σημαντικά την HDL-C περισσότερο από ότι η ατορβαστατίνη μόνη της. (Βλέπε Πίνακα 3.)

α Για τα τριγλυκερίδια, διάμεση% μεταβολή από την αρχική τιμή β Αρχική τιμή - χωρίς κανένα φαρμακευτικό προϊόν που μειώνει τα λιπίδια γ Οι συγκεντρωτικές δόσεις του Atorvastatin And Ezetimibe (10/10-10/80 mg), μείωσαν σημαντικά την ολική C, την LDL-C, την Apo B, τα τριγλυκερίδια (TG), την non-HDL-C και αύξησαν σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με όλες τις συγκεντρωτικές δόσεις της ατορβαστατίνης (10-80 mg).

Σε μία ελεγχόμενη μελέτη, την μελέτη Τιτλοδότησης της Ατορβαστατίνης Έναντι της Εζετιμίμπης που προστίθεται στην Ατορβαστατίνη σε Ασθενείς με Υπερχοληστερολαιμία, την μελέτη TEMPO (Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia), 184 ασθενείς με ένα επίπεδο της LDL-C ≥2,6 mmol/L και ≤4,1 mmol/L και σε μέτρια αυξημένο κίνδυνο για στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD), έλαβαν ατορβαστατίνη 20 mg για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση. Ασθενείς που δεν είχαν την LDL-C σε επίπεδο <2,6 mmol/L τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη (ισοδύναμη με το Atorvastatin And Ezetimibe 10/20) είτε ατορβαστατίνη 40 mg για 6 εβδομάδες. Το Atorvastatin And Ezetimibe 10/20 ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικό σε σχέση με τον διπλασιασμό της δόσης της ατορβαστατίνης σε 40 mg όσον αφορά την περαιτέρω μείωση της ολικής C (-20% έναντι -7%), της LDL-C (-31% έναντι -11%), της Apo B (-21% έναντι -8%) και της non-HDL-C (-27% έναντι -10%). Τα αποτελέσματα της HDL-C και των τριγλυκεριδίων (TG) μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά. Επίσης, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν Atorvastatin And Ezetimibe 10/20 πέτυχαν τον στόχο της LDL-C<2,6 mmol/L συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν ατορβαστατίνη 40 mg, δηλαδή το 84% έναντι του 49%.

Σε μία ελεγχόμενη μελέτη, την μελέτη της Εζετιμίμπης Μαζί με Ατορβαστατίνη Έναντι της Τιτλοδότησης της Ατορβαστατίνης στην Επίτευξη του Στόχου για Χαμηλότερη LDL-C σε Υπερχοληστερολαιμικούς Ασθενείς, την μελέτη EZ-PATH (The Ezetimibe Atorvastatin And Ezetimibe Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients), 556 ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά και με επίπεδο της LDL-C ≥1,8 mmol/L και ≤4,1 mmol/L έλαβαν ατορβαστατίνη 40 mg για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση. Ασθενείς που δεν είχαν την LDL-C σε επίπεδο <1,8 mmol/L τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη (ισοδύναμη με το Atorvastatin And Ezetimibe 10/40) είτε ατορβαστατίνη 80 mg για 6 εβδομάδες. Το Atorvastatin And Ezetimibe 10/40 ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικό σε σχέση με τον διπλασιασμό της δόσης της ατορβαστατίνης σε 80 mg όσον αφορά την περαιτέρω μείωση της ολικής C (-17% έναντι -7%), της LDL-C (-27% έναντι -11%), της Apo B (-18% έναντι -8%), των τριγλυκεριδίων TG (-12% έναντι -6%) και της non-HDL-C (-23% έναντι -9%). Τα αποτελέσματα της HDL-C μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά. Επίσης, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν Atorvastatin And Ezetimibe 10/40 πέτυχαν τον στόχο της LDL-C<1,8 mmol/L συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν ατορβαστατίνη 80 mg, δηλαδή το 74% έναντι του 32%.

