ARVEKAP — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Arvekap 3,75 mg, κόνις και διαλύτης για ενέσιμο εναιώρημα

2 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Τριπτορελίνη 3,75 mg ανά φιαλίδιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για παρασκευή ενεσίμου εναιωρήματος.

4 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

- Καρκίνος του προστάτη

• Θεραπεία του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του προστάτη.

• Θεραπεία του υψηλού κινδύνου εντοπισμένου ή τοπικά προχωρημένου καρκίνου του προστάτη σε συνδυασμό με την ακτινοθεραπεία.

- Ενδομητρίωση Γεννητική και εξωγεννητική ενδομητρίωση.

- Ινομυώματα μήτρας Θεραπεία των ινομυωμάτων μήτρας.

- Γυναικεία στειρότητα Συμπληρωματική θεραπεία σε συνδυασμό με γοναδοτροπίνες (HMG, FSH, HCG) στη διαδικασία πρόκλησης ωορρηξίας εν όψει εξωσωματικής γονιμοποίησης και εμβρυομεταφοράς (IVFET).

- Καρκίνος του μαστού Ως επικουρική θεραπεία σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη ή έναν αναστολέα αρωματάσης σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ενδοκρινικά ανταποκρινόμενο καρκίνο του μαστού αρχικού σταδίου με υψηλό κίνδυνο υποτροπής μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 4.8 και 5.1).

- Κεντρική Πρώιμη Ήβη Προ της ηλικίας των 8 ετών στα κορίτσια και των 10 ετών στα αγόρια.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

- Καρκίνος του προστάτη

Μία ενδομυϊκή ένεση Arvekap 3,75 mg βραδείας αποδέσμευσης πρέπει να χορηγείται κάθε 28 ημέρες.

Διάρκεια της θεραπείας: βλ. παράγραφο 5.1.

Ως συγχορηγούμενο και ακόλουθο της ακτινοθεραπείας στον υψηλού κινδύνου εντοπισμένο ή τοπικά προχωρημένο ορμονο-εξαρτώμενο καρκίνο του προστάτη, κλινικά δεδομένα έχουν δείξει ότι η ακτινοθεραπεία, ακολουθούμενη από μακροχρόνια θεραπεία στέρησης ανδρογόνων είναι προτιμότερη από ακτινοθεραπεία ακολουθούμενη από βραχυχρόνια θεραπεία στέρησης των ανδρογόνων. Βλ. παράγραφο 5.1.

Η διάρκεια της θεραπείας στέρησης ανδρογόνων, η οποία συνιστάται από ιατρικές κατευθυντήριες οδηγίες για ασθενείς με υψηλού κινδύνου εντοπισμένο ή τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη που λαμβάνουν ακτινοθεραπέια, είναι 2-3 χρόνια.

Σε ασθενείς με ανθεκτικό στον ευνουχισμό μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, οι οποίοι δεν είναι χειρουργικά ευνουχισμένοι και λαμβάνουν αγωνιστή GnRH, όπως η τριπτορελίνη, και είναι επιλέξιμοι για θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη, έναν αναστολέα της βιοσύνθεσης των ανδρογόνων, ή με ενζαλουταμίδη, έναν αναστολέα της λειτουργίας του ανδρογονικού υποδοχέα, η θεραπεία με τον αγωνιστή GnRH θα πρέπει να συνεχιστεί.

- Ενδομητρίωση – Ινομυώματα μήτρας Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει τις πρώτες πέντε ημέρες του κύκλου.

Η συνιστώμενη δοσολογία είναι μία ενδομυϊκή ένεση Arvekap 3,75 mg βραδείας αποδέσμευσης κάθε 28 ημέρες.

Διάρκεια θεραπείας: Αυτή εξαρτάται από την αρχική βαρύτητα της ενδομητρίωσης και τις αλλαγές που παρατηρούνται στα κλινικά χαρακτηριστικά (λειτουργικά και ανατομικά) κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η μέγιστη διάρκεια της θεραπείας για καλοήθεις γυναικολογικές παθήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνει τους 6 μήνες, καθώς επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα για μεγαλύτερη περίοδο.

Δεν πρέπει να χορηγείται δεύτερη σειρά θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ή άλλο ανάλογο GnRH.

Σε ασθενείς που έλαβαν ανάλογα GnRH για ενδομητρίωση, η προσθήκη μιας συμπληρωματικής θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης (add-back therapy, ΑΒΤ- ένα οιστρογόνο και προγεστογόνο)

έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την απώλεια οστικής πυκνότητας και τα αγγειοκινητικά συμπτώματα.

Επομένως, εάν είναι απαραίτητο, η ΑΒΤ πρέπει να συγχορηγείται με το ανάλογο GnRH λαμβάνοντας υπόψη τους κινδύνους και τα οφέλη κάθε θεραπείας.

- Γυναικεία στειρότητα Μία ενδομυϊκή ένεση Arvekap 3,75 mg χορηγείται τη δεύτερη ημέρα του κύκλου.

- Καρκίνος του μαστού Μία ενδομυϊκή ένεση κάθε 4 εβδομάδες σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη ή έναν αναστολέα αρωματάσης.

Η θεραπεία με τριπτορελίνη πρέπει να αρχίζει μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας, εφόσον έχει επιβεβαιωθεί η προ-εμμηνοπαυσιακή κατάσταση (βλ. παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία με τριπτορελίνη πρέπει να αρχίζει τουλάχιστον 6-8 εβδομάδες πριν την έναρξη της θεραπείας με αναστολέα αρωματάσης.

Τουλάχιστον δύο ενέσεις τριπτορελίνης (με ένα μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων μεταξύ των ενέσεων)

πρέπει να χορηγηθούν πριν την έναρξη της θεραπείας με αναστολέα αρωματάσης.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με έναν αναστολέα αρωματάσης, η τριπτορελίνη δεν πρέπει να διακόπτεται, ώστε να αποφεύγονται αυξήσεις των κυκλοφορούντων επιπέδων οιστρογόνων σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας για επικουρική θεραπεία σε συνδυασμό με άλλη ορμονοθεραπεία είναι έως 5 έτη.

- Κεντρική Πρώιμη Ήβη (πριν τα 8 έτη στα κορίτσια και τα 10 έτη στα αγόρια)

Η θεραπεία παιδιών με τριπτορελίνη πρέπει να βρίσκεται υπό την ολική επιτήρηση παιδοενδοκρινολόγου ή παιδιάτρου ή ενδοκρινολόγου με εμπειρία στη θεραπεία κεντρικής πρώιμης ήβης.

● Παιδιά με σωματικό βάρος άνω των 30 kg: μία ενδομυϊκή ένεση κάθε 4 εβδομάδες (28 ημέρες).

● Παιδιά με σωματικό βάρος μεταξύ 20 και 30 kg: Τα δύο τρίτα της δόσης ενδομυϊκά, κάθε 4 εβδομάδες (28 ημέρες), δηλαδή χορηγείστε τα δύο τρίτα του όγκου του ανασυσταθέντος εναιωρήματος.

● Παιδιά με σωματικό βάρος κάτω των 20 kg: Ημίσεια δόση ενδομυϊκά, κάθε 4 εβδομάδες (28 ημέρες), δηλαδή χορηγείστε το μισό όγκο του ανασυσταθέντος εναιωρήματος.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται γύρω στη φυσιολογική ηλικία της εφηβείας σε αγόρια και κορίτσια και συνιστάται να μην συνεχίζεται η θεραπεία σε κορίτσια με οστική ωρίμανση άνω των 12 έως 13 ετών. Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σε αγόρια σχετικά με το βέλτιστο χρόνο διακοπής της θεραπείας με βάση την οστική ηλικία, ωστόσο συνιστάται η διακοπή της θεραπείας σε αγόρια με ηλικία οστικής ωρίμανσης 13 έως 14 ετών.

Είναι βασικό η ένεση να γίνεται αυστηρά σύμφωνα με τις οδηγίες. Μετά την ανασύσταση του εναιωρήματος, η έγχυση πρέπει να γίνεται αμέσως με βαθιά ενδομυϊκή ένεση.

Κάθε ελλιπής ένεση που οδηγεί στην απώλεια όγκου εναιωρήματος μεγαλύτερου από τον όγκο που κατά κανόνα μένει στη σύριγγα, πρέπει να αναφέρεται στον θεράποντα ιατρό.

Δεδομένου ότι το Arvekap 3,75 mg είναι ένα εναιώρημα μικροσωματιδίων, απερίσκεπτη ενδoαγγειακή ένεση πρέπει να αποφεύγεται αυστηρά.

Τρόπος χορήγησης Για ενδομυϊκή ένεση.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ.

παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

-Υπερευαισθησία στη GnRH, τα ανάλογά της ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1-Περίοδος κύησης και θηλασμού. Πριν την έναρξη της αγωγής πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ασθενής δεν είναι έγκυος.

- Σε περίπτωση προ-εμμηνοπαυσιακού καρκίνου του μαστού: Η έναρξη θεραπείας με αναστολέα αρωματάσης αντενδείκνυται πριν την επίτευξη επαρκούς καταστολής των ωοθηκών με τριπτορελίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η χρήση αγωνιστών GnRH μπορεί να προκαλέσει μείωση της οστικής πυκνότητας. Στους άνδρες, υπάρχουν δεδομένα ότι η χρήση ενός διφωσφονικού σε συνδυασμό με έναν αγωνιστή GnRH μπορεί να ελαττώσει την απώλεια οστικής πυκνότητας.

Χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου οστεοπόρωσης (π.χ. χρόνια κατάχρηση αλκοόλ, κάπνισμα, μακρόχρονη θεραπεία με φάρμακα που ελαττώνουν την οστική πυκνότητα, π.χ. αντιεπιληπτικά ή κορτικοειδή, οικογενειακό ιστορικό οστεοπόρωσης, υποσιτισμός).

Πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ασθενής δεν είναι έγκυος πριν τη συνταγογράφηση του Arvekap 3,75 mg.

Σπάνια, η θεραπεία με αγωνιστές GnRH μπορεί να αποκαλύψει την παρουσία προηγουμένως αδιάγνωστου γοναδοτρόφου αδενώματος της υπόφυσης. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν υποφυσιακή αποπληξία η οποία χαρακτηρίζεται από ξαφνική κεφαλαλγία, έμετο, προβλήματα όρασης και οφθαλμοπληγία.

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης κατάθλιψης (η οποία μπορεί να είναι σοβαρή) σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με GnRH ανάλογα, όπως η τριπτορελίνη. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται δεόντως και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.

Ασθενείς με διαγνωσμένη κατάθλιψη πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Ρύθμιση της αντιυπερτασικής θεραπείας μπορεί να απαιτείται σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν τέτοια αγωγή.

Απαιτείται προσοχή με την ενδομυϊκή ένεση σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντιπηκτικά, λόγω του πιθανού κινδύνου αιματωμάτων στο σημείο της ένεσης.

Έχουν αναφερθεί σπασμοί με ανάλογα GnRH, ιδιαίτερα σε γυναίκες και παιδιά. Ορισμένοι από αυτούς τους ασθενείς είχαν παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις (όπως ιστορικό επιληψίας, ενδοκρανιακών όγκων ή συγχορήγηση φαρμάκων που είναι γνωστό ότι ενέχουν κίνδυνο επιληπτικών αντιδράσεων). Έχουν επίσης αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς που δεν είχαν τέτοιους παράγοντες κινδύνου.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Καρκίνος του προστάτη Αρχικά, η τριπτορελίνη, όπως και άλλοι αγωνιστές GnRH, προκαλεί μία παροδική αύξηση των επιπέδων της τεστοστερόνης στον ορό. Ως συνέπεια, κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας, μπορεί να εμφανιστούν περιστασιακά μεμονωμένες περιπτώσεις παροδικής επιδείνωσης των συμπτωμάτων του καρκίνου του προστάτη.

Κατά την αρχική φάση της θεραπείας, πρέπει να εξεταστεί η πρόσθετη χορήγηση ενός κατάλληλου αντι-ανδρογόνου, ώστε να αντιρροπιστεί η αρχική αύξηση των επιπέδων τεστοστερόνης στον ορό και η επιδείνωση των κλινικών συμπτωμάτων.

Μικρός αριθμός ασθενών μπορεί να παρουσιάσει παροδική επιδείνωση των συμπτωμάτων του καρκίνου του προστάτη και προσωρινή αύξηση του πόνου που σχετίζεται με τον καρκίνο του προστάτη (μεταστατικός πόνος), ο οποίος μπορεί να αντιμετωπιστεί συμπτωματικά.

Όπως και με άλλους αγωνιστές GnRH, έχουν παρατηρηθεί μεμονωμένες περιπτώσεις συμπίεσης του νωτιαίου μυελού ή απόφραξης της ουρήθρας. Αν εμφανιστεί συμπίεση νωτιαίου μυελού ή έκπτωση

της νεφρικής λειτουργίας, πρέπει να χορηγηθεί η συνήθης θεραπεία για αυτές τις επιπλοκές και σε ακραίες περιπτώσεις να εξεταστεί η περίπτωση άμεσης ορχεκτομής (χειρουργικός ευνουχισμός).

Κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων θεραπείας ενδείκνυται προσεκτική παρακολούθηση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με σπονδυλικές μεταστάσεις και σε ασθενείς με απόφραξη των ουροφόρων οδών.

Μετά από χειρουργικό ευνουχισμό η τριπτορελίνη δεν επάγει περαιτέρω μείωση των επιπέδων της τεστοστερόνης στον ορό.

Η μακρόχρονη στέρηση ανδρογόνων είτε λόγω αμφίπλευρης ορχεκτομής ή λόγω χορήγησης αναλόγων GnRH σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο απώλειας οστικής μάζας και μπορεί να οδηγήσει σε οστεοπόρωση και αυξημένο κίνδυνο οστικού κατάγματος.

Επιπλέον, από επιδημιολογικά δεδομένα έχει παρατηρηθεί ότι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν αλλαγές στο μεταβολισμό (π.χ. δυσανεξία στη γλυκόζη, λιπώδες ήπαρ) ή αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων κατά τη διάρκεια θεραπείας με στέρηση ανδρογόνων. Ωστόσο, πρόσφατα στοιχεία δεν επιβεβαίωσαν τη σύνδεση ανάμεσα στη θεραπεία με ανάλογα GnRH και στην αύξηση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας. Ασθενείς με υψηλό κίνδυνο μεταβολικών ή καρδιαγγειακών παθήσεων πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά πριν την έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθούνται επαρκώς κατά τη διάρκεια θεραπείας στέρησης ανδρογόνων.

Η χορήγηση τριπτορελίνης σε θεραπευτικές δόσεις έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή του υποφυσιακού γοναδιακού άξονα. Η φυσιολογική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται με τη διακοπή της θεραπείας.

Επομένως, διαγνωστικοί έλεγχοι της υποφυσιακής γοναδιακής λειτουργίας οι οποίοι διεξάγονται κατά τη διάρκεια ή και μετά τη διακοπή της θεραπείας με ανάλογα GnRH μπορεί να είναι παραπλανητικοί.

Η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT. Σε ασθενείς με ιστορικό ή με παράγοντες κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT και σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να παρατείνουν το διάστημα QT (βλ.

παράγραφο 4.5) οι γιατροί πρέπει να εξετάζουν το προφίλ οφέλους/κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη επίσης και το ενδεχόμενο εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsades de pointes) πριν την έναρξη της θεραπείας με Arvekap 3,75 mg.

Λόγω της στέρησης ανδρογόνων, η θεραπεία με ανάλογα GnRH μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αναιμίας. Ο κίνδυνος αυτός θα πρέπει να αξιολογείται στους υπό θεραπεία ασθενείς και να παρακολουθείται κατάλληλα.

Γυναίκες Πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ασθενής δεν είναι έγκυος πριν από τη συνταγογράφηση Arvekap 3,75 mg.

Η χρήση αγωνιστών GnRH είναι πιθανό να προκαλέσει μείωση της οστικής πυκνότητας κατά 1% ανά μήνα κατά τη διάρκεια μίας περιόδου θεραπείας έξι μηνών. Κάθε μείωση της οστικής πυκνότητας κατά 10% συνδέεται με δύο έως τρεις φορές αυξημένο κίνδυνο κατάγματος.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα συγκεκριμένα στοιχεία για ασθενείς με ήδη υπάρχουσα οστεοπόρωση ή με παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση (π.χ. χρόνια κατάχρηση αλκοόλ, κάπνισμα, μακρόχρονη θεραπεία με φάρμακα που ελαττώνουν την οστική πυκνότητα, π.χ. αντιεπιληπτικά ή κορτικοειδή, οικογενειακό ιστορικό οστεοπόρωσης, υποσιτισμός π.χ. νευρογενής ανορεξία).

Δεδομένου ότι σε αυτούς τους ασθενείς η μείωση της οστικής πυκνότητας είναι πιθανό να είναι περισσότερο επιβλαβής, η θεραπεία με τριπτορελίνη θα πρέπει να εξετάζεται σε ατομική βάση και να ξεκινά μόνο εάν τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν των κινδύνων, μετά από πολύ προσεκτική αξιολόγηση.

Θα πρέπει να εξετάζεται η λήψη πρόσθετων μέτρων ώστε να αντιρροπείται η απώλεια οστικής πυκνότητας.

Ινομυώματα μήτρας και ενδομητρίωση Δεν συνιστάται αγωνιστής GnRH για ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή σε έφηβες και νεαρές γυναίκες (ειδικά ηλικίας κάτω των 16 ετών), οι οποίες μπορεί να μην έχουν φτάσει στη μέγιστη οστική πυκνότητα.

Σε ασθενείς που έλαβαν ανάλογα GnRH για ενδομητρίωση, η προσθήκη μιας συμπληρωματικής θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης (add-back therapy, ΑΒΤ- ένα οιστρογόνο και προγεστογόνο) έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την απώλεια οστικής πυκνότητας και τα αγγειοκινητικά συμπτώματα (βλ.

παράγραφο 4.2 «Δοσολογία και Τρόπος χορήγησης» για περισσότερες πληροφορίες).

Η τριπτορελίνη όταν χρησιμοποιείται στη συνιστώμενη δόση προκαλεί συνεχή υπογοναδοτροπική αμηνόρροια. Εάν μετά τον πρώτο μήνα παρατηρηθεί αιμορραγία γεννητικών οργάνων, θα πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα της οιστραδιόλης στο πλάσμα και αν τα επίπεδα είναι κάτω από 50 pg/mL, πρέπει να εξεταστούν πιθανές οργανικές βλάβες.

Μετά την απόσυρση της θεραπείας, η λειτουργία των ωοθηκών επανέρχεται και ωορρηξία γίνεται περίπου 2 μήνες μετά την τελευταία ένεση. Πρέπει να χρησιμοποιείται κάποια μη ορμονική μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας έως και 1 μήνα μετά την τελευταία ένεση. Καθώς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Arvekap 3,75 mg η έμμηνος ρύση αναμένεται να σταματά, πρέπει να δίδονται οδηγίες στην ασθενή ώστε να ενημερώνει τον γιατρό της εάν συνεχίζεται η τακτική εμμηνόρροια.

Κατά τη διάρκεια θεραπείας των ινομυωμάτων της μήτρας συνιστάται ο τακτικός προσδιορισμός του μεγέθους του ινομυώματος. Έχουν υπάρξει αναφορές αιμορραγίας σε ασθενείς με υποβλεννογόνια ινομυώματα μετά από θεραπεία με ανάλογα GnRH. Συνήθως, η αιμορραγία έχει εμφανιστεί 6 - 10 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Γυναικεία στειρότητα Ο αριθμός ωοθυλακίων τα οποία ωριμάζουν μετά από τη χρήση των αναλόγων GnRH και γοναδοτροπινών, μπορεί να είναι ιδιαίτερα αυξημένος σε μία μειοψηφία ασθενών με προδιάθεση, ειδικά στην περίπτωση του Συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών.

Όπως και με άλλα ανάλογα GnRH έχουν αναφερθεί περιπτώσεις συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών (OHSS) που σχετίζονται με τη χρήση της τριπτορελίνης σε συνδυασμό με γοναδοτροπίνες.

Η απόκριση των ωοθηκών στη συσχέτιση τριπτορελίνης-γοναδοτροπίνης μπορεί να διαφέρει με τις ίδιες δόσεις από τη μία ασθενή στην άλλη και σε ορισμένες περιπτώσεις, από τον έναν κύκλο στον άλλο στην ίδια ασθενή.

Εάν η απόκριση των ωοθηκών είναι υπερβολική, συνιστάται η διακοπή του κύκλου διέγερσης με τη διακοπή των ενέσεων γοναδοτροπίνης.

Σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, η τριπτορελίνη έχει μέσο τελικό χρόνο ημιζωής 7-8 ώρες σε σύγκριση με 3-5 ώρες σε υγιή άτομα. Παρά την παρατεταμένη αυτή έκθεση, η τριπτορελίνη δεν αναμένεται να υπάρχει στην κυκλοφορία κατά την εμβρυομεταφορά.

Προκειμένου να εξασφαλιστεί επαρκής καταστολή των ωοθηκών σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η θεραπεία με τριπτορελίνη πρέπει να χορηγείται για τουλάχιστον 6-8 εβδομάδες πριν από την έναρξη ενός αναστολέα αρωματάσης, και μηνιαίες ενέσεις τριπτορελίνης πρέπει να χορηγούνται όπως έχει προγραμματιστεί και χωρίς διακοπή καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με αναστολέα αρωματάσης.

Σε γυναίκες οι οποίες είναι προεμμηνοπαυσιακές κατά τη διάγνωση του καρκίνου του μαστού και καθίστανται αμμηνορροϊκές μετά από χημειοθεραπεία μπορεί να συνεχίζεται ή όχι η παραγωγή οιστρογόνων από τις ωοθήκες. Ανεξάρτητα από την εμμηνορροϊκή κατάσταση, η προεμμηνοπαυσιακή κατάσταση θα πρέπει να επιβεβαιώνεται μετά από την χημειοθεραπεία και πριν από την έναρξη της τριπτορελίνης, μέσω των συγκεντρώσεων της οιστραδιόλης και της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) στο αίμα εντός των ορίων αναφοράς για τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, προκειμένου να αποφεύγεται η περιττή θεραπεία με τριπτορελίνη σε περίπτωση επαγόμενης από την χημειοθεραπεία εμμηνόπαυσης. Μετά την έναρξη της τριπτορελίνης, είναι σημαντικό να επιβεβαιωθεί η επαρκής καταστολή των ωοθηκών (εμμηνόπαυση που προκαλείται από ανάλογο γοναδοτροπίνης) με διαδοχικές μετρήσεις των κυκλοφορούντων επιπέδων FSH και οιστραδιόλης για την επιβεβαίωση μιας αληθινής μετεμμηνοπαυσιακής κατάστασης, εάν αυτή η υποομάδα γυναικών είναι υποψήφια για θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης σύμφωνα με τις ισχύουσες συστάσεις κλινικής πρακτικής. Συνεπώς, η καταστολή των ωοθηκών πρέπει να επιβεβαιωθεί από τα χαμηλά επίπεδα FSH και οιστραδιόλης πριν την έναρξη θεραπείας με αναστολέα αρωματάσης και οι μετρήσεις θα πρέπει να επαναλαμβάνονται κάθε τρεις μήνες κατά τη διάρκεια αυτής της συνδυασμένης θεραπείας με τριπτορελίνη και αναστολέα αρωματάσης. Αυτό γίνεται για να αποφευχθεί η προκαλούμενη από τον αναστολέα αρωματάσης αντιδραστική αύξηση των κυκλοφορούντων οιστρογόνων, με επακόλουθες επιπτώσεις για τον καρκίνο του μαστού. Σημειωτέον ότι τα κυκλοφορούντα επίπεδα FSH μειώνονται σε απόκριση στην επαγόμενη καταστολή των ωοθηκών με ανάλογο γοναδοτροπινών (επαγόμενη εμμηνόπαυση), σε αντίθεση με τη φυσική εμμηνόπαυση όπου τα επίπεδα της FSH είναι αυξημένα.

H τριπτορελίνη όταν χρησιμοποιείται ως επικουρική θεραπεία σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη ή έναν αναστολέα αρωματάσης, συνδέεται με υψηλό κίνδυνο οστεοπόρωσης. Η οστεοπόρωση έχει αναφερθεί με μεγαλύτερη συχνότητα μετά από χρήση τριπτορελίνης σε συνδυασμό με έναν αναστολέα της αρωματάσης από ότι σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη (39% έναντι 25%).

H oστική πυκνότητα πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας με τριπτορελίνη, ειδικά σε γυναίκες οι οποίες έχουν πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση. Αυτές οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η θεραπεία ή η προφύλαξη για την οστεοπόρωση πρέπει να αρχίζει όπως αρμόζει.

Θεραπεία προεμμηνοπαυσιακών γυναικών με ενδοκρινικά ανταποκρινόμενο καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου με τριπτορελίνη σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη ή έναν αναστολέα αρωματάσης πρέπει να ακολουθεί μια εξατομικευμένη προσεκτική εκτίμηση της αναλογίας κινδύνου/οφέλους.

Οι ασθενείς που έχουν διακόψει τη θεραπεία με τριπτορελίνη, δεν θα πρέπει να συνεχίζουν τη λήψη αναστολέων αρωματάσης πέραν της αναμενόμενης διάρκειας καταστολής της ωοθηκικής λειτουργίας μετά την τελευταία χορήγηση τριπτορελίνης.

Ο κίνδυνος μυοσκελετικών διαταραχών (συμπεριλαμβανομένου του αρθρικού ή μυοσκελετικού πόνου) όταν η τριπτορελίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό είτε με έναν αναστολέα αρωματάσης είτε με ταμοξιφαίνη είναι περίπου 89% με αναστολέα αρωματάσης και περίπου 76% με ταμοξιφαίνη.

Η υπέρταση ως στοχευμένη ανεπιθύμητη ενέργεια αναφέρθηκε πολύ συχνά με την τριπτορελίνη σε συνδυασμό με εξεμεστάνη ή ταμοξιφαίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού οι οποίες λαμβάνουν τριπτορελίνη σε συνδυασμό με εξεμεστάνη ή ταμοξιφαίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά ως προς τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου και την αρτηριακή πίεση.

Υπεργλυκαιμία και διαβήτης αναφέρθηκαν συχνά ως στοχευμένες ανεπιθύμητες ενέργειες με την τριπτορελίνη σε συνδυασμό με εξεμεστάνη ή ταμοξιφαίνη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού οι οποίες λαμβάνουν τριπτορελίνη σε συνδυασμό με εξεμεστάνη ή ταμοξιφαίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά ως προς τους παράγοντες κινδύνου για διαβήτη με τακτική μέτρηση των επιπέδων σακχάρου αίματος, και να ξεκινούν κατάλληλη αντι-διαβητική θεραπεία, εάν αρμόζει, σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Κατάθλιψη συνέβη περίπου στο 50% των ασθενών οι οποίες έλαβαν θεραπεία με τριπτορελίνη σε συνδυασμό είτε με ταμοξιφαίνη ή με εξεμεστάνη σε όλες τις ομάδες θεραπείας στις μελέτες TEXT και SOFT, αλλά λιγότερο από το 5% των ασθενών είχε σοβαρή κατάθλιψη (βαθμού 3-4). Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά και αντιμετωπίζονται κατάλληλα εάν εμφανίζονται συμπτώματα.

Οι ασθενείς με γνωστή κατάθλιψη ή γνωστό ιστορικό κατάθλιψης πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στις συνταγογραφικές πληροφορίες των εξεμεστάνη και ταμοξιφαίνη για σχετικές πληροφορίες ασφάλειας όταν χορηγούνται σε συνδυασμό με τριπτορελίνη.

Η χημειοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει παροδική αμηνόρροια ή μόνιμη απώλεια ωοθηκικής λειτουργίας λόγω κυτταροτοξικής βλάβης του ιστού των γονάδων. Η διατήρηση μίας προ- εμμηνορρυσιακής κατάστασης μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας πρέπει να επιβεβαιώνεται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες με συγκεντρώσεις των επιπέδων FSH και οιστραδιόλης εντός των φυσιολογικών ορίων για προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Κεντρική Πρώιμη Ήβη Στα κορίτσια πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ασθενής δεν είναι έγκυος πριν από τη συνταγογράφηση τριπτορελίνης.

Η θεραπεία παιδιών με εξελισσόμενους εγκεφαλικούς όγκους θα πρέπει να ακολουθεί μία προσεκτική ατομική εκτίμηση της αναλογίας κινδύνου/οφέλους.

Ψευδο-πρώιμη ήβη (όγκος γονάδων ή επινεφριδίων ή υπερπλασία επινεφριδίων) και πρώιμη ήβη που δεν εξαρτάται από γοναδοτροπίνες (τοξίκωση των όρχεων, οικογενής υπερπλασία των κυττάρων Leydig) θα πρέπει να αποκλείεται.

Στα κορίτσια, η αρχική διέγερση των ωοθηκών κατά την έναρξη της θεραπείας, ακολουθούμενη από την απόσυρση των οιστρογόνων την οποία επάγει η θεραπεία, μπορεί κατά τον πρώτο μήνα να οδηγήσει σε κολπική αιμορραγία ήπιας ή μέτριας έντασης.

Μετά τη διακοπή της θεραπείας θα εμφανιστεί ανάπτυξη των χαρακτηριστικών της εφηβείας.

Οι πληροφορίες όσον αφορά την μελλοντική γονιμότητα εξακολουθούν να είναι περιορισμένες. Στα περισσότερα κορίτσια, η τακτική έμμηνος ρύση θα ξεκινήσει κατά μέσο όρο ένα χρόνο μετά τον τερματισμό της θεραπείας.

Η οστική πυκνότητα (BMD) μπορεί να μειωθεί κατά τη θεραπεία της κεντρικής πρώιμης ήβης με GnRH. Ωστόσο, μετά τη διακοπή της θεραπείας, η επακόλουθη αύξηση της οστικής μάζας διατηρείται και η μέγιστη οστική μάζα στα τέλη της εφηβείας δεν φαίνεται να επηρεάζεται από τη θεραπεία.

Μπορεί να παρατηρηθεί επιφυσιολίσθηση μετά την απόσυρση της θεραπείας με GnRH. Η προτεινόμενη θεωρία είναι ότι οι χαμηλές συγκεντρώσεις οιστρογόνων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αγωνιστές GnRH εξασθενούν την επιφυσιακή πλάκα. Η αύξηση της ταχύτητας ανάπτυξης μετά τη διακοπή της θεραπείας οδηγεί στη συνέχεια σε μείωση της δύναμης διάτμησης που απαιτείται για τη μετατόπιση της επίφυσης.

Ιδιοπαθής ενδοκρανιακη υπέρταση Έχει αναφερθεί ιδιοπαθής ενδοκρανιακή υπέρταση (εγκεφαλικός ψευδοόγκος) σε παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν τριπτορελίνη. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για σημεία και συμπτώματα ιδιοπαθούς ενδοκρανιακής υπέρτασης, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής ή επαναλαμβανόμενης κεφαλαλγίας, των διαταραχών της όρασης και των εμβοών. Εάν εμφανιστεί ιδιοπαθής ενδοκρανιακή υπέρταση, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της τριπτορελίνης.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχει αναφερθεί κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Όταν η τριπτορελίνη συγχορηγείται με φάρμακα που επηρεάζουν την υποφυσιακή έκκριση γοναδοτροπινών πρέπει να δίνεται προσοχή και συνιστάται η επίβλεψη της ορμονικής κατάστασης του ασθενή.

Επειδή η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT, θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά η ταυτόχρονη χρήση του Arvekap 3,75 mg με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT ή φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes), όπως αντιαρρυθμικά φάρμακα τάξης ΙΑ (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη) ή τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιμπουτιλίδη), μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωτικά, κ.λπ. (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η τριπτορελίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς η ταυτόχρονη χρήση GnRH αγωνιστών συνδέεται με θεωρητικό κίνδυνο αποβολής ή εμβρυϊκής ανωμαλίας. Πριν από τη θεραπεία, οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να εξετάζονται ώστε να αποκλείεται η περίπτωση κύησης. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μη ορμονικές μέθοδοι αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως την επανεμφάνιση της εμμήνου ρύσης.

Θηλασμός Η τριπτορελίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Η περίπτωση κύησης θα πρέπει να αποκλείεται πριν τη χρήση της τριπτορελίνης για τη θεραπεία της στειρότητας. Για τη χρήση της τριπτορελίνης κατά την κύηση δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία που να υποδηλώνουν την ύπαρξη αιτιώδους συσχέτισης μεταξύ της τριπτορελίνης και οποιωνδήποτε μετέπειτα ανωμαλιών στην ανάπτυξη του ωαρίου ή στην κύηση ή στο αποτέλεσμα αυτής.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες ως προς τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, η ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων μπορεί να μειωθεί εάν ο ασθενής εμφανίσει ζάλη, υπνηλία και διαταραχές όρασης, οι οποίες αποτελούν πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας ή απορρέουν από την υποκείμενη νόσο.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Εμπειρία από τις κλινικές μελέτες Γενική ανοχή σε άνδρες (βλ. παράγραφο 4.4)

Εφόσον οι ασθενείς που πάσχουν από τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό, ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο του προστάτη είναι γενικά ηλικιωμένοι και έχουν και άλλες νόσους οι οποίες απαντούν συχνά σε αυτό τον γηρασμένο πληθυσμό, περισσότεροι από το 90% των ασθενών οι οποίοι συμπεριλήφθηκαν σε κλινικές μελέτες ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες και συχνά η συσχέτιση είναι δύσκολο να εκτιμηθεί. Όπως έχει παρατηρηθεί και με άλλες θεραπείες με αγωνιστές GnRH ή μετά από χειρουργικό ευνουχισμό, οι συχνότερα παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικές με τη θεραπεία με τριπτορελίνη οφείλονταν στις αναμενόμενες φαρμακολογικές της επιδράσεις. Αυτές οι ενέργειες περιελάμβαναν εξάψεις και μειωμένη σεξουαλική επιθυμία.

Με την εξαίρεση των ανοσο-αλλεργικών αντιδράσεων (σπάνιες) και των αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης (< 5%), όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γνωστό ότι σχετίζονται με τις αλλαγές στην τεστοστερόνη.

Αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες θεωρούνται τουλάχιστον πιθανά σχετιζόμενες με τη θεραπεία με τριπτορελίνη. Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις είναι γνωστό ότι σχετίζονται με το βιοχημικό ή χειρουργικό ευνουχισμό.

Συχνές (> 1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (>1/1000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1. Πίνακας Ανεπιθύμητων Ενεργειών σε Άνδρες

*Αυτή η συχνότητα βασίζεται σε συχνότητες της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class-effect), κοινές για όλους τους GnRH αγωνιστές **Αναφέρθηκε μετά την αρχική χορήγηση σε ασθενείς με αδένωμα της υπόφυσης ***Κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς που έλαβαν ανάλογα GnRH, συμπεριλαμβανομένης της τριπτορελίνης Η τριπτορελίνη, μέσα στην πρώτη εβδομάδα μετά την αρχική ένεση της μορφής παρατεταμένης αποδέσμευσης, προκαλεί παροδική αύξηση των επιπέδων της τεστοστερόνης στην κυκλοφορία. Με αυτή την αρχική αύξηση των επιπέδων τεστοστερόνης στην κυκλοφορία, ένα μικρό ποσοστό ασθενών (≤ 5%) μπορεί να εμφανίσει προσωρινή επιδείνωση των συμπτωμάτων του καρκίνου του προστάτη (έξαρση του όγκου), η οποία συνήθως εκδηλώνεται με αύξηση των συμπτωμάτων στο ουροποιητικό (< 2%) και του μεταστατικού πόνου (5%), τα οποία μπορούν να αντιμετωπιστούν συμπτωματικά. Αυτά τα συμπτώματα είναι παροδικά και συνήθως εξαφανίζονται σε μία έως δύο εβδομάδες.

Έχουν προκύψει μεμονωμένες περιπτώσεις όξυνσης συμπτωμάτων της ασθένειας, είτε απόφραξη ουρήθρας ή συμπίεση νωτιαίου μυελού λόγω μετάστασης.

Επομένως, ασθενείς με μεταστατικές σπονδυλικές βλάβες και/ ή απόφραξη των άνω ή κάτω ουροφόρων οδών θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με ανάλογο GnRH σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία μπορεί να έχουν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως γαστρεντερικές και σχετιζόμενες με την ακτινοθεραπεία.

Η χρήση αγωνιστών GnRH στη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη απώλεια οστικής μάζας και μπορεί να οδηγήσει σε οστεοπόρωση και να αυξήσει τον κίνδυνο οστικού κατάγματος.

Γενική ανοχή σε γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.4)

Ως συνέπεια των μειωμένων επιπέδων οιστρογόνων οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (αναμενόμενες στο 10% των γυναικών ή παραπάνω) ήταν κεφαλαλγία, μειωμένη σεξουαλική επιθυμία, διαταραχή ύπνου, μεταβολή διάθεσης, δυσπαρευνία, δυσμηνόρροια, αιμορραγία γεννητικών οργάνων, σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών, υπερτροφία ωοθηκών, πυελικό άλγος, κοιλιακό άλγος, αιδοιοκολπική ξηρότητα, υπεριδρωσία, εξάψεις και εξασθένιση.

Αναφέρθηκαν οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες θεωρούνται πιθανώς σχετιζόμενες με τη θεραπεία με τριπτορελίνη. Οι περισσότερες από αυτές τις ενέργειες είναι γνωστό ότι σχετίζονται με βιοχημικό ή χειρουργικό ευνουχισμό.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα ως εξής:

Πολύ συχνές (> 1/10), Συχνές (> 1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (>1/1000 έως <1/100), Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Πίνακας Ανεπιθύμητων Ενεργειών σε Γυναίκες

*Μακρόχρονη χρήση. Αυτή η συχνότητα βασίζεται σε συχνότητες της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class-effect), κοινές για όλους τους GnRH αγωνιστές **Βραχύχρονη χρήση. Αυτή η συχνότητα βασίζεται σε συχνότητες της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class-effect), κοινές για όλους τους GnRH αγωνιστές ***Αναφέρθηκε μετά την αρχική χορήγηση σε ασθενείς με αδένωμα της υπόφυσης ****Κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς που έλαβαν ανάλογα GnRH, συμπεριλαμβανομένης της τριπτορελίνης Κατά την έναρξη της θεραπείας, τα συμπτώματα της ενδομητρίωσης συμπεριλαμβανομένων κοιλιακού άλγους, δυσμηνόρροιας μπορεί πολύ συχνά (≥ 10%) να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της αρχικής παροδικής αύξησης των επιπέδων της οιστραδιόλης στο πλάσμα. Αυτά τα συμπτώματα είναι παροδικά και συνήθως εξαφανίζονται σε μία με δύο εβδομάδες.

Κατά το μήνα που ακολουθεί την πρώτη ένεση μπορεί να προκύψει αιμορραγία γεννητικών οργάνων συμπεριλαμβανομένων της μηνορραγίας, της μητρορραγίας.

Ο συνδυασμός με γοναδοτροπίνες για τη θεραπεία της υπογονιμότητας, μπορεί να οδηγήσει σε σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών. Μπορεί να παρατηρηθούν υπερτροφία ωοθηκών, πυελικό και/ ή κοιλιακό άλγος.

Οι πλέον συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη θεραπεία έως 5 έτη με τριπτορελίνη σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη ή έναν αναστολέα αρωματάσης στις μελέτες TEXT και SOFT ήταν έξαψη, μυοσκελετική διαταραχή, κόπωση, αϋπνία, υπεριδρωσία, αιδοιοκολπική ξηρότητα και κατάθλιψη.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που αναφέρθηκαν με την τριπτορελίνη σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη (N = 2.325) ή εξεμεστάνη (N = 2.318) αναφέρονται στον ακόλουθο πίνακα.

Συχνές (> 1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (>1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000).

Πίνακας 3. Πίνακας Ανεπιθύμητων Ενεργειών σε Ασθενείς με Καρκίνο του μαστού Αρχικού σταδίου

Για την πλήρη περιγραφή του προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων της τριπτορελίνης κατά τη χρήση στην καταστολή της ωοθηκικής λειτουργίας (OFS) σε συνδυασμό με εξεμεστάνη ή με ταμοξιφαίνη, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρονται ανωτέρω πρέπει να συνδυάζονται με τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις της τριπτορελίνης οι οποίες προσδιορίζονται για τους άνδρες και τις γυναίκες σε πίνακες ανωτέρω.

Οστεοπόρωση έχει αναφερθεί με υψηλότερη συχνότητα με τη χρήση τριπτορελίνης σε συνδυασμό με εξεμεστάνη από ότι με το συνδυασμό με ταμοξιφαίνη (39% έναντι 25%) (βλ. παράγραφο 4.4).

Μυοσκελετική διαταραχή και κατάγματα ανφέρθηκαν επίσης συχνότερα με το συνδυασμό με εξεμεστάνη από ότι με το συνδυασμό με ταμοξιφαίνη (89% έναντι 76% και 6,8% έναντι 5,2%, αντίστοιχα).

Υπέρταση ως στοχευμένη ανεπιθύμητη ενέργεια έχει αναφερθεί πολύ συχνά με την τριπτορελίνη σε συνδυασμό με εξεμεστάνη ή με ταμοξιφαίνη (23% και 22% αντίστοιχα).

Υπεργλυκαιμία και διαβήτης ως στοχευμένες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί συχνά με την τριπτορελίνη σε συνδυασμό με εξεμεστάνη ή με ταμοξιφαίνη (υπεργλυκαιμία: 2,6% και 3,4% αντίστοιχα, διαβήτης: 2,3% και 2,3% αντίστοιχα).

Γενική ανοχή σε παιδιά (βλ. παράγραφο 4.4)

Συχνές (> 1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (>1/1000 έως <1/100), Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 4. Πίνακας Ανεπιθύμητων Ενεργειών σε Παιδιά

*Κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς που έλαβαν ανάλογα GnRH, συμπεριλαμβανομένης της τριπτορελίνης Έχουν αναφερθεί αυξημένες τιμές λεμφοκυττάρων σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με ανάλογα GnRH. Αυτή η δευτερογενής λεμφοκύττωση σχετίζεται προφανώς με τον ευνουχισμό που επάγεται από την GnRH και φαίνεται να υποδηλώνει ότι οι γοναδικές ορμόνες εμπλέκονται σε υποστροφή του θύμου αδένα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας συστήνεται συμπτωματική αντιμετώπιση.

5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ορμόνες και σχετικοί παράγοντες, ανάλογα ορμονών που απελευθερώνουν γοναδοτροπίνη Κωδικός ATC: L02AE04 Μηχανισμός δράσης Η τριπτορελίνη είναι συνθετικό δεκαπεπτίδιο, ανάλογο της φυσικής GnRH (εκλυτική ορμόνη των γοναδοτρόπων ορμονών).

Μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα και στον άνθρωπο έχουν δείξει ότι η συνεχής χορήγηση τριπτορελίνης, μετά από μία βραχεία αρχική διέγερση, αναστέλλει την έκκριση γοναδοτροπινών με επακόλουθη καταστολή της λειτουργίας των όρχεων και της ωοθήκης.

Περαιτέρω μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν έναν άλλο μηχανισμό δράσης: απ’ ευθείας επίδραση στις γονάδες μειώνοντας την ευαισθησία των περιφερικών υποδοχέων στην GnRH.

Η χορήγηση τριπτορελίνης μπορεί αρχικά να διεγείρει τα επίπεδα LH και FSH (flare-up) και συνεπώς να αυξήσει αρχικά τα επίπεδα των γοναδικών στεροειδών ορμονών. Η παρατεταμένη χορήγηση μειώνει τα επίπεδα των LH και FSH σε συγκεντρώσεις οι οποίες οδηγούν σε πτώση των στεροειδών πλάσματος σε επίπεδα ευνουχισμού μετά από 2-3 εβδομάδες και για όση περίοδο συνεχίζεται η χορήγηση του φαρμάκου. Μία συνοδός παροδική αύξηση της όξινης φωσφατάσης μπορεί να παρατηρηθεί κατά την έναρξη της θεραπείας.

Καρκίνος του προστάτη Σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη, ορισμένες τυχαιοποιημένες μακροχρόνιες κλινικές δοκιμές παρέχουν στοιχεία για το όφελος της θεραπείας στέρησης των ανδρογόνων (ADT) σε συνδυασμό με την ακτινοθεραπεία (RT) σε σύγκριση με την RT μόνο (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al, JAMA, 2008).

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτης φάσης ΙΙΙ (EORTC 22961) στην οποία συμμετείχαν 970 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη (κυρίως T2c-T4 με ορισμένους T1C έως T2B ασθενείς με τοπική νόσο λεμφαδένων στην ιστολογική), διερευνήθηκε εάν η ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με βραχυπρόθεσμη θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού (6 μήνες, n = 483) είναι εξίσου αποτελεσματική με την ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με μακροπρόθεσμη θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού (3 έτη, n = 487). Στο 62,2% των ασθενών χορηγήθηκε τριπτορελίνη και στο 37,8%

άλλοι GnRH-αγωνιστές. Δεν έγινε διαστρωμάτωση της μελέτης κατά τύπο αγωνιστή.

Η συνολική θνησιμότητα στα 5 έτη για την ομάδα «βραχυπρόθεσμης ορμονοθεραπείας» και την ομάδα «μακροπρόθεσμης ορμονοθεραπείας» ήταν 19,0% και 15,2% αντίστοιχα, με σχετικό κίνδυνο 1,42 (Δ.Ε. 95, 71% = 1,79, 95,71% Δ.Ε. = [1,09, 1,85], p = 0,65 για ίση αποτελεσματικότητα και p = 0,0082 για εκ των υστέρων έλεγχο της διαφοράς μεταξύ των ομάδων θεραπείας). Η ειδικά σχετιζόμενη με τον προστάτη θνητότητα εντός 5 ετών στην ομάδα «βραχυπρόθεσμης ορμονοθεραπείας» και στην ομάδα «μακροπρόθεσμης ορμονοθεραπείας» ήταν 4,78% και 3,2% αντίστοιχα, με σχετικό κίνδυνο 1,71 (95% [1,14 έως 2,57], p = 0,002).

Η εκ των υστέρων ανάλυση ως προς τη συνολική θνησιμότητα στην υποομάδα της τριπτορελίνης κινείται στην ίδια κατεύθυνση με εκείνη της ολικής ομάδας όσον αφορά στη σύγκριση μακροπρόθεσμης με τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία [σχετικός κίνδυνος 1,28, 95,71% Δ.Ε. = [0,89, 1,84], p = 0,38 και p = 0,08 αντίστοιχα για εκ των υστέρων έλεγχο της αποτελεσματικότητας και της διαφοράς μεταξύ των ομάδων θεραπείας).

Η συνολική ποιότητα ζωής με τη χρήση QLQ-C30 δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων (P = 0,37).

Αποδεικτικά δεδομένα για την ένδειξη του υψηλού κινδύνου εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη βασίζονται σε δημοσιευμένες μελέτες με ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με ανάλογα GnRH.

Αναλύθηκαν κλινικά δεδομένα από πέντε δημοσιευμένες μελέτες (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 και D’Amico et al, JAMA, 2008), τα οποία όλα καταδεικνύουν όφελος για το συνδυασμό των αναλόγων GnRH με την ακτινοθεραπεία. Η σαφής διαφοροποίηση των αντίστοιχων πληθυσμών των μελετών για τις ενδείξεις του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του προστάτη και του υψηλού κινδύνου εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη δεν ήταν δυνατή στις δημοσιευμένες μελέτες.

Σε ασθενείς με ανθεκτικό στον ευνουχισμό μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, οι κλινικές μελέτες έχουν δείξει το όφελος από την προσθήκη οξικής αμπιρατερόνης, ενός αναστολέα βιοσύνθεσης ανδρογόνων ή ενζαλουταμίδης, ενός αναστολέα του αδρογονικού υποδοχέα, στα ανάλογα GnRH, όπως η τριπτορελίνη.

Κλινικές μελέτες διεξήχθησαν σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ενδοκρινικά ανταποκρινόμενο καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου με χρήση τριπτορελίνης για την καταστολή της ωοθηκικής έκκρισης οιστραδιόλης, της κύριας προέλευσης οιστρογόνων. Σύμφωνα με μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς γυναίκες και σε γυναίκες με ενδομητρίωση, η επίδραση της τριπτορελίνης επιτυγχάνεται 3-4 εβδομάδες μετά τη χορήγηση.

Δύο μελέτες φάσης 3 (SOFT και TEXT) διερεύνησαν το όφελος στην πενταετία της καταστολής της ωοθηκικής λειτουργίας (OFS) σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη (T) ή έναν αναστολέα αρωματάσης (εξεμεστάνη - E) σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ενδοκρινικά ανταποκρινόμενο καρκίνο του μαστού αρχικού σταδίου.

Η τριπτορελίνη ήταν η κύρια θεραπεία που χρησιμοποιήθηκε για την επίτευξη OFS (91,0% των τυχαιοποιημένων ασθενών στη μελέτη SOFT και 100% στη μελέτη TEXT). Το υπόλοιπο 9% των γυναικών στη μελέτη SOFT είχαν υποβληθεί σε αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή ή αμφοτερόπλευρη ωοθηκική ακτινοβολία.

Αποτελέσματα SOFT μελέτης

Η μελέτη SOFT σχεδιάστηκε για να απαντήσει το ερώτημα του προστιθέμενου οφέλους της OFS στην ταμοξιφαίνη ως συμπληρωματική θεραπεία σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ενδοκρινικά ανταποκρινόμενο καρκίνο του μαστού αρχικού σταδίου.

Ένα σύνολο 3.047 γυναικών αναλύθηκαν (1.015 γυναίκες στο σκέλος T+OFS, 1.018 γυναίκες στο σκέλος T μόνον) και 1.014 γυναίκες στο σκέλος E+OFS.

Στη παρακολούθηση για ένα διάμεσο διάστημα 67 μηνών (5.6 έτη), η θεραπεία με T+OFS μείωσε μη σημαντικά τον κίνδυνο συμβάματος Επιβίωσης Ελεύθερης Νόσου (Disease Free Survival - DFS)

έναντι της T μόνον (HR=0,83, 95% CI, 0,66 έως 1,04, p=0,10). Η εκτιμώμενη DFS στα 5 έτη ήταν 86,6% (95% CI, 84,2% έως 88,7%) μεταξύ γυναικών που κατατάχθηκαν στο σκέλος T+OFS σε σύγκριση με 84,7% (95% CI, 82,2% έως 86,9%) σε γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T μόνον.

Ωστόσο, μετά από διόρθωση για προκαθορισμένες συμμεταβλητές στο μοντέλο πολλαπλών μεταβλητών Cox, οι γυναίκες που κατατάχθηκαν στη θεραπεία με T+OFS είχαν σημαντικά μειωμένο κίνδυνο συμβάματος DFS σε σύγκριση με γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T μόνον, με μείωση 22% (HR=0,78, 95% CI, 0,62 έως 0,98; p=0,03).

Οι γυναίκες που κατατάχθηκαν στη θεραπεία με T+OFS είχαν μη-σημαντικά μειωμένο κίνδυνο συμβάματος καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με τις γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T μόνον (HR=0,81, 95% CI, 0,63 έως 1,03; p=0,09). Το εκτιμώμενο διάστημα ελεύθερο καρκίνο του μαστού (Breast Cancer Free Interval - BCFI) ήταν 88,4% (95% CI, 86,1% έως 90,3%) σε γυναίκες που κατατάχθηκαν στη θεραπεία με T+OFS σε σύγκριση με 86,4% (95% CI, 84,0% έως 88,5%) σε γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T μόνον.

Ωστόσο, μετά από διόρθωση για προκαθορισμένες συμμεταβλητές στο μοντέλο πολλαπλών μεταβλητών Cox, οι γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T+OFS είχαν σημαντικά μειωμένο κίνδυνο συμβάματος BCFI σε σύγκριση με γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T με μία μείωση 25% (HR=0,75, 95% CI, 0,59 έως 0,96; p=0,02)

Το απόλυτο όφελος είναι υψηλότερο σε γυναίκες που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία. Το ποσοστό DFS στα 5 έτη σε γυναίκες που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία ήταν 80,7% στο σκέλος T + OFS και 77.1% στο σκέλος T μόνον (HR=0,82, 95% CI, 0,64 έως 1,07) με ένα απόλυτο όφελος 3,6% για το σκέλος T+OFS.

Ιδιαίτερα, το όφελος προσθήκης OFS ήταν εμφανές ως προς την DFS στα 5 έτη σε μία ανάλυση post- hoc για την υποομάδα γυναικών ηλικίας μικρότερης των 40 ετών (HR=0,74, 95% CI, 0,53, 1,03) με ένα απόλυτο όφελος 4,4% για το σκέλος T+OFS σε σύγκριση με το σκέλος T μόνον.

Στη μελέτη SOFT, τα άτομα που κατατάχθηκαν στο σκέλος E + OFS είχαν στατιστικά σημαντικά μειωμένο κίνδυνο συμβάματος DFS, σε σύγκριση με άτομα που κατατάχθηκαν στο σκέλος Τ μόνον (HR = 0,68, 95% CI, 0,53 έως 0,86). Το εκτιμώμενο ποσοστό DFS στην 5-ετία ήταν 89,0% (95% CI, 86,8% σε 90,9%) μεταξύ ατόμων που κατατάχθηκαν στο σκέλος E + OFS, σε σύγκριση με 84,7% (95% CI, 82,2% σε 86,9%) μεταξύ ατόμων που κατατάχθηκαν στο σκέλος Τ μόνον.

Τα άτομα που κατατάχθηκαν στο σκέλος E + OFS είχαν στατιστικά σημαντικά μειωμένη πιθανότητα εκδήλωσης συμβάματος καρκίνου του μαστού, σε σύγκριση με άτομα που κατατάχθηκαν στο σκέλος Τ μόνον (HR = 0,64, 95% CI, 0,49 έως 0,83). Το εκτιμώμενο BCFI στην 5-ετία ήταν 90,9% (95% CI, 88,9% σε 92,6%) μεταξύ των ατόμων που κατατάχθηκαν στο σκέλος E + OFS σύγκριση με 86,4% (95% CI, 84,0% σε 88,5%) μεταξύ των ατόμων που κατατάχθηκαν στο σκέλος Τ μόνον.

Τα άτομα που κατατάχθηκαν στο σκέλος E + OFS είχαν στατιστικά σημαντικά μειωμένη πιθανότητα μιας απομακρυσμένης υποτροπής σε σύγκριση με τα άτομα που κατατάχθηκαν στο σκέλος Τ μόνον (HR = 0,71, 95% CI, 0,52 έως 0,96). Το εκτιμώμενο διάστημα ελεύθερο απομακρυσμένης υποτροπής (DRFI) στην 5-ετία ήταν 93,0% (95% CI, 91,2% σε 94,5%) μεταξύ των ατόμων που κατατάχθηκαν στο σκέλος E + OFS σε σύγκριση με 90,7% (95% CI, 88,6% σε 92,4%).

Το απόλυτο όφελος ήταν υψηλότερο σε γυναίκες που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία. Το ποσοστό DFS στην 5-ετία για γυναίκες που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία ήταν 83,8% στο

σκέλος Ε + OFS και 77,1% στο σκέλος Τ μόνον (HR = 0,70, 95% CI, 0,53 - 0,92) με ένα απόλυτο όφελος 6,7% για το σκέλος E + OFS.

Εκτιμήσεις Kaplan-Meier της DFS σε γυναίκες που είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία Στα 3 σκέλη της μελέτης SOFT, οι γυναίκες που έλαβαν χημειοθεραπεία είχαν υψηλότερο ποσοστό κλινικών κριτηρίων υψηλού κινδύνου υποτροπής: 49,3% κάτω από την ηλικία < 40, 56,9% με θετικούς λεμφαδένες, 47,0% με όγκο μαστού μεγέθους > 2 cm και 33,7% με όγκο βαθμού 3.

Συνδυασμένα αποτελέσματα μελετών SOFT και TEXT Ο πρωτεύων στόχος της μελέτης TEXT ήταν η εκτίμηση του ρόλου των αναστολέων αρωματάσης (εξεμεστάνη) σε γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με OFS σε σύγκριση με θεