ARPOYA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Kάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο περιέχει 10 mg αριπιπραζόλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση 2 mg ασπαρτάμης (Ε951) ανά διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο 16,6 mg μαλτόζης ανά διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο Kάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο περιέχει 15 mg αριπιπραζόλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση 3 mg ασπαρτάμης (E951) ανά διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο 24,9 mg μαλτόζης ανά διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο Kάθε διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο περιέχει 30 mg αριπιπραζόλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση 6 mg ασπαρτάμης (E951) ανά διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο 49,8 mg μαλτόζης ανά διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο Στρογγυλά, ροζ και αμφίκυρτα δισκία με διάμετρο 7,1 mm, χαραγμένα με "10" στη μια πλευρά.

Στρογγυλά, κίτρινα και αμφίκυρτα δισκία με διάμετρο 8,1 mm, χαραγμένα με "15" στη μια πλευρά.

Στρογγυλά, ροζ και αμφίκυρτα δισκία με διάμετρο 10,1 mm, χαραγμένα με "30" στη μια πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το ARPOYA ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 15 ετών και άνω.

Το ARPOYA ενδείκνυται για τη θεραπεία μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στη Διπολική Διαταραχή τύπου Ι και για την πρόληψη νέου μανιακού επεισοδίου σε ενήλικες που εμφάνισαν κυρίως μανιακά επεισόδια και των οποίων τα μανιακά επεισόδια ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με αριπιπραζόλη (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το ARPOYA ενδείκνυται για τη θεραπεία μέχρι 12 εβδομάδες των μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στη Διπολική Διαταραχή τύπου Ι σε εφήβους ηλικίας 13 ετών και άνω (βλέπε παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Σχιζοφρένεια: η συνιστώμενη δόση έναρξης της αριπιπραζόλης είναι 10 mg/ημέρα ή 15 mg/ημέρα, με δόση συντήρησης 15 mg/ημέρα, χορηγούμενα με πρόγραμμα λήψης μίας φοράς την ημέρα, ανεξαρτήτως γευμάτων. Η αριπιπραζόλη είναι αποτελεσματική σε ένα εύρος δόσεων από 10 έως 30 mg/ημέρα. Δεν έχει αποδειχθεί αυξημένη αποτελεσματικότητα με δόσεις υψηλότερες της ημερήσιας δόσης 15 mg, αν και μεμονωμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από υψηλότερη δόση. Η μέγιστη ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 30 mg.

Mανιακά επεισόδια στη Διπολική Διαταραχή τύπου Ι: η συνιστώμενη δόση έναρξης της αριπιπραζόλης είναι 15 mg, χορηγούμενα με πρόγραμμα λήψης μίας φοράς την ημέρα, ανεξαρτήτως γευμάτων, ως μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού (βλέπε παράγραφο 5.1).

Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από υψηλότερη δόση. Η μέγιστη ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 30 mg.

Πρόληψη επανεμφάνισης μανιακών επεισοδίων στη Διπολική Διαταραχή τύπου Ι: για την πρόληψη της επανεμφάνισης μανιακών επεισοδίων σε ασθενείς που λαμβάνουν αριπιπραζόλη ως μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού, συνεχίστε τη θεραπεία στην ίδια δόση. Προσαρμογές της ημερήσιας δοσολογίας, συμπεριλαμβανομένης μείωσης της δόσης, πρέπει να εξετάζονται με βάση την κλινική κατάσταση.

Σχιζοφρένεια σε εφήβους ηλικίας 15 ετών και άνω: η συνιστώμενη δόση της αριπιπραζόλης είναι 10 mg/ημέρα, χορηγούμενα με πρόγραμμα λήψης μίας φοράς την ημέρα, ανεξαρτήτως γευμάτων. Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει από 2 mg (χρησιμοποιώντας κατάλληλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει αριπιπραζόλη) επί 2 ημέρες, με τιτλοποίηση σε 5 mg για 2 επιπλέον ημέρες προκειμένου να επιτευχθεί η συνιστώμενη ημερήσια δόση των 10 mg.

Όταν κρίνεται κατάλληλο, επακόλουθες αυξήσεις της δόσης πρέπει να χορηγούνται σε κλάσματα των 5 mg χωρίς να υπερβαίνεται η μέγιστη ημερήσια δόση των 30 mg (βλέπε παράγραφο 5.1). Η αριπιπραζόλη είναι αποτελεσματική σε εύρος δόσεων από 10 mg/ημέρα έως 30 mg/ημέρα. Δεν έχει καταδειχθεί αυξημένη αποτελεσματικότητα με δόσεις υψηλότερες της ημερήσιας δόσης των 10 mg, παρότι μεμονωμένοι ασθενείς είναι πιθανό να ωφεληθούν από υψηλότερη δόση.

Η αριπιπραζόλη δεν συνιστάται προς χρήση σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ηλικίας κάτω των 15 ετών λόγω ανεπαρκών δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1).

Μανιακά επεισόδια στη Διπολική Διαταραχή τύπου Ι σε εφήβους ηλικίας 13 ετών και άνω: η συνιστώμενη δόση της αριπιπραζόλης είναι 10 mg/ημέρα, χορηγούμενα με πρόγραμμα λήψης μίας φοράς την ημέρα, ανεξαρτήτως γευμάτων. Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει από 2 mg (χρησιμοποιώντας κατάλληλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει αριπιπραζόλη) επί 2 ημέρες, με τιτλοποίηση σε 5 mg για 2 επιπλέον ημέρες προκειμένου να επιτευχθεί η συνιστώμενη ημερήσια δόση των 10 mg. Η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι η ελάχιστη απαραίτητη για τον έλεγχο των συμπτωμάτων και δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 12 εβδομάδες. Δεν έχει καταδειχθεί αυξημένη αποτελεσματικότητα με δόσεις υψηλότερες της ημερήσιας δόσης των 10 mg, και μια ημερήσια δόση των 30 mg σχετίζεται με μια

ουσιαστικά υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων συμβαμάτων σχετικών με EPS (εξωπυραμιδικά συμπτώματα), υπνηλία, κόπωση και αύξηση σωματικού βάρους (βλέπε παράγραφο 4.8). Για αυτό, δόσεις υψηλότερες από 10 mg/ημέρα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις και με στενή κλινική παρακολούθηση (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Οι νεότεροι ασθενείς έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν ανεπιθύμητα συμβάματα σχετιζόμενα με την αριπιπραζόλη. Συνεπώς, η αριπιπραζόλη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 13 ετών (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.1).

Ευερεθιστότητα σχετιζόμενη με αυτιστική διαταραχή: η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αριπιπραζόλης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τικ που σχετίζονται με το σύνδρομο Tourette: η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αριπιπραζόλης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί.

Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, τα δεδομένα που υπάρχουν είναι ανεπαρκή για να καθορίσουν συγκεκριμένες συστάσεις. Στους ασθενείς αυτούς, η δοσολόγηση θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Ωστόσο, η μέγιστη ημερήσια δόση των 30 mg θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Hλικιωμένοι Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της αριπιπραζόλης για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας ή των μανιακών επεισοδίων στη Διπολική Διαταραχή τύπου Ι σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και μεγαλύτερους δεν έχει αποδειχθεί. Λόγω αυξημένης ευαισθησίας της πληθυσμιακής αυτής ομάδας, θα πρέπει να εξετάζεται μικρότερη δόση έναρξης όταν κλινικοί παράγοντες το δικαιολογούν (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φύλο Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για τις γυναίκες ασθενείς σε σύγκριση με τους άνδρες ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Kαπνιστές Σύμφωνα με τη μεταβολική οδό της αριπιπραζόλης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για τους καπνιστές (βλέπε παράγραφο 4.5).

Προσαρμογές της δόσης λόγω αλληλεπιδράσεων Όταν γίνεται ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων των CYP3A4 ή CYP2D6 με αριπιπραζόλη, η δόση της αριπιπραζόλης θα πρέπει να μειώνεται. Όταν ο αναστολέας του CYP3A4 ή CYP2D6 αποσύρεται από τη θεραπεία συνδυασμού, η δόση της αριπιπραζόλης θα πρέπει μετά να αυξάνεται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Όταν γίνεται ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 με αριπιπραζόλη, η δόση της αριπιπραζόλης θα πρέπει να αυξάνεται. Όταν ο επαγωγέας του CYP3A4 αποσύρεται από τη θεραπεία συνδυασμού, η δόση της αριπιπραζόλης θα πρέπει μετά να μειώνεται στη συνιστώμενη δόση (βλέπε παράγραφο 4.5).

Τρόπος χορήγησης Το ARPOYA προορίζεται για από του στόματος χρήση.

Το διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο πρέπει να τοποθετείται μέσα στο στόμα επάνω στη γλώσσα, όπου και θα διασπαρεί γρήγορα στο σίελο. Μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς υγρά. Η απομάκρυνση από το στόμα του άθικτου διασπειρόμενου στο στόμα δισκίου είναι δύσκολη.

Δεδομένου ότι το διασπειρόμενο στο στόμα δισκίο είναι εύθραυστο, πρέπει να λαμβάνεται αμέσως μετά το άνοιγμα της κυψέλης. Εναλλακτικά, διασπείρετε το δισκίο σε νερό και πιείτε το εναιώρημα που προκύπτει.

Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά αντί των δισκίων ARPOYA για ασθενείς που δυσκολεύονται να καταπιούν τα δισκία ARPOYA (βλέπε παράγραφο 5.2).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κατά την αντιψυχωσική θεραπεία, η βελτίωση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς μπορεί να χρειαστεί αρκετές ημέρες έως μερικές εβδομάδες. Σε όλη την περίοδο αυτή, οι ασθενείς πρέπει να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση.

Τάσεις αυτοκτονίας Η εμφάνιση αυτοκτονικών συμπεριφορών είναι εγγενής σε ψυχωσικές νόσους και διαταραχές διάθεσης και, σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί λίγο μετά την έναρξη ή την αλλαγή της αντιψυχωσικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης θεραπείας με αριπιπραζόλη (βλέπε παράγραφο 4.8). Στενή παρακολούθηση των ασθενών υψηλού κινδύνου πρέπει να συνοδεύει την αντιψυχωσική θεραπεία.

Καρδιαγγειακές διαταραχές Η αριπιπραζόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με διαγνωσμένη καρδιαγγειακή νόσο (ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ισχαιμική καρδιοπάθεια, καρδιακή ανεπάρκεια, ή διαταραχές αγωγιμότητας), αγγειοεγκεφαλική νόσο, καταστάσεις που θα προδιέθεταν τους ασθενείς για εκδήλωση υπότασης (αφυδάτωση, υποογκαιμία, και θεραπεία με αντιϋπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα) ή υπέρτασης, συμπεριλαμβανομένων της ταχέως εξελισσόμενης ή της κακοήθους. Έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE). Δεδομένου ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιψυχωσικά παρουσιάζουν συχνά επίκτητους παράγοντες κινδύνου για VTE, πρέπει να προσδιορίζονται όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για VTE πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αριπιπραζόλη και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

Παράταση του QT Σε κλινικές δοκιμές της αριπιπραζόλης, η συχνότητα εμφάνισης παράτασης του QT ήταν συγκρίσιμη με εκείνη του εικονικού φαρμάκου. Η αριπιπραζόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT Όψιμη δυσκινησία Σε κλινικές δοκιμές διάρκειας ενός έτους ή λιγότερο, υπήρχαν όχι συχνές αναφορές

δυσκινησίας που απαιτούσαν επείγουσα θεραπεία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αριπιπραζόλη. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας σε ασθενή που λαμβάνει αριπιπραζόλη, πρέπει να εξετασθεί η μείωση της δόσης ή και η διακοπή της λήψης (βλέπε παράγραφο 4.8). Tα συμπτώματα αυτά μπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόμα μπορεί και να εμφανιστούν μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Άλλα εξωπυραμιδικά συμπτώματα Σε κλινικές δοκιμές της αριπιπραζόλης σε παιδιατρικό πληθυσμό, παρατηρήθηκαν ακαθησία και παρκινσονισμός. Εάν εμφανισθούν σημεία και συμπτώματα άλλων EPS σε ασθενή που λαμβάνει αριπιπραζόλη, θα πρέπει να εξετασθεί η μείωση της δόσης και στενή κλινική παρακολούθηση.

Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (NMS)

Το NMS είναι ένα δυνητικά θανατηφόρο σύνθετο σύμπτωμα, σχετιζόμενο με αντιψυχωσικά Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν σπάνιες περιπτώσεις NMS κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αριπιπραζόλη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του NMS είναι υπερπυρεξία, μυϊκή ακαμψία, αλλαγή της πνευματικής κατάστασης και σημεία αστάθειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος (ακανόνιστος σφυγμός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, διαφόρηση και καρδιακή δυσρυθμία). Πρόσθετα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση, μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση), και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, έχουν επίσης αναφερθεί αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση και ραβδομυόλυση, όχι απαραίτητα σχετιζόμενες με NMS. Εάν ο ασθενής παρουσιάσει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του NMS, ή εμφανίσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς πρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις για NMS, όλα τα αντιψυχωσικά, συμπεριλαμβανομένης της αριπιπραζόλης, πρέπει να διακόπτονται.

Επιληπτικές κρίσεις Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν όχι συχνές περιπτώσεις επιληπτικών κρίσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αριπιπραζόλη. Κατά συνέπεια, η αριπιπραζόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό διαταραχής επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς με καταστάσεις που σχετίζονται με επιληπτικές κρίσεις (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ηλικιωμένοι ασθενείς με ψύχωση που σχετίζεται με άνοια Αυξημένη θνησιμότητα Σε τρεις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές (n = 938, μέση ηλικία: 82,4 έτη, εύρος:

56 έως 99 έτη) της αριπιπραζόλης σε ηλικιωμένους ασθενείς με ψύχωση που σχετίζεται με νόσο του Alzheimer, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αριπιπραζόλη είχαν αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό του θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αριπιπραζόλη ήταν 3,5 % σε σύγκριση με το 1,7 % της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Αν και οι αιτίες θανάτου ήταν ποικίλες, οι περισσότεροι θάνατοι φάνηκε ότι ήταν είτε καρδιαγγειακής (π.χ. καρδιακή ανεπάρκεια, αιφνίδιος θάνατος) είτε λοιμώδους φύσεως (π.χ. πνευμονία) (βλέπε παράγραφο 4.8).

Αγγειακές εγκεφαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες Στις ίδιες δοκιμές, αγγειακές εγκεφαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο), συμπεριλαμβανομένων θανάτων, αναφέρθηκαν στους ασθενείς (μέση ηλικία: 84 έτη, εύρος: 78 έως 88 έτη). Συνολικά, το 1,3 % των ασθενών που ελάμβαναν θεραπεία με αριπιπραζόλη ανέφεραν αγγειακές εγκεφαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με το 0,6 % των ασθενών που ελάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο στις δοκιμές αυτές. Η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Ωστόσο, σε μια από τις δοκιμές αυτές, μια δοκιμή σταθερής δόσης, υπήρξε σημαντική σχέση δόσης απόκρισης για τις αγγειακές εγκεφαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με αριπιπραζόλη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Η αριπιπραζόλη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με ψύχωση που σχετίζεται με άνοια.

Υπεργλυκαιμία και σακχαρώδης διαβήτης Έχει αναφερθεί υπεργλυκαιμία, σε ορισμένες περιπτώσεις ακραία και σχετιζόμενη με κετοξέωση ή υπερωσμωτικό κώμα ή θάνατο, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με άτυπα αντιψυχωσικά, συμπεριλαμβανομένης της αριπιπραζόλης. Στους παράγοντες κινδύνου που πιθανόν να προδιαθέσουν τους ασθενείς για σοβαρές επιπλοκές, συμπεριλαμβάνονται η παχυσαρκία και το οικογενειακό ιστορικό διαβήτη. Σε κλινικές δοκιμές με αριπιπραζόλη, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα ποσοστά εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με υπεργλυκαιμία (συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη) ή με μη-φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές γλυκαιμίας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ακριβείς εκτιμήσεις κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με υπεργλυκαιμία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αριπιπραζόλη και με άλλα άτυπα αντιψυχωσικά, δεν είναι διαθέσιμες για να επιτρέψουν άμεσες συγκρίσεις. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιοδήποτε αντιψυχωσικό, συμπεριλαμβανομένης της αριπιπραζόλης, πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με παράγοντες κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης Υπερευαισθησία Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, που χαρακτηρίζονται από αλλεργικά συμπτώματα, μπορεί να εμφανιστούν με την αριπιπραζόλη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Αύξηση σωματικού βάρους Αύξηση σωματικού βάρους παρατηρείται συχνά στους πάσχοντες από σχιζοφρένεια και διπολική μανία λόγω συννοσηρότητας, χρήσης αντιψυχωσικών που είναι γνωστό ότι προκαλούν αύξηση σωματικού βάρους, κακής διαχείρισης του τρόπου ζωής και ενδέχεται να οδηγήσει σε σοβαρές επιπλοκές. Αύξηση σωματικού βάρους έχει αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του φαρμακευτικού προϊόντος στην αγορά μεταξύ ασθενών που έλαβαν αριπιπραζόλη. Όταν παρατηρείται, συμβαίνει συνήθως σε εκείνους με σημαντικούς παράγοντες κινδύνου, όπως ιστορικό διαβήτη, διαταραχή του θυρεοειδούς ή αδένωμα της υπόφυσης. Σε κλινικές δοκιμές, η αριπιπραζόλη δεν έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί κλινικά σχετική αύξηση σωματικού βάρους στους ενήλικες (βλέπε παράγραφο 5.1). Σε κλινικές δοκιμές σε έφηβους ασθενείς με διπολική μανία, η αριπιπραζόλη έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με αύξηση του σωματικού βάρους μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας. Η αύξηση του σωματικού βάρους θα πρέπει να παρακολουθείται σε έφηβους ασθενείς με διπολική μανία. Εάν η αύξηση σωματικού βάρους είναι κλινικά σημαντική, θα πρέπει να εξετασθεί η μείωση της δόσης Δυσφαγία Η υποκινητικότητα του οισοφάγου και η εισρόφηση έχουν συσχετισθεί με τη χρήση αντιψυχωσικών, συμπεριλαμβανομένης της αριπιπραζόλης. Η αριπιπραζόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κίνδυνο πνευμονίας από εισρόφηση.

Παθολογική ενασχόληση με τυχερά παιχνίδια και άλλες διαταραχές ελέγχου παρορμήσεων Οι ασθενείς ενδέχεται να βιώσουν αυξημένες παρορμήσεις, ειδικά για τυχερά παιχνίδια, καθώς και αδυναμία ελέγχου αυτών των παρορμήσεων κατά τη λήψη αριπιπραζόλης.

Άλλες παρορμήσεις, που έχουν αναφερθεί, περιλαμβάνουν: αυξημένη σεξουαλική παρόρμηση, ψυχαναγκαστικές αγορές, κραιπάλη φαγητού ή ψυχαναγκαστική λήψη

τροφής, καθώς και άλλες παρορμητικές και ψυχαναγκαστικές συμπεριφορές. Είναι σημαντικό για τους συνταγογράφους να ρωτάνε τους ασθενείς ή τους φροντιστές τους συγκεκριμένα για την ανάπτυξη νέων ή αυξημένων παρορμήσεων για τυχερά παιχνίδια, σεξουαλικών παρορμήσεων, ψυχαναγκαστικών αγορών, κραιπάλης φαγητού ή ψυχαναγκαστικής λήψης τροφής, ή άλλων παρορμήσεων κατά τη θεραπεία με αριπιπραζόλη. Πρέπει να σημειωθεί ότι τα συμπτώματα σχετικά με τον έλεγχο των παρορμήσεων μπορεί να συνδέονται με την υποκείμενη διαταραχή. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ότι οι παρορμήσεις σταμάτησαν όταν έγινε μείωση της δόσης ή διακόπηκε η φαρμακευτική αγωγή. Οι διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα πρόκληση βλάβης στον ασθενή ή σε άλλους αν δεν αναγνωριστούν.

Εξετάστε τη μείωση της δόσης ή τη διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής αν ο ασθενής αναπτύξει τέτοιες παρορμήσεις κατά τη λήψη αριπιπραζόλης (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ασθενείς με συννοσηρότητα διαταραχής ελλειμματικής προσοχής/υπερκινητικότητας (ΔΕΠΥ)

Παρά την υψηλή συχνότητα συννοσηρότητας της Διπολικής Διαταραχής τύπου Ι με ΔΕΠΥ, είναι διαθέσιμα πολύ περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας στην ταυτόχρονη χρήση της αριπιπραζόλης με διεγερτικά, ως εκ τούτου, θα πρέπει να λαμβάνεται μεγάλη προσοχή όταν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα είναι συγχορηγούμενα.

Πτώσεις Η αριπιπραζόλη ενδέχεται να προκαλέσει υπνηλία, ορθοστατική υπόταση, κινητική και αισθητική αστάθεια, που μπορεί να οδηγήσουν σε πτώση. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο, και θα πρέπει να εξετάζεται μια μικρότερη δόση έναρξης (π.χ. σε ηλικιωμένους ή εξασθενημένους ασθενείς) (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ασπαρτάμη Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία ARPOYA περιέχουν ασπαρτάμη. Η ασπαρτάμη είναι πηγή φαινυλαλανίνης. Μπορεί να είναι επιβλαβής για άτομα με φαινυλκετονουρία (PKU), μια σπάνια γενετική διαταραχή στην οποία η φαινυλαλανίνη συσσωρεύεται επειδή το σώμα δεν μπορεί να την απομακρύνει φυσιολογικά.

Μαλτόζη Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία ARPOYA περιέχουν μαλτόζη. Ασθενείς με σπάνια δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία ARPOYA περιέχουν νάτριο. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Λόγω του ανταγωνισμού της με τους α -αδρενεργικούς υποδοχείς, η αριπιπραζόλη έχει τη δυνατότητα να ενισχύει τη δράση ορισμένων αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δεδομένων των κύριων επιδράσεων της αριπιπραζόλης στο ΚΝΣ, θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή όταν η αριπιπραζόλη χορηγείται σε συνδυασμό με αλκοόλ ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα του KNΣ με αλληλοεπικαλυπτόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως η καταστολή

Θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή εάν η αριπιπραζόλη χορηγηθεί ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του QT ή ανισορροπία ηλεκτρολυτών.

Δυνατότητα άλλων φαρμακευτικών προϊόντων να επηρεάζουν την αριπιπραζόλη Ένας αποκλειστής του γαστρικού οξέος, ο ανταγωνιστής Η φαμοτιδίνη, μειώνει τον ρυθμό απορρόφησης της αριπιπραζόλης, αλλά η επίδραση αυτή δεν θεωρείται κλινικά σχετική. Η αριπιπραζόλη μεταβολίζεται με πολλαπλές οδούς, στις οποίες συμμετέχουν τα ένζυμα CYP2D6 και CYP3A4, αλλά όχι τα ένζυμα CYP1A. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για τους καπνιστές.

Κινιδίνη και άλλοι αναστολείς του CYP2D6 Σε μια κλινική δοκιμή σε υγιή άτομα , ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2D6 (κινιδίνη)

αύξησε την AUC της αριπιπραζόλης κατά 107 %, ενώ η C παρέμεινε αμετάβλητη. Η AUC max και η C της δεϋδρο-αριπιπραζόλης, του ενεργού μεταβολίτη, μειώθηκαν κατά 32 % και 47 max %, αντιστοίχως. Η δόση της αριπιπραζόλης θα πρέπει να μειωθεί περίπου στο μισό της συνταγογραφούμενης δόσης, όταν γίνεται ταυτόχρονη χορήγηση αριπιπραζόλης με κινιδίνη.

Άλλοι ισχυροί αναστολείς του CYP2D6, όπως φλουοξετίνη και παροξετίνη, μπορεί να αναμένεται να έχουν παρόμοιες επιδράσεις και επομένως θα πρέπει να γίνονται παρόμοιες μειώσεις της δόσης.

Κετοκοναζόλη και άλλοι αναστολείς του CYP3A4 Σε μια κλινική δοκιμή σε υγιή άτομα, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 (κετοκοναζόλη)

αύξησε την AUC και τη C της αριπιπραζόλης κατά 63 % και 37 %, αντιστοίχως. Η AUC max και η C της δεϋδρο-αριπιπραζόλης αυξήθηκαν κατά 77 % και 43 %, αντιστοίχως. Σε άτομα max με ασθενή μεταβολισμό του CYP2D6, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερες συγκεντρώσεις αριπιπραζόλης στο πλάσμα σε σύγκριση με αυτές σε άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό του CYP2D6.

Όταν εξετάζεται ταυτόχρονη χορήγηση κετοκοναζόλης ή άλλων ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 με αριπιπραζόλη, τα ενδεχόμενα οφέλη θα πρέπει να υπερτερούν των ενδεχόμενων κινδύνων για τον ασθενή. Όταν υπάρχει ταυτόχρονη χορήγηση κετοκοναζόλης με αριπιπραζόλη, η δόση της αριπιπραζόλης θα πρέπει να μειώνεται περίπου στο μισό της συνταγογραφούμενης δόσης. Άλλοι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, όπως η ιτρακοναζόλη και οι αναστολείς πρωτεάσης του HIV, μπορεί να αναμένεται να έχουν παρόμοιες επιδράσεις και επομένως θα πρέπει να γίνονται παρόμοιες μειώσεις της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.2).

Μετά τη διακοπή του αναστολέα του CYP2D6 ή του CYP3A4, η δοσολογία της αριπιπραζόλης θα πρέπει να αυξάνεται στο επίπεδο πριν από την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας.

Όταν χρησιμοποιούνται ασθενείς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη) ή του CYP2D6 (π.χ. εσιταλοπράμη) ταυτόχρονα με την αριπιπραζόλη, μπορεί να αναμένονται μέτριες αυξήσεις των συγκεντρώσεων της αριπιπραζόλης στο πλάσμα.

Καρβαμαζεπίνη και άλλοι επαγωγείς του CYP3A4 Μετά την ταυτόχρονη χορήγηση καρβαμαζεπίνης, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4, και από του στόματος αριπιπραζόλης σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ή σχιζοσυναισθηματική διαταραχή, οι γεωμετρικές μέσες τιμές της C και της AUC της αριπιπραζόλης ήταν κατά 68 max % και 73 % χαμηλότερες, αντιστοίχως, σε σύγκριση με αυτές όταν η αριπιπραζόλη (30 mg)

χορηγήθηκε σε μονοθεραπεία. Παρομοίως, οι γεωμετρικές μέσες τιμές της C και της AUC max της δεϋδρο-αριπιπραζόλης μετά από συγχορήγηση με καρβαμαζεπίνη ήταν κατά 69 % και 71 % χαμηλότερες, αντιστοίχως, σε σύγκριση με αυτές μετά από μονοθεραπεία με αριπιπραζόλη.

Η δόση της αριπιπραζόλης θα πρέπει να διπλασιάζεται όταν υπάρχει ταυτόχρονη χορήγηση αριπιπραζόλης με καρβαμαζεπίνη. Η ταυτόχρονη χορήγηση αριπιπραζόλης με άλλους

επαγωγείς του CYP3A4 (όπως ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη και υπερικό (St. John's Wort)) μπορεί να αναμένεται να έχει παρόμοιες επιδράσεις και επομένως θα πρέπει να γίνονται παρόμοιες αυξήσεις της δόσης.

Μετά τη διακοπή των ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, η δοσολογία της αριπιπραζόλης θα πρέπει να μειώνεται στη συνιστώμενη δόση.

Βαλπροϊκό και λίθιο Όταν χορηγήθηκε είτε βαλπροϊκό είτε λίθιο ταυτόχρονα με αριπιπραζόλη, δεν υπήρξε κλινικώς σημαντική αλλαγή στις συγκεντρώσεις της αριπιπραζόλης και επομένως δεν είναι απαραίτητο να γίνει προσαρμογή της δόσης όταν χορηγείται είτε βαλπροϊκό είτε λίθιο με αριπιπραζόλη.

Δυνατότητα της αριπιπραζόλης να επηρεάζει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Σε κλινικές μελέτες, δόσεις αριπιπραζόλης 10 mg/ημέρα έως 30 mg/ημέρα δεν είχαν σημαντική επίδραση στο μεταβολισμό των υποστρωμάτων των CYP2D6 (αναλογία δεξτρομεθορφάνης/3-methoxymorphinan), CYP2C9 (βαρφαρίνη), CYP2C19 (ομεπραζόλη), και CYP3A4 (δεξτρομεθορφάνη). Επιπλέον, η αριπιπραζόλη και η δεϋδρο-αριπιπραζόλη δεν έδειξαν δυνατότητα μεταβολής του μεταβολισμού με τη μεσολάβηση του CYP1A2 in vitro.

Ως εκ τούτου, η αριπιπραζόλη είναι απίθανο να προκαλέσει με φαρμακευτικά προϊόντα κλινικώς σημαντικές αλληλεπιδράσεις που πραγματοποιούνται με τη μεσολάβηση αυτών των ενζύμων.

Όταν η αριπιπραζόλη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με βαλπροϊκό, λίθιο ή λαμοτριγίνη, δεν υπήρξε κλινικά σημαντική μεταβολή στις συγκεντρώσεις του βαλπροϊκού, του λιθίου ή της λαμοτριγίνης.

Σύνδρομο σεροτονίνης Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου σεροτονίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν αριπιπραζόλη, και μπορούν να εμφανιστούν πιθανά σημεία και συμπτώματα αυτής της κατάστασης, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ταυτόχρονης χρήσης με άλλα σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης/εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης (SSRI/SNRI), ή με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της αριπιπραζόλης (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες δοκιμές με αριπιπραζόλη σε εγκύους γυναίκες.

Έχουν αναφερθεί συγγενείς ανωμαλίες, ωστόσο, δεν μπόρεσε να αποδειχθεί αιτιώδης σχέση με την αριπιπραζόλη. Μελέτες σε ζώα δεν μπορούσαν να αποκλείσουν πιθανή αναπτυξιακή τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Oι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται να ειδοποιούν το γιατρό τους εάν μείνουν έγκυες ή προτίθενται να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αριπιπραζόλη. Λόγω ανεπαρκών πληροφοριών για την ασφάλεια στον άνθρωπο και ανησυχιών που εγείρονται από τις μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε περίπτωση κύησης, εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί σαφώς τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Τα νεογέννητα βρέφη που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (συμπεριλαμβανομένης της αριπιπραζόλης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, διατρέχουν κίνδυνο για εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων των εξωπυραμιδικών και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης που μπορεί να ποικίλλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Υπάρχουν αναφορές για διέγερση, υπερτονία, υποτονία, τρόμο, υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια, ή διαταραχή στη σίτιση. Κατά συνέπεια, τα νεογέννητα βρέφη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλέπε παράγραφο 4.8).

Θηλασμός Η αριπιπραζόλη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με αριπιπραζόλη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Η αριπιπραζόλη δεν επιβάρυνε τη γονιμότητα με βάση δεδομένα από μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η αριπιπραζόλη έχει μικρή έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων εξαιτίας πιθανών επιδράσεων στο νευρικό σύστημα και στην όραση, όπως καταστολή, υπνηλία, συγκοπή, θαμπή όραση, διπλωπία (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο ήταν ακαθησία και ναυτία, κάθε μια εμφανιζόμενη σε περισσότερο από 3 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με από του στόματος αριπιπραζόλη.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι συχνότητες εμφάνισης των Ανεπιθύμητων Ενεργειών Φαρμάκου (ADRs) που σχετίζονται με τη θεραπεία με αριπιπραζόλη παρατίθεται στον ακόλουθο πίνακα. Ο πίνακας έχει δομηθεί με βάση τα ανεπιθύμητα συμβάματα που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών ή/και κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία του φαρμακευτικού προϊόντος στην αγορά.

Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10 000 έως < 1/1 000), πολύ σπάνιες (< 1/10 000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία του φαρμακευτικού προϊόντος στην αγορά δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί, καθώς προκύπτει από αυθόρμητες αναφορές. Συνεπώς, η συχνότητα αυτών των ανεπιθύμητων συμβαμάτων χαρακτηρίζεται ως «μη γνωστή».

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Eξωπυραμιδικά συμπτώματα (ΕΠΣ)

Σχιζοφρένεια: σε μια μακροχρόνια 52 εβδομάδων ελεγχόμενη δοκιμή, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αριπιπραζόλη εμφάνισαν συνολικά μικρότερη συχνότητα εμφάνισης (25,8 %)

ΕΠΣ, συμπεριλαμβανομένων παρκινσονισμού, ακαθησίας, δυστονίας και δυσκινησίας σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με αλοπεριδόλη (57,3 %). Σε μια μακροχρόνια 26 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, η συχνότητα εμφάνισης ΕΠΣ ήταν 19 % για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αριπιπραζόλη και 13,1 % για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Σε μια άλλη μακροχρόνια 26 εβδομάδων ελεγχόμενη δοκιμή, η συχνότητα εμφάνισης ΕΠΣ ήταν 14,8 % για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αριπιπραζόλη και 15,1 % για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ολανζαπίνη.

Μανιακά επεισόδια στη Διπολική Διαταραχή τύπου Ι: σε μια 12 εβδομάδων ελεγχόμενη δοκιμή, η συχνότητα εμφάνισης ΕΠΣ ήταν 23,5 % για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αριπιπραζόλη και 53,3 % για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αλοπεριδόλη. Σε μια άλλη 12 εβδομάδων δοκιμή, η συχνότητα εμφάνισης ΕΠΣ ήταν 26,6 % για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αριπιπραζόλη και 17,6 % για αυτούς που έλαβαν θεραπεία με λίθιο. Στη μακροχρόνια 26 εβδομάδων φάση συντήρησης μιας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο δοκιμής, η συχνότητα εμφάνισης ΕΠΣ ήταν 18,2 % για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αριπιπραζόλη και 15,7 % για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Ακαθησία Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, η συχνότητα εμφάνισης της ακαθησίας σε διπολικούς ασθενείς ήταν 12,1 % με την αριπιπραζόλη και 3,2 % με το εικονικό φάρμακο.

Σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, η συχνότητα εμφάνισης ακαθησίας ήταν 6,2 % με την αριπιπραζόλη και 3,0 % με το εικονικό φάρμακο.

Δυστονία Επίδραση της κατηγορίας: Συμπτώματα δυστονίας, παρατεταμένες μη φυσιολογικές συσπάσεις μυϊκών ομάδων, μπορεί να εμφανισθούν σε ευαίσθητα άτομα κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών της θεραπείας. Συμπτώματα δυστονίας περιλαμβάνουν: σπασμούς των μυών του λαιμού, μερικές φορές εξελισσόμενοι σε σύσφιξη του λαιμού, δυσκολία κατάποσης, δυσκολία αναπνοής, και/ή προεκβολή της γλώσσας. Ενώ τα συμπτώματα αυτά μπορεί να εμφανισθούν σε χαμηλές δόσεις, εμφανίζονται συχνότερα και με μεγαλύτερη σοβαρότητα με αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα πρώτης γενιάς υψηλής δραστικότητας και με υψηλότερες δόσεις αυτών. Παρατηρείται αυξημένος κίνδυνος οξείας δυστονίας σε άρρενες και νεαρές ηλικιακές ομάδες.

Προλακτίνη Σε κλινικές δοκιμές για τις εγκεκριμένες ενδείξεις και μετά την κυκλοφορία του φαρμακευτικού προϊόντος στην αγορά, με την αριπιπραζόλη παρατηρήθηκε τόσο αύξηση όσο και μείωση της προλακτίνης στον ορό σε σύγκριση με την αρχική τιμή (παράγραφος 5.1).

Εργαστηριακές παράμετροι Οι συγκρίσεις μεταξύ αριπιπραζόλης και εικονικού φαρμάκου, όσον αφορά τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν δυνητικά κλινικώς σημαντικές αλλαγές στις συνήθεις εργαστηριακές και λιπιδαιμικές παραμέτρους (βλέπε παράγραφο 5.1), δεν αποκάλυψαν ιατρικώς σημαντικές διαφορές. Παρατηρήθηκαν γενικά παροδικές και ασυμπτωματικές αυξήσεις της CPK (Κρεατινοφωσφοκινάση) στο 3,5 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αριπιπραζόλη σε σύγκριση με το 2,0 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Σχιζοφρένεια σε εφήβους ηλικίας 15 ετών και άνω Σε μια βραχυχρόνια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή που περιλάμβανε 302 εφήβους (13 έως 17 ετών) με σχιζοφρένεια, η συχνότητα και το είδος των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια με εκείνα των ενηλίκων, εκτός από τις ακόλουθες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν συχνότερα σε εφήβους που έλαβαν αριπιπραζόλη απ' ό,τι σε ενηλίκους που έλαβαν αριπιπραζόλη (και συχνότερα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο): Υπνηλία/καταστολή και εξωπυραμιδική διαταραχή αναφέρθηκαν πολύ συχνά (≥ 1/10), και ξηροστομία, αυξημένη όρεξη και ορθοστατική υπόταση αναφέρθηκαν συχνά (≥ 1/100, < 1/10). Το προφίλ ασφαλείας σε μια 26 εβδομάδων ανοιχτής επισήμανσης δοκιμή επέκτασης ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στη βραχυχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή.

Το προφίλ ασφαλείας μιας μακροχρόνιας, διπλά-τυφλής ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο δοκιμής ήταν επίσης παρόμοιο, εκτός από τις ακόλουθες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν συχνότερα από τους παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο: μειωμένο σωματικό βάρος , αυξημένη ινσουλίνη στο αίμα, αρρυθμία, και λευκοπενία αναφέρθηκαν συχνά (≥ 1/100, < 1/10).

Στον ομαδοποιημένο πληθυσμό σχιζοφρενών εφήβων (13 έως 17 ετών) με έκθεση πάνω από 2 χρόνια, η συχνότητα εμφάνισης των χαμηλών επιπέδων προλακτίνης στον ορό σε γυναίκες (< 3 ng/mL) και σε άνδρες (< 2 ng/mL) ήταν 29,5 % και 48,3 %, αντιστοίχως. Στον πληθυσμό σχιζοφρενών εφήβων (13 έως 17 ετών) με έκθεση σε 5 mg έως 30 mg αριπιπραζόλης για έως και 72 μήνες, η συχνότητα εμφάνισης χαμηλών επιπέδων προλακτίνης στον ορό σε κορίτσια (< 3 ng/mL) και σε αγόρια (< 2 ng/mL) ήταν 25,6 % και 45 %, αντιστοίχως.

Σε δύο μακροχρόνιες δοκιμές σε έφηβους ασθενείς (13 έως 17 ετών) με σχιζοφρένεια ή διπολική διαταραχή που έλαβαν θεραπεία με αριπιπραζόλη, η συχνότητα εμφάνισης χαμηλών επιπέδων προλακτίνης στον ορό σε κορίτσια (< 3 ng/mL) και σε αγόρια (< 2 ng/mL) ήταν 37,0 % και 59,4 %, αντιστοίχως.

Μανιακά επεισόδια στη Διπολική Διαταραχή τύπου Ι σε εφήβους ηλικίας 13 ετών και άνω Η συχνότητα και το είδος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε εφήβους με Διπολική Διαταραχή τύπου Ι ήταν παρόμοιες με αυτές στους ενήλικες, εκτός από τις ακόλουθες: πολύ συχνά (≥ 1/10) υπνηλία (23,0 %), εξωπυραμιδική διαταραχή (18,4 %), ακαθησία (16,0 %), και κόπωση (11,8 %), και συχνά (≥ 1/100, < 1/10) άλγος άνω κοιλιακής χώρας, αυξημένη καρδιακή συχνότητα, αυξημένο σωματικό βάρος, αυξημένη όρεξη, μυϊκές δεσμιδώσεις, και δυσκινησία.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες είχαν μία πιθανή σχέση μεταξύ δόσης και απόκρισης:

εξωπυραμιδική διαταραχή (η συχνότητα εμφάνισης για τα 10 mg ήταν 9,1 %, για τα 30 mg ήταν 28,8 %, για το εικονικό φάρμακο ήταν 1,7 %), και ακαθησία (η συχνότητα εμφάνισης για τα 10 mg ήταν 12,1 %, για τα 30 mg ήταν 20,3 %, για το εικονικό φάρμακο ήταν 1,7 %).

Οι μέσες μεταβολές στο σωματικό βάρος σε εφήβους με Διπολική Διαταραχή τύπου Ι στις 12 και 30 εβδομάδες για την αριπιπραζόλη ήταν 2,4 kg και 5,8 kg, και για το εικονικό φάρμακο ήταν 0,2 kg και 2,3 kg, αντιστοίχως.

Στον παιδιατρικό πληθυσμό, η υπνηλία και η κόπωση παρατηρήθηκαν περισσότερο συχνά σε ασθενείς με διπολική διαταραχή σε σύγκριση με τους ασθενείς με σχιζοφρένεια.

Στον παιδιατρικό διπολικό πληθυσμό (10 έως 17 ετών) με έκθεση μέχρι 30 εβδομάδες, η συχνότητα εμφάνισης χαμηλών επιπέδων προλακτίνης στον ορό σε κορίτσια (< 3 ng/mL)

και σε αγόρια (< 2 ng/mL) ήταν 28,0 % και 53,3 %, αντιστοίχως.

Παθολογική ενασχόληση με τυχερά παιχνίδια και άλλες διαταραχές ελέγχου παρορμήσεων Παθολογική ενασχόληση με τυχερά παιχνίδια, υπερσεξουαλικότητα, ψυχαναγκαστικές αγορές και κραιπάλη φαγητού ή ψυχαναγκαστική λήψη τροφής μπορεί να προκύψουν σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αριπιπραζόλη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σημεία και συμπτώματα Από τις κλινικές δοκιμές και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμακευτικού προϊόντος στην αγορά, διαπιστώθηκαν τυχαίες ή με πρόθεση οξείες υπερδοσολογίες μονοθεραπείας με αριπιπραζόλη σε ενήλικες ασθενείς με αναφερθείσες δόσεις που εκτιμώνται μέχρι και 1.260 mg χωρίς θανάτους. Τα δυνητικά ιατρικώς σημαντικά σημεία και συμπτώματα που παρατηρήθηκαν περιλάμβαναν λήθαργο, αυξημένη αρτηριακή πίεση, υπνηλία, ταχυκαρδία, ναυτία, έμετο και διάρροια. Επιπλέον, έχουν ληφθεί αναφορές τυχαίας υπερδοσολογίας σε μονοθεραπεία με αριπιπραζόλη (μέχρι 195 mg) σε παιδιά χωρίς θανάτους. Τα δυνητικά ιατρικώς σοβαρά σημεία και συμπτώματα που αναφέρθηκαν περιλάμβαναν υπνηλία, παροδική απώλεια συνείδησης και εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Διαχείριση υπερδοσολογίας H διαχείριση της υπερδοσολογίας πρέπει να επικεντρώνεται στην υποστηρικτική θεραπεία, με διατήρηση της επάρκειας των αεραγωγών, της οξυγόνωσης και του αερισμού, και της διαχείρισης των συμπτωμάτων. Θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα εμπλοκής πολλών φαρμακευτικών προϊόντων. Γι' αυτό, θα πρέπει να ξεκινάει αμέσως καρδιαγγειακή παρακολούθηση και θα πρέπει να περιλαμβάνει συνεχή ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση για την ανίχνευση πιθανών αρρυθμιών. Μετά από οποιαδήποτε διαπιστωμένη ή ύποπτη υπερδοσολογία με αριπιπραζόλη, ο ασθενής θα πρέπει να βρίσκεται σε στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση μέχρις ότου ανακάμψει.

Ενεργός άνθρακας (50 g), χορηγούμενος μια ώρα μετά την αριπιπραζόλη, μείωσε τη C της max αριπιπραζόλης κατά 41 % περίπου και την AUC κατά 51 % περίπου, υποδηλώνοντας ότι ο άνθρακας μπορεί να είναι αποτελεσματικός στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας.

Αιμοδιύλιση Αν και δεν υπάρχει πληροφόρηση για την επίδραση της αιμοδιύλισης στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με αριπιπραζόλη, η αιμοδιύλιση είναι απίθανο να είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας, δεδομένου ότι η αριπιπραζόλη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοληπτικά, άλλα αντιψυχωσικά, κωδικός ATC:

N05AX12

Μηχανισμός δράσης Έχει προταθεί ότι η αποτελεσματικότητα της αριπιπραζόλης στη σχιζοφρένεια και τη Διπολική Διαταραχή τύπου Ι επιτυγχάνεται με τη μεσολάβηση ενός συνδυασμού από μερικό αγωνισμό στους υποδοχείς της ντοπαμίνης D και της σεροτονίνης 5-ΗΤ και ανταγωνισμού 2 1Α των υποδοχέων της σεροτονίνης 5-ΗΤ . Η αριπιπραζόλη παρουσίασε ανταγωνιστικές 2Α ιδιότητες σε μοντέλα ζώων ντοπαμινεργικής υπερδραστηριότητας και αγωνιστικές ιδιότητες σε μοντέλα ζώων ντοπαμινεργικής υποδραστηριότητας. In vitro, η αριπιπραζόλη παρουσίασε υψηλή συγγένεια σύνδεσης με τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D και D , της σεροτινίνης 5-ΗΤ και 5- 2 3 1Α ΗΤ και μέτρια συγγένεια με τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D , της σεροτονίνης 5-ΗΤ και 2Α 4 2C 5-ΗΤ , καθώς και με τους άλφα-1 αδρενεργικούς και Η1 ισταμινικούς υποδοχείς. Η αριπιπραζόλη επίσης παρουσίασε μέτρια συγγένεια σύνδεσης με τη θέση τα σημεία επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και όχι αξιοσημείωτη συγγένεια με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς. Οι αλληλεπιδράσεις με υποδοχείς άλλους από τους υποτύπους της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης μπορούν να εξηγήσουν μερικές από τις άλλες κλινικές επιδράσεις της αριπιπραζόλης.

Δόσεις αριπιπραζόλης που κυμαίνονταν από 0,5 mg μέχρι 30 mg, που χορηγήθηκαν μια φορά την ημέρα σε υγιή άτομα για 2 εβδομάδες, προκάλεσαν μια δοσοεξαρτώμενη μείωση της δέσμευσης της 11C-ρακλοπρίδης, προσδέτη του υποδοχέα D /D , στον κερκοφόρο πυρήνα του 2 3 εγκεφάλου και στο κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα, όπως διαπιστώθηκε με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σχιζοφρένεια Σε τρεις βραχυχρόνιες (4 έως 6 εβδομάδων) ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές που περιλάμβαναν 1 228 σχιζοφρενικούς ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι παρουσίαζαν θετικά ή αρνητικά συμπτώματα, η αριπιπραζόλη συσχετίσθηκε με στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στα ψυχωσικά συμπτώματα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η αριπιπραζόλη είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια συνέχισης της θεραπείας σε ενήλικες ασθενείς που έχουν δείξει μια αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία. Σε μια ελεγχόμενη με αλοπεριδόλη δοκιμή, το ποσοστό των ανταποκριθέντων ασθενών που διατήρησαν την ανταπόκριση στο φαρμακευτικό προϊόν στις 52 εβδομάδες ήταν παρόμοιο και για τις δύο ομάδες (αριπιπραζόλη 77 % και αλοπεριδόλη 73 %). Το συνολικό ποσοστό ολοκλήρωσης της δοκιμής ήταν σημαντικά υψηλότερο για τους ασθενείς σε αριπιπραζόλη (43 %) από ό,τι σε αλοπεριδόλη (30 %). Οι πραγματικές επιδόσεις στις κλίμακες βαθμολόγησης που χρησιμοποιήθηκαν ως δευτερογενή καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων των PANSS και της κλίμακας αξιολόγησης κατάθλιψης Montgomery– Åsberg (MADRS), έδειξαν σημαντική βελτίωση έναντι της αλοπεριδόλης.

Σε μια 26 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε ενήλικες σταθεροποιημένους ασθενείς με χρόνια σχιζοφρένεια, η αριπιπραζόλη παρουσίασε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση του ποσοστού υποτροπής, 34 % στην ομάδα της αριπιπραζόλης και 57 % στο εικονικό φάρμακο.

Αύξηση σωματικού βάρους Σε κλινικές δοκιμές, η αριπιπραζόλη δεν έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί κλινικά σχετική αύξηση σωματικού βάρους. Σε μια 26 εβδομάδων, ελεγχόμενη με ολανζαπίνη, διπλά-τυφλή, πολυεθνική μελέτη για σχιζοφρένεια, η οποία περιλάμβανε 314 ενήλικες ασθενείς και όπου το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο ήταν η αύξηση σωματικού βάρους, σημαντικά λιγότεροι ασθενείς είχαν αύξηση σωματικού βάρους τουλάχιστον 7 % πάνω από την αρχική τιμή (δηλ. αύξηση τουλάχιστον 5,6 kg για μέση τιμή αρχικού βάρους ~80,5 kg) στην αριπιπραζόλη (n = 18, ή 13 % των αξιολογήσιμων ασθενών), σε σύγκριση με την

ολανζαπίνη (n = 45, ή 33 % των αξιολογήσιμων ασθενών).

Λιπιδαιμικές παράμετροι Σε ομαδοποιημένη ανάλυση λιπιδαιμικών παραμέτρων από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε ενήλικες, η αριπιπραζόλη δεν έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί κλινικά σχετικές μεταβολές στα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων, της Λιποπρωτεΐνης Υψηλής Πυκνότητας (HDL) και της Λιποπρωτεΐνης Χαμηλής Πυκνότητας (LDL).

Προλακτίνη Τα επίπεδα της προλακτίνης αξιολογήθηκαν σε όλες τις δοκιμές για όλες τις δόσεις της αριπιπραζόλης (n = 28 242). Η συχνότητα εμφάνισης υπερπρολακτιναιμίας ή αυξημένης προλακτίνης στον ορό σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αριπιπραζόλη (0,3 %) ήταν παρόμοια με εκείνη του εικονικού φαρμάκου (0,2 %). Για ασθενείς που έλαβαν αριπιπραζόλη, ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 42 ημέρες και η διάμεση διάρκεια ήταν 34 ημέρες.

Η συχνότητα εμφάνισης υποπρολακτιναιμίας ή μειωμένης προλακτίνης στον ορό σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αριπιπραζόλη ήταν 0,4 %, σε σύγκριση με 0,02 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Για ασθενείς που έλαβαν αριπιπραζόλη, ο διάμεσος χρόνος μέχρι την έναρξη ήταν 30 ημέρες και η διάμεση διάρκεια ήταν 194 ημέρες.

Μανιακά επεισόδια στη Διπολική Διαταραχή τύπου Ι Σε δύο 3 εβδομάδων, ευέλικτης δόσης, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών μονοθεραπείας που περιλάμβαναν ασθενείς με ένα μανιακό ή μικτό επεισόδιο Διπολικής Διαταραχής τύπου Ι, η αριπιπραζόλη επέδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στη μείωση των μανιακών επεισοδίων για χρονικό διάστημα 3 εβδομάδων.

Οι δοκιμές αυτές περιλάμβαναν ασθενείς με ή χωρίς ψυχωσικά χαρακτηριστικά και με ή χωρίς ταχεία εναλλαγή φάσεων.

Σε μια 3 εβδομάδων, σταθερής δόσης, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο δοκιμή μονοθεραπείας που περιλάμβανε ασθενείς με μανιακό ή μικτό επεισόδιο Διπολικής Διαταραχής τύπου Ι, η αριπιπραζόλη απέτυχε να παρουσιάσει ανώτερη αποτελεσματικότητα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Σε δύο 12 εβδομάδων, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και δραστικό φάρμακο δοκιμές μονοθεραπείας σε ασθενείς με μανιακό ή μικτό επεισόδιο Διπολικής Διαταραχής τύπου Ι, με ή χωρίς ψυχωσικά χαρακτηριστικά, η αριπιπραζόλη παρουσίασε ανώτερη αποτελεσματικότητα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 3 και διατήρηση του αποτελέσματος συγκρίσιμη με το λίθιο ή την αλοπεριδόλη την εβδομάδα 12. Η αριπιπραζόλη έδειξε επίσης ένα ποσοστό ασθενών με συμπτωματική ύφεση από τη μανία συγκρίσιμο με το λίθιο ή την αλοπεριδόλη την εβδομάδα 12.

Σε μια 6 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή που περιλάμβανε ασθενείς με μανιακό ή μικτό επεισόδιο Διπολικής Διαταραχής τύπου Ι, με ή χωρίς ψυχωσικά χαρακτηριστικά, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονταν μερικώς στη μονοθεραπεία με λίθιο ή βαλπροϊκό σε θεραπευτικά επίπεδα ορού για 2 εβδομάδες, η προσθήκη αριπιπραζόλης ως συμπληρωματική θεραπεία είχε ως αποτέλεσμα ανώτερη αποτελεσματικότητα στη μείωση των μανιακών συμπτωμάτων από ό,τι η μονοθεραπεία με λίθιο ή βαλπροϊκό.

Σε μια 26 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, ακολουθούμενη από παράταση 74 εβδομάδων, σε μανιακούς ασθενείς που πέτυχαν ύφεση με αριπιπραζόλη κατά τη διάρκεια φάσης σταθεροποίησης πριν από την τυχαιοποίηση, η αριπιπραζόλη παρουσίασε ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην πρόληψη επανεμφάνισης της διπολικής διαταραχής, κυρίως στην πρόληψη της επανεμφάνισης της μανίας, αλλά απέτυχε να παρουσιάσει ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην πρόληψη επανεμφάνισης της κατάθλιψης.

Σε μια 52 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, σε ασθενείς με τρέχον μανιακό ή μικτό επεισόδιο Διπολικής Διαταραχής τύπου Ι που πέτυχαν παρατεταμένη ύφεση (κλίμακα αξιολόγησης μανίας Young [YMRS] και MADRS με συνολική βαθμολογία ≤ 12)

με αριπιπραζόλη (10 mg/ημέρα έως 30 mg/ημέρα) συμπληρωματική σε λίθιο ή βαλπροϊκό για 12 συνεχόμενες εβδομάδες, η συμπληρωματική αριπιπραζόλη επέδειξε ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου με 46 % μειωμένο κίνδυνο (λόγος κινδύνου 0,54) στην πρόληψη επανεμφάνισης της διπολικής διαταραχής και κατά 65 % μειωμένο κίνδυνο (λόγος κινδύνου 0,35) στην πρόληψη επανεμφάνισης της μανίας έναντι του συμπληρωματικού εικονικού φαρμάκου, αλλά απέτυχε να επιδείξει ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην πρόληψη επανεμφάνισης της κατάθλιψης. Η συμπληρωματική αριπιπραζόλη επέδειξε ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στη δευτερεύουσα μέτρηση έκβασης, στις βαθμολογίες Συνολικής Κλινικής Εκτίμησης - Εκδοχή Διπολικής Διαταραχής (CGI-BP) Σοβαρότητα Ασθένειας (SOI, μανία). Σε αυτή τη δοκιμή, οι ερευνητές ανέθεσαν τους ασθενείς είτε σε λίθιο ανοιχτής επισήμανσης είτε σε μονοθεραπεία βαλπροϊκού ώστε να προσδιοριστεί η μερική μη ανταπόκριση. Οι ασθενείς είχαν σταθεροποιηθεί για τουλάχιστον 12 συνεχόμενες εβδομάδες με τον συνδυασμό αριπιπραζόλης και ίδιου σταθεροποιητή διάθεσης. Στη συνέχεια, οι σταθεροποιημένοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να συνεχίσουν με τον ίδιο σταθεροποιητή διάθεσης σε μια διπλά-τυφλή δοκιμή με αριπιπραζόλη ή εικονικό φάρμακο. Τέσσερις υποομάδες σταθεροποιητών διάθεσης αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη φάση: αριπιπραζόλη + λίθιο, αριπιπραζόλη + βαλπροϊκό, εικονικό φάρμακο + λίθιο, εικονικό φάρμακο + βαλπροϊκό. Τα ποσοστά Kaplan-Meier για την επανεμφάνιση οποιουδήποτε επεισοδίου διάθεσης για το συμπληρωματικό θεραπευτικό σκέλος ήταν 16 % σε αριπιπραζόλη + λίθιο και 18 % σε αριπιπραζόλη + βαλπροϊκό σε σύγκριση με 45 % σε εικονικό φάρμακο + λίθιο και 19 % σε εικονικό φάρμακο + βαλπροϊκό.

Σχιζοφρένεια σε εφήβους Σε μια 6 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή που περιλάμβανε 302 σχιζοφρενικούς έφηβους ασθενείς (13 έως 17 ετών), που παρουσίαζαν θετικά ή αρνητικά συμπτώματα, η αριπιπραζόλη συσχετίσθηκε με στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις των ψυχωσικών συμπτωμάτων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σε υπο- ανάλυση εφήβων ασθενών μεταξύ των ηλικιών 15 έως 17 ετών, που εκπροσωπούσε το 74 % του συνολικού πληθυσμού που συμμετείχε, παρατηρήθηκε διατήρηση του αποτελέσματος κατά την 26 εβδομάδων ανοιχτής επισήμανσης επέκταση της δοκιμής.

Σε μια 60 έως 89 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε εφήβους (n = 146, ηλικίας 13 έως 17 ετών) με σχιζοφρένεια, υπήρχε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στα ποσοστά υποτροπής ψυχωσικών συμπτωμάτων μεταξύ των ομάδων που λάμβαναν αριπιπραζόλη (19,39 %) και αυτών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (37,50 %).

Το σημείο εκτίμησης του λόγου κινδύνου (HR) ήταν 0,461 (95 % διάστημα εμπιστοσύνης, 0,242 έως 0,879) στο σύνολο του πληθυσμού. Στις αναλύσεις των υποομάδων, το σημείο εκτίμησης του HR ήταν 0,495 για άτομα ηλικίας 13 έως 14 ετών σε σύγκριση με 0,454 για άτομα ηλικίας 15 έως 17 ετών. Ωστόσο, η εκτίμηση του HR στην ομάδα με τους πιο νεαρούς ασθενείς (13 έως 14 ετών) δεν ήταν ακριβής, αντικατοπτρίζοντας τον μικρότερο αριθμό ατόμων στην εν λόγω ομάδα (αριπιπραζόλη, n = 29, εικονικό φάρμακο, n = 12), και το διάστημα εμπιστοσύνης για αυτήν την εκτίμηση (που κυμαινόταν από 0,151 έως 1,628) δεν επέτρεψε να συναχθούν συμπεράσματα όσον αφορά στην παρουσία θεραπευτικής επίδρασης.

Αντιθέτως, το 95 % διάστημα εμπιστοσύνης για τον HR στην υποομάδα με τους μεγαλύτερους ασθενείς (αριπιπραζόλη, n = 69, εικονικό φάρμακο, n = 36) ήταν από 0,242 έως 0,879 και, ως εκ τούτου, θα μπορούσε να συναχθεί συμπέρασμα σχετικά με την επίδραση της θεραπείας στους μεγαλύτερους ασθενείς.

Μανιακά επεισόδια στη Διπολική Διαταραχή τύπου Ι σε παιδιά και εφήβους Η αριπιπραζόλη μελετήθηκε σε μία 30 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, η οποία περιλάμβανε 296 παιδιά και εφήβους (10-17 ετών), που πληρούσαν τα

κριτήρια του DSM-IV (Διαγνωστικό και Στατιστικό Εγχειρίδιο των Ψυχικών Διαταραχών)

για Διπολική Διαταραχή τύπου Ι με μανιακά ή μικτά επεισόδια με ή χωρίς ψυχωσικά χαρακτηριστικά και είχαν μία βαθμολογία Y-MRS ≥ 20 κατά την έναρξη. Μεταξύ των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας, 139 ασθενείς είχαν τρέχουσα διάγνωση συννοσηρότητας ΔΕΠΥ.

Η αριπιπραζόλη ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου στη μεταβολή από την αρχική τιμή την εβδομάδα 4 και την εβδομάδα 12 στη συνολική βαθμολογία Y-MRS. Σε μία post-hoc ανάλυση, η βελτίωση έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν πιο έντονη στους ασθενείς με σχετιζόμενη συννοσηρότητα ΔΕΠΥ σε σύγκριση με την ομάδα χωρίς ΔΕΠΥ, όπου δεν υπήρχε καμία διαφορά από το εικονικό φάρμακο. Δεν τεκμηριώθηκε πρόληψη της επανεμφάνισης.

Τα πιο συχνά εμφανιζόμενα κατά τη θεραπεία ανεπιθύμητα συμβάματα στους ασθενείς που έλαβαν 30 mg ήταν εξωπυραμιδική διαταραχή (28,3 %), υπνηλία (27,3 %), κεφαλαλγία (23,2 %), και ναυτία (14,1 %). Η μέση αύξηση του σωματικού βάρους σε διάστημα θεραπείας 30 εβδομάδων ήταν 2,9 kg σε σύγκριση με 0,98 kg στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Ευερεθιστότητα σχετιζόμενη με αυτιστική διαταραχή σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2)

Η αριπιπραζόλη μελετήθηκε σε ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών σε δύο 8 εβδομάδων, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές [με μια ευέλικτη δόση (2 mg/ημέρα έως 15 mg/ημέρα) και με μια σταθερή δόση (5 mg/ημέρα, 10 mg/ημέρα, ή 15 mg/ημέρα)] και σε μια 52 εβδομάδων ανοιχτής επισήμανσης δοκιμή. Η δοσολογία σε αυτές τις δοκιμές ξεκίνησε με 2 mg/ημέρα, αυξήθηκε στα 5 mg/ημέρα μετά από μια εβδομάδα, και αυξανόταν κατά 5 mg/ημέρα σε εβδομαδιαίες προσαυξήσεις μέχρι τη δόση-στόχο. Πάνω από 75 % των ασθενών ήταν κάτω των 13 ετών. Η αριπιπραζόλη παρουσίασε στατιστικά ανώτερη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην υποκλίμακα Ευερεθιστότητας Ελέγχου Παρεκκλίνουσας Συμπεριφοράς. Ωστόσο, η κλινική συνάφεια αυτού του ευρήματος δεν έχει τεκμηριωθεί. Το προφίλ ασφάλειας συμπεριλάμβανε αύξηση σωματικού βάρους και αλλαγές στα επίπεδα προλακτίνης. Η διάρκεια της μακροχρόνιας μελέτης ασφάλειας περιορίστηκε στις 52 εβδομάδες. Στις ομαδοποιημένες δοκιμές, η συχνότητα εμφάνισης των χαμηλών επιπέδων προλακτίνης στον ορό σε κορίτσια (< 3 ng/mL)

και σε αγόρια (< 2 ng/mL) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αριπιπραζόλη ήταν 27/46 (58,7 %) και 258/298 (86,6 %), αντιστοίχως. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, η μέση αύξηση σωματικού βάρους ήταν 0,4 kg για το εικονικό φάρμακο και 1,6 kg για την αριπιπραζόλη.

Η αριπιπραζόλη μελετήθηκε επίσης σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μακροχρόνια δοκιμή συντήρησης. Μετά από μια 13 έως 26 εβδομάδων σταθεροποίηση στην αριπιπραζόλη (2 mg/ημέρα έως 15 mg/ημέρα), οι ασθενείς με σταθερή ανταπόκριση είτε διατηρήθηκαν σε αριπιπραζόλη είτε υποκαταστάθηκαν στο εικονικό φάρμακο για επιπλέον 16 εβδομάδες. Τα ποσοστά υποτροπής Kaplan-Meier κατά την εβδομάδα 16 ήταν 35 % για την αριπιπραζόλη και 52 % για το εικονικό φάρμακο. Ο λόγος κινδύνου για υποτροπή εντός 16 εβδομάδων (αριπιπραζόλη/εικονικό φάρμακο) ήταν 0,57 (μη στατιστικά σημαντική διαφορά). Η μέση αύξηση του σωματικού βάρους κατά τη φάση σταθεροποίησης (μέχρι 26 εβδομάδες) με αριπιπραζόλη ήταν 3,2 kg και μια περαιτέρω μέση αύξηση της τάξης των 2,2 kg για την αριπιπραζόλη σε σύγκριση με 0,6 kg για το εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε στη δεύτερη φάση (16 εβδομάδες) της δοκιμής. Εξωπυραμιδικά συμπτώματα αναφέρθηκαν κυρίως κατά τη διάρκεια της φάσης σταθεροποίησης σε 17 % των ασθενών, με τον τρόμο να αντιπροσωπεύει το 6,5 %.

Τικ που σχετίζονται με τη διαταραχή Tourette σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2)

Η αποτελεσματικότητα της αριπιπραζόλης μελετήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς με διαταραχή Tourette (αριπιπραζόλη: n = 99, εικονικό φάρμακο: n = 44) σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 8 εβδομάδων, χρησιμοποιώντας για τις ομάδες ένα σχήμα θεραπευτικής αγωγής σταθερής δόσης με βάση το βάρος έναντι του εύρους δόσεων από 5 mg/ημέρα έως 20 mg/ημέρα και με δόση έναρξης 2

mg. Οι ασθενείς ήταν ηλικίας 7 έως 17 ετών και παρουσίασαν μέσο όρο βαθμολογίας 30 στο Total Tic Score της κλίμακας Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) στην αρχική τιμή. Η αριπιπραζόλη επέδειξε βελτίωση στη μεταβολή του TTS-YGTSS από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 8 κατά 13,35, για την ομάδα χαμηλής δόσης (5 mg ή 10 mg), και κατά 16,94 για την ομάδα υψηλής δόσης (10 mg ή 20 mg) σε σύγκριση με μια βελτίωση κατά 7,09 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η αποτελεσματικότητα της αριπιπραζόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς με σύνδρομο Tourette (αριπιπραζόλη: n = 32, εικονικό φάρμακο: n = 29) αξιολογήθηκε, επίσης, με ένα ευέλικτο εύρος δόσεων από 2 mg/ημέρα έως 20 mg/ημέρα και δόση έναρξης 2 mg, σε μια 10 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η οποία διεξήχθη στη Νότια Κορέα. Οι ασθενείς ήταν 6 έως 18 ετών και παρουσίασαν μέσο όρο βαθμολογίας 29 στο TTS-YGTSS στην αρχική τιμή. Η ομάδα της αριπιπραζόλης επέδειξε βελτίωση κατά 14,97 στη μεταβολή του TTS-YGTSS από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 10 σε σύγκριση με μια βελτίωση κατά 9,62 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η κλινική συνάφεια για την αποτελεσματικότητα των ευρημάτων δεν έχει τεκμηριωθεί για καμία από αυτές τις δύο βραχυχρόνιες δοκιμές, λαμβάνοντας υπόψη το μέγεθος της επίδρασης της θεραπείας σε σύγκριση με τη μεγάλη επίδραση του εικονικού φαρμάκου και τις ασαφείς επιδράσεις σχετικά με την ψυχοκοινωνική λειτουργικότητα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα μακροπρόθεσμα δεδομένα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της αριπιπραζόλης για αυτή τη χαρακτηριζόμενη από διακυμάνσεις διαταραχή.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την αριπιπραζόλη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της σχιζοφρένειας και στη θεραπεία της διπολικής συναισθηματικής διαταραχής (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία αριπιπραζόλης είναι βιοϊσοδύναμα με τα δισκία αριπιπραζόλης, με παρόμοιο ρυθμό και έκταση απορρόφησης. Τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία αριπιπραζόλης μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά των δισκίων αριπιπραζόλης.

Απορρόφηση Η αριπιπραζόλη απορροφάται καλά, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται εντός 3 έως 3 ωρών μετά τη χορήγηση της δόσης. Η αριπιπραζόλη υφίσταται ελάχιστο προκαταρκτικό συστημικό μεταβολισμό. Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του σκευάσματος δισκίων είναι 87 %. Γεύμα πλούσιο σε λιπαρά δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της αριπιπραζόλης.

Κατανομή Η αριπιπραζόλη κατανέμεται ευρέως σε όλο το σώμα με φαινομενικό όγκο κατανομής 4,9 L/kg, υποδεικνύοντας εκτεταμένη εξωαγγειακή κατανομή. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η αριπιπραζόλη και η δεϋδρο-αριπιπραζόλη δεσμεύονται στις πρωτεΐνες του ορού σε ποσοστό μεγαλύτερο από 99 %, συνδεδεμένες κυρίως με την αλβουμίνη.

Βιομετασχηματισμός Η αριπιπραζόλη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ήπαρ κυρίως με τρεις οδούς βιομετασχηματισμού: αφυδρογόνωση, υδροξυλίωση και Ν-αποαλκυλίωση. Με βάση μελέτες in vitro, τα ένζυμα CYP3A4 και CYP2D6 είναι υπεύθυνα για την αφυδρογόνωση και υδροξυλίωση της αριπιπραζόλης και η Ν- αποαλκυλίωση καταλύεται από το CYP3A4.

Η αριπιπραζόλη είναι το επικρατέστερο τμήμα του φαρμακευτικού προϊόντος στη

συστημική κυκλοφορία. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η δεϋδρο-αριπιπραζόλη, ο ενεργός μεταβολίτης, αντιπροσωπεύει περίπου το 40 % της AUC της αριπιπραζόλης στο πλάσμα.

Αποβολή Οι μέσοι χρόνοι ημιζωής αποβολής της αριπιπραζόλης είναι περίπου 75 ώρες σε άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό του CYP2D6 και περίπου 146 ώρες σε άτομα με ασθενή μεταβολισμό του CYP2D6.

Η ολική κάθαρση του οργανισμού για την αριπιπραζόλη είναι 0,7 mL/min/kg, η οποία είναι κυρίως ηπατική.

Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση αριπιπραζόλης επισημασμένης με [14C], περίπου το 27 % της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και περίπου το 60 % στα κόπρανα. Λιγότερο από το 1 % της αναλλοίωτης αριπιπραζόλης απεκκρίθηκε στα ούρα και περίπου το 18 % ανακτήθηκε αναλλοίωτη στα κόπρανα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών Η φαρμακοκινητική της αριπιπραζόλης και της δεϋδρο-αριπιπραζόλης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών ήταν παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων μετά από διόρθωση για τις διαφορές των σωματικών βαρών.

Ηλικιωμένοι Δεν υπάρχουν διαφορές στη φαρμακοκινητική της αριπιπραζόλης μεταξύ υγιών ηλικιωμένων και νεότερων ενηλίκων ούτε υπάρχει κάποια ανιχνεύσιμη επίδραση της ηλικίας σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού των πασχόντων από σχιζοφρένεια.

Φύλο Δεν υπάρχουν διαφορές στη φαρμακοκινητική της αριπιπραζόλης μεταξύ υγιών ανδρών και γυναικών, ούτε υπάρχει κάποια ανιχνεύσιμη επίδραση του φύλου σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού των πασχόντων από σχιζοφρένεια.

Κάπνισμα Η φαρμακοκινητική αξιολόγηση στον πληθυσμό δεν αποκάλυψε κάποια ένδειξη για κλινικώς σημαντικές επιδράσεις από το κάπνισμα στη φαρμακοκινητική της αριπιπραζόλης.

Φυλή Η φαρμακοκινητική αξιολόγηση στον πληθυσμό δεν αποκάλυψε κάποια ένδειξη για διαφορές που να συνδέονται με τη φυλή στη φαρμακοκινητική της αριπιπραζόλης.

Νεφρική δυσλειτουργία Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της αριπιπραζόλης και της δεϋδρο-αριπιπραζόλης βρέθηκαν να είναι παρόμοια σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο σε σύγκριση με αυτά σε νεαρούς υγιείς εθελοντές.

Ηπατική δυσλειτουργία Μια μελέτη με εφάπαξ δόση σε άτομα με διάφορους βαθμούς κίρρωσης του ήπατος (κατηγορίες A, B και C κατά Child-Pugh) δεν αποκάλυψε σημαντική επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της αριπιπραζόλης και της δεϋδρο-αριπιπραζόλης, αλλά η μελέτη περιλάμβανε μόνο 3 ασθενείς με κίρρωση του ήπατος κατηγορίας C, που είναι ανεπαρκείς για την εξαγωγή συμπερασμάτων για τη μεταβολική τους ικανότητα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη.

Τοξικολογικά σημαντικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν μόνο σε δόσεις ή εκθέσεις που υπερέβαιναν επαρκώς τη μέγιστη δόση για τον άνθρωπο ή έκθεση, υποδεικνύοντας ότι οι επιδράσεις αυτές ήταν περιορισμένες ή δεν είχαν καμία σχέση με την κλινική χρήση. Αυτές περιλάμβαναν: δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα του φλοιού των επινεφριδίων (συσσώρευση της χρωστικής λιποφουσκίνης ή/και απώλεια παρεγχυματικών κυττάρων) σε αρουραίους μετά από 104 εβδομάδες με δόσεις 20 mg/kg/ημέρα έως 60 mg/kg/ημέρα (3 έως 10 φορές τη μέση τιμή της AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση στη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο) και αυξημένα καρκινώματα του φλοιού των επινεφριδίων και συνδυασμένα αδενώματα/καρκινώματα του φλοιού των επινεφριδίων σε θηλυκούς αρουραίους με δόση 60 mg/kg/ημέρα (10 φορές τη μέση τιμή της AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση στη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο). Η υψηλότερη έκθεση που δεν προκαλεί εμφάνιση όγκων σε θήλεις αρουραίους ήταν 7 φορές η έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη δόση Ένα επιπλέον εύρημα ήταν η χολολιθίαση ως συνέπεια της καθίζησης των θειικών συζεύξεων των υδροξυ-μεταβολιτών της αριπιπραζόλης στη χολή των πιθήκων μετά από επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις 25 mg/kg/ημέρα έως 125 mg/kg/ημέρα (1 έως 3 φορές τη μέση τιμή της AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση στη μέγιστη συνιστώμενη κλινική δόση ή 16 έως 81 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο, βασιζόμενη σε mg/m2). Εν τούτοις, οι συγκεντρώσεις των θειικών συζεύξεων της υδροξυ- αριπιπραζόλης στη χολή του ανθρώπου στη μέγιστη προτεινόμενη δόση, 30 mg ανά ημέρα, δεν ήταν περισσότερο από 6 % των συγκεντρώσεων στη χολή που βρέθηκαν στους πιθήκους στην 39 εβδομάδων μελέτη και είναι πολύ πιο κάτω (6 %) από τα όρια της in vitro διαλυτότητας.

Σε μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε νεαρούς αρουραίους και σκύλους, το προφίλ τοξικότητας της αριπιπραζόλης ήταν συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ενήλικα ζώα, και δεν υπήρξε ένδειξη νευροτοξικότητας ή ανεπιθύμητων ενεργειών στην ανάπτυξη.

Με βάση τα αποτελέσματα μιας πλήρους σειράς καθιερωμένων ελέγχων γονοτοξικότητας, η αριπιπραζόλη θεωρήθηκε ότι δεν είναι γονοτοξική. Η αριπιπραζόλη δεν επιβάρυνε τη γονιμότητα σε μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας. Αναπτυξιακή τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων της δοσοεξαρτώμενης καθυστερημένης εμβρυϊκής οστεοποίησης και των πιθανών τερατογόνων επιδράσεων, παρατηρήθηκε σε αρουραίους σε δόσεις που έχουν ως αποτέλεσμα έκθεση σε επίπεδα χαμηλότερα της θεραπευτικής δόσης (με βάση την AUC)

και σε κουνέλια σε δόσεις που έχουν ως αποτέλεσμα έκθεση κατά 3 και 11 φορές τη μέση τιμή της AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση στη μέγιστη συνιστώμενη κλινική δόση.

Εμφανίστηκε μητρική τοξικότητα σε δόσεις παρόμοιες με εκείνες που προκαλούν αναπτυξιακή τοξικότητα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κρυσταλλική μαλτόζη Κροσποβιδόνη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μικροκρυσταλλική κυττταρίνη Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Ξυλιτόλη Ασπαρτάμη (E951)

Γεύση κεράσι Καλιούχος ακεσουλφάμη Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Τάλκης Στεαρυλικό φουμαρικό νάτριο Κρυσταλλική μαλτόζη Κροσποβιδόνη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μικροκρυσταλλική κυττταρίνη Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Ξυλιτόλη Ασπαρτάμη (E951)

Γεύση κεράσι Καλιούχος ακεσουλφάμη Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Τάλκης Στεαρυλικό φουμαρικό νάτριο Κρυσταλλική μαλτόζη Κροσποβιδόνη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μικροκρυσταλλική κυττταρίνη Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Ξυλιτόλη Ασπαρτάμη (E951)

Γεύση κεράσι Καλιούχος ακεσουλφάμη Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Τάλκης Στεαρυλικό φουμαρικό νάτριο

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάτρητες κυψέλες από PA/Alu/PVC- φύλλα αλουμινίου (κυψέλη alu-alu) σε κουτιά με 14 διασπειρόμενα στο στόμα δισκία.

Διάτρητες κυψέλες από PA/Alu/PVC- φύλλα αλουμινίου (κυψέλη alu-alu) σε κουτιά με 28 διασπειρόμενα στο στόμα δισκία.

Διάτρητες κυψέλες από PA/Alu/PVC- φύλλα αλουμινίου (κυψέλη alu-alu) σε κουτιά με 49 διασπειρόμενα στο στόμα δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

PHARMATHEN INVESTMENTS GROUP LIMITED, CYPRUS ΚΡΗΤΗΣ 32, PAPACHRISTOFOROU BUILDING, 4ος όροφος, 3087, ΛΕΜΕΣΟΣ, ΚΥΠΡΟΣ Τηλ: 210- 6604 300 Fax: 210-6666749 e-mail: info@pharmathen.com Τοπικός αντιπρόσωπος στην Ελλάδα:

INNOVIS PHARMA ΑΝΩΝΥΜΗ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΚΑΙ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ, ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΚΑΙ ΚΑΛΛΥΝΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Δ.Τ. «INNOVIS PHARMA Α.Ε.Β.Ε.»

ΕΔΡΑ: Λ. ΜΑΡΑΘΩΝΟΣ ΑΡ. 144 – Τ.Κ.: 15351 ΠΑΛΛΗΝΗ

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

90128/11-9-2020 90129/11-9-2020 90130/11-9-2020

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21-04-2016 Ημερομηνία Ανανέωσης: 11-9-2020

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