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 8 εβδομάδων, 308 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που λάμβαναν ατορβαστατίνη και δεν είχαν επιτύχει τον στόχο στην μείωση της LDL-C σύμφωνα με το πρόγραμμα National Cholesterol Education Program (NCEP) (ο στόχος της LDL-C βασίζεται στην αρχική τιμή της LDL-C και στην κατάσταση κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD)) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εζετιμίμπη 10 mg είτε εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα της συνεχιζόμενης θεραπείας τους με ατορβαστατίνη. Μεταξύ των ασθενών που δεν βρίσκονταν στον στόχο LDL-C στην έναρξη της μελέτης (~83%), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με ατορβαστατίνη πέτυχαν τον στόχο LDL-C συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συγχορηγούμενο με ατορβαστατίνη, δηλαδή 67% έναντι 19%. Η εζετιμίμπη προστιθέμενη στη θεραπεία της ατορβαστατίνης μείωσε σημαντικά περισσότερο την LDL-C από ότι το εικονικό φάρμακο προστιθέμενο στη θεραπεία της ατορβαστατίνης, δηλαδή 25% έναντι 4%. Η εζετιμίμπη προστιθέμενη στη θεραπεία της ατορβαστατίνης επίσης μείωσε σημαντικά περισσότερο την ολική C, την Apo B και τα τριγλυκερίδια (TG) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο προστιθέμενο στη θεραπεία της ατορβαστατίνης.

Σε μία ελεγχόμενη 2-φάσεων μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων, 1.539 ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά επεισόδια, με ένα επίπεδο της LDL-C μεταξύ 2,6 και 4,1 mmol/L οι οποίοι λάμβαναν ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν: ατορβαστατίνη 20 mg, ροσουβαστατίνη 10 mg ή Atorvastatin And Ezetimibe 10/10. Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας (Φάση Ι), οι ασθενείς που λάμβαναν ατορβαστατίνη 20 mg και δεν κατάφεραν να επιτύχουν ένα επίπεδο της LDL-C <2,6 mmol/L, άλλαξαν είτε σε ατορβαστατίνη 40 mg είτε σε Atorvastatin And Ezetimibe 10/20 για 6 εβδομάδες (Φάση ΙΙ) και παρομοίως οι ασθενείς που λάμβαναν ροσουβαστατίνη 10 mg κατά τη διάρκεια της Φάσης Ι άλλαξαν είτε σε ροσουβαστατίνη 20 mg είτε σε Atorvastatin And Ezetimibe 10/20. Οι μειώσεις στην LDL-C και οι συγκρίσεις μεταξύ της ομάδας θεραπείας του Atorvastatin And Ezetimibe και των άλλων ομάδων θεραπείας που μελετήθηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

• Συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με το Atorvastatin And Ezetimibe 10/10 ή το Atorvastatin And Ezetimibe 10/20 † M-Εκτιμητές (με βάση την μέθοδο Huber. Το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) και η τιμή-p ελήφθησαν με την εφαρμογή ενός ανθεκτικού μοντέλου παλινδρόμησης (robust Regression model) με παραμέτρους τη θεραπεία και την αρχική τιμή) ‡ Οι επί τοις εκατό μεταβολές του γεωμετρικού μέσου από την αρχική τιμή για τα τριγλυκερίδια (TG) υπολογίστηκαν με βάση τον αντίστροφο μετασχηματισμό μέσω ύψωσης σε δύναμη μέσων βασισμένων σε μοντέλο ελαχίστων τετραγώνων (LS) και εκφρασμένο ως (γεωμετρικός μέσος - 1) πολλαπλασιασμένο με 100. § p<0,001 έναντι του Atorvastatin And Ezetimibe 10/10 ¶ p<0,01 έναντι του Atorvastatin And Ezetimibe 10/10

p<0,05 έναντι του Atorvastatin And Ezetimibe 10/10

Þ p<0,001 έναντι του Atorvastatin And Ezetimibe 10/20 ß p<0,05 έναντι του Atorvastatin And Ezetimibe 10/20 Ο πίνακας 4 δεν περιέχει δεδομένα σύγκρισης των επιδράσεων του Atorvastatin And Ezetimibe 10/10 ή 10/20 με δόσεις υψηλότερες της ατορβαστατίνης 40 mg ή της ροσουβαστατίνης 20 mg.

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την μελέτη Μείωσης της Ισχαιμίας του Μυοκαρδίου με Επιθετική Ελάττωση της Χοληστερόλης, την μελέτη MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q ή ασταθής στηθάγχη) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ατορβαστατίνη 80 mg/ημερησίως (n=1538) ή εικονικό φάρμακο (n=1548). Η θεραπεία άρχισε κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης μετά την εισαγωγή σε νοσοκομείο και διήρκησε για μια περίοδο 16 εβδομάδων. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg/ημερησίως παρείχε μία μείωση 16% (p=0,048) στον κίνδυνο του συνδυασμένου πρωτεύοντος τελικού σημείου: θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανακοπή με ανάνηψη ή στηθάγχη με αντικειμενικά στοιχεία ισχαιμίας του μυοκαρδίου που απαιτεί εισαγωγή σε νοσοκομείο. Αυτό οφειλόταν κυρίως στη μείωση κατά 26% της επαναεισαγωγής στο νοσοκομείο για στηθάγχη με αντικειμενικά στοιχεία ισχαιμίας του μυοκαρδίου (p=0,018). Το Atorvastatin And Ezetimibe περιέχει ατορβαστατίνη. Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), αξιολογήθηκε η επίδραση της ατορβαστατίνης 10 mg στη θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) σε 10.305 υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας 40-80 ετών και με επίπεδα ολικής χοληστερόλης (TC) ≤6,5 mmol/L και με τουλάχιστον τρεις παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μια διάμεση περίοδο διάρκειας 3,3 ετών. Η ατορβαστατίνη 10 mg μείωσε σημαντικά (p<0,001) τον σχετικό κίνδυνο για: θανατηφόρα στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) μαζί με τα μη-θανατηφόρα εμφράγματα του μυοκαρδίου κατά 36% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,1%), τα συνολικά καρδιαγγειακά συμβάντα και τις διαδικασίες επαναγγείωσης κατά 20% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,9%) και τα συνολικά στεφανιαία συμβάντα κατά 29% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,4%). Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την μελέτη Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), αξιολογήθηκε η επίδραση της ατορβαστατίνης 10 mg στα τελικά σημεία καρδιαγγειακής νόσου (CVD) σε 2.838 ασθενείς, ηλικίας 40-75 ετών, οι οποίοι είχαν διαβήτη τύπου 2 και έναν ή περισσότερους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, LDL≤4,1 mmol/L και τριγλυκερίδια (TG) ≤6,8 mmol/L. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μια διάμεση περίοδο διάρκειας 3,9 ετών. Η ατορβαστατίνη 10 mg μείωσε σημαντικά (p<0,05): την συχνότητα των μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 37% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 3,2%), τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 48% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,3%) και τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) κατά 42% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,9%).

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Επεισοδίων Σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης 18.144 ασθενείς εντάχθηκαν εντός 10 ημερών από την εισαγωγή τους σε νοσοκομείο για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ, είτε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου [ΟΕΜ], είτε ασταθής στηθάγχη [ΑΣ]). Όλοι οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια αναλογία 1:1 να λάβουν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg (n=9.067) είτε σιμβαστατίνη 40 mg (n=9.077) και με διάμεση περίοδο παρακολούθησης 6,0 χρόνων. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 63,6 έτη, το 76% ήταν άνδρες, το 84% ήταν Καυκάσιοι και το 27% ήταν διαβητικοί. Η μέση τιμή της LDL-C κατά τη χρονική στιγμή του συμβάντος ένταξης στη μελέτη ήταν 80 mg/dl (2,1 mmol/l) για εκείνους που λάμβαναν υπολιπιδαιμική θεραπεία (n=6.390) και 101 mg/dl (2,6 mmol/l) για εκείνους που δεν είχαν λάβει προηγούμενη υπολιπιδαιμική θεραπεία (n=11.594). Πριν την εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), το 34% των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με στατίνη. Στον ένα χρόνο, η μέση LDL-C σε ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία ήταν 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) για την ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) για την ομάδα που έλαβε μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η σύνθεση θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ, που ορίζονται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που χρειάστηκε εισαγωγή σε νοσοκομείο ή οποιαδήποτε επέμβαση στεφανιαίας επαναγγείωσης που πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποιημένη απόφαση θεραπείας) και μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου. Η μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη παρείχε επιπρόσθετο όφελος στη μείωση του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου του θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, των μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ) και του μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (μείωση σχετικού κινδύνου κατά 6,4%, p=0,016). To κύριο καταληκτικό σημείο συνέβη στους 2.572 από τους 9.067 ασθενείς (ποσοστό Kaplan-Meier [KM] 7-χρόνων 32,72%) στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και στους 2.742 από τους 9.077 ασθενείς (ποσοστό ΚΜ 7-χρόνων 34,67%) στην ομάδα της μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. (Βλ. Σχήμα 1 και Πίνακα 5.) Αυτό το επιπρόσθετο όφελος αναμένεται να είναι παρόμοιο με τη συγχορήγηση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου. Υπήρξε ένα συνολικό όφελος σε όλα τα εγκεφαλικά επεισόδια. Ωστόσο, υπήρξε μια μικρή μη σημαντική αύξηση στο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στην ομάδα της εζετιμίμπης-σιμβαστατίνης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου από τη συγχορήγηση εζετιμίμπης με ισχυρότερες στατίνες σε μακροχρόνιες μελέτες έκβασης δεν έχει αξιολογηθεί. Τα αποτελέσματα της αγωγής με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε πολλές υποομάδες ασθενών συμπεριλαμβανομένου φύλου, ηλικίας, φυλής, ιατρικού ιστορικού σακχαρώδους διαβήτη, επιπέδων λιπιδίων κατά την ένταξη στη μελέτη, προηγούμενης θεραπείας με στατίνη, προηγούμενου εγκεφαλικού επεισοδίου και υπέρτασης, ήταν γενικά σε συμφωνία με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης.

Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (HoFH) Μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων διεξήχθη σε ασθενείς με κλινική και/ή γονοτυπική διάγνωση Ομόζυγης Οικογενούς Υπερχοληστερολαιμίας (HoFH). Αναλύθηκαν τα δεδομένα μιας υποομάδας ασθενών (n=36) που λάμβαναν ατορβαστατίνη 40 mg κατά την έναρξη. Αύξηση της δόσης της ατορβαστατίνης από 40 σε 80 mg (n=12) προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 2% σε σχέση με την αρχική τιμή με ατορβαστατίνη 40 mg. Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης, ισοδύναμη με το Atorvastatin And Ezetimibe (10/40 και 10/80 συγκεντρωτικά, n=24), προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 19% σε σχέση με την αρχική τιμή με ατορβαστατίνη 40 mg. Σε αυτούς τους ασθενείς που συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με το Atorvastatin And Ezetimibe (10/80, n=12) παρουσιάστηκε μείωση της LDL-C κατά 25% σε σχέση με την αρχική τιμή με ατορβαστατίνη 40 mg. Μετά την ολοκλήρωση της μελέτης διάρκειας 12 εβδομάδων, στους ασθενείς που επιλέχθηκαν (n=35) και οι οποίοι λάμβαναν ατορβαστατίνη 40 mg κατά την έναρξη, συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με το Atorvastatin And Ezetimibe 10/40 για ένα πρόσθετο διάστημα έως 24 μήνες. Μέτα από μία περίοδο θεραπείας τουλάχιστον 4 εβδομάδων, η δόση της ατορβαστατίνης θα μπορούσε να διπλασιαστεί σε μια μέγιστη δόση των 80 mg. Στο τέλος των 24 μηνών, το Atorvastatin And Ezetimibe (10/40 και 10/80 συγκεντρωτικά) προκάλεσε μείωση της LDL-C σε συμφωνία με αυτή που παρατηρήθηκε στη μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Atorvastatin And Ezetimibe σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας και της μικτής υπερλιπιδαιμίας (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Atorvastatin And Ezetimibe Το Atorvastatin And Ezetimibe έχει αποδειχτεί να είναι βιοϊσοδύναμο με την συγχορήγηση αντίστοιχων δόσεων δισκίων εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης.

Απορρόφηση

Atorvastatin And Ezetimibe Οι επιδράσεις ενός γεύματος υψηλού σε λιπαρά στη φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης όταν χορηγούνται ως δισκία του Atorvastatin And Ezetimibe είναι συγκρίσιμες με αυτές που αναφέρθηκαν για τα ξεχωριστά δισκία.

Εζετιμίμπη Κατόπιν χορήγησης από το στόμα, η εζετιμίμπη απορροφάται ταχέως και συζεύγνυται σε μεγάλο βαθμό σε ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκορουνίδιο (γλυκουρονίδιο εζετιμίμπης). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) εμφανίζονται μέσα σε 1 έως 2 ώρες για το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης και σε 4 έως 12 ώρες για την εζετιμίμπη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιορισθεί επειδή το συστατικό είναι ουσιαστικά αδιάλυτο σε υδατικά διαλύματα, που είναι κατάλληλα για ενέσιμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής (γεύματα πλούσια σε λιπαρά ή μη-λιπαρά γεύματα) δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος χορηγούμενης εζετιμίμπης, όταν αυτή χορηγήθηκε ως δισκία των 10 mg.

Ατορβαστατίνη Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα (Cmax) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών. Ο βαθμός απορρόφησης αυξάνεται ανάλογα με τη δόση της ατορβαστατίνης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία της ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95% έως 99% των πόσιμων διαλυμάτων της. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12% ενώ στη συστηματική κυκλοφορία η διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης της στην HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 30%. Η χαμηλή διαθεσιμότητα της στην κυκλοφορία αποδίδεται στην κάθαρση της στο γαστρεντερικό βλεννογόνο πριν εισέλθει σ’αυτήν και/ή στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.

Κατανομή

Εζετιμίμπη Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης δεσμεύονται κατά 99,7% και 88 έως 92% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο, αντιστοίχως.

Ατορβαστατίνη Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η ατορβαστατίνη συνδέεται σε ποσοστό ≥98% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Εζετιμίμπη Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται πρωταρχικά στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ μέσω σύζευξης σε γλυκουρονίδιο (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική απέκκριση. Παρατηρήθηκε ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα είδη που αξιολογήθηκαν. Η εζετιμίμπη και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης είναι τα κύρια παράγωγα του φαρμάκου που ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα συνιστώντας περίπου το 10 έως 20% και το 80 έως 90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντιστοίχως. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης απεκκρίνονται βραδέως από το πλάσμα με αποδεδειγμένη σημαντική εντεροηπατική ανακύκλωση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της εζετιμίμπης και του γλυκουρονιδίου της εζετιμίμπης είναι περίπου 22 ώρες.

Ατορβαστατίνη Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε όρθο- και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών, τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται περαιτέρω μέσω της γλυκουρονιδίωσης. Η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους όρθο- και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη in vitro με εκείνη της ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της ανασταλτικής επίδρασης στην HMG-CoA αναγωγάση στην κυκλοφορία, αποδίδεται στους ενεργούς μεταβολίτες της ατορβαστατίνης.

Αποβολή

Εζετιμίμπη Περίπου 78% και 11% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα αντιστοίχως κατά τη διάρκεια συλλογής 10 ημερών. Μετά από 48 ώρες, δεν υπήρχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα.

Ατορβαστατίνη Η ατορβαστατίνη, μετά τον ηπατικό και/ή τον εξωηπατικό μεταβολισμό της, αποβάλλεται κυρίως στη χολή. Ωστόσο, το φαρμακευτικό προϊόν δεν φαίνεται να υφίσταται σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης της ατορβαστατίνης από το πλάσμα σε ανθρώπους είναι περίπου 14 ώρες. Λόγω των δραστικών μεταβολιτών της, ο χρόνος ημίσειας ζωής της ανασταλτικής της δράσης στην HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 20 έως 30 ώρες. Η ατορβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής της BCRP.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Εζετιμίμπη Η απορρόφηση και ο μεταβολισμός της εζετιμίμπης ήταν παρόμοιοι μεταξύ παιδιών και εφήβων (10 έως 18 ετών) και ενηλίκων. Με βάση τη συνολική εζετιμίμπη, δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ εφήβων και ενηλίκων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία φαρμακοκινητικής στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας <10 ετών. Η κλινική εμπειρία σε παιδιατρικούς και εφήβους ασθενείς (ηλικίας 9 έως 17) περιορίζεται σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH) ή σιτοστερολαιμία.

Ατορβαστατίνη Σε μία ανοικτή μελέτη, διάρκειας 8-εβδομάδων, παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) Σταδίου 1 Tanner (N=15) και Σταδίου 2 Tanner (N=24) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με αρχική τιμή της LDL-C ≥ 4 mmol/L ακολούθησαν θεραπεία με μασώμενα δισκία ατορβαστατίνης των 5 ή 10 mg ή με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ατορβαστατίνης των 10 ή 20 mg μία φορά ημερησίως, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η μοναδική σημαντική μεταβλητή στο μοντέλο φαρμακοκινητικής της πληθυσμιακής ομάδας της ατορβαστατίνης. Η φαινομενική κάθαρση της από του στόματος ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων, κατά την αλλομετρική αναγωγή ανά σωματικό βάρος. Οι μειώσεις που παρατηρήθηκαν στα επίπεδα της LDL-C και των τριγλυκεριδίων (TG) ήταν σε συμφωνία σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και στην ορθο-υδροξυατορβαστατίνη.

Ηλικιωμένοι

Εζετιμίμπη Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ολικής εζετιμίμπης ήταν 2-φορές υψηλότερες στους ηλικιωμένους (≥65 ετών) από ότι στους νέους (18 έως 45 ετών). Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ηλικιωμένων και νέων ατόμων που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη.

Ατορβαστατίνη Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα από ότι σε νεαρούς ενήλικες, ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε πληθυσμούς νεαρότερων ασθενών.

Ηπατική δυσλειτουργία

Εζετιμίμπη Μετά από μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg, η μέση συγκέντρωση κάτω από την καμπύλη AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,7-φορές σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score 5 ή 6) σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε μία πολλαπλών δόσεων μελέτη διάρκειας 14 ημερών (10 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score 7 έως 9), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 4 φορές κατά την Ημέρα 1 και Ημέρα 14 σε σύγκριση με υγιή άτομα. Δεν απαιτήθηκε αναπροσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια. Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή (Child Pugh score > 9) ηπατική ανεπάρκεια, η εζετιμίμπη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ατορβαστατίνη Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι σημαντικά αυξημένες (περίπου 16-φορές η Cmax και περίπου 11-φορές η AUC) σε ασθενείς με χρόνια αλκοολική ηπατοπάθεια (Child-Pugh B).

Νεφρική δυσλειτουργία

Εζετιμίμπη Μετά από μία εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης σε ασθενείς με σοβαρή νεφροπάθεια (n=8, μέση κάθαρση κρεατινίνης CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m²), η μέση AUC για την ολική εζετιμίμπη αυξήθηκε περίπου κατά 1,5 φορές σε σύγκριση με υγιή άτομα (n=9). Ένας επιπλέον ασθενής σε αυτή τη μελέτη (με μεταμόσχευση νεφρού και λαμβάνοντας πολλαπλά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) είχε 12-φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη.

Ατορβαστατίνη Η ύπαρξη νεφροπάθειας δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ή τις επιδράσεις τους στα λιπίδια.

Φύλο

Εζετιμίμπη Οι συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα ήταν ελαφρώς υψηλότερες (περίπου 20%) σε γυναίκες από ότι σε άνδρες. Η μείωση της LDL-C και το προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμα μεταξύ των ανδρών και των γυναικών που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη.

Ατορβαστατίνη Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της διαφέρουν στις γυναίκες από ότι στους άνδρες (γυναίκες: περίπου 20% υψηλότερη η Cmax και περίπου 10% χαμηλότερη η AUC). Οι διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σημασία, και κατά συνέπεια δεν είναι κλινικά σημαντικές οι διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών όσον αφορά την επίδραση της ατορβαστατίνης στα λιπίδια.

Πολυμορφισμός SLCO1B1

Ατορβαστατίνη Ο μεταφορέας OATP1B1 λαμβάνει μέρος στην ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Πολυμορφισμός στο γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί τον μεταφορέα OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) συνδέεται με 2,4-φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη (AUC) από ότι σε ανθρώπους χωρίς αυτή την παραλλαγή γονότυπου (c.521TT). Μία γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.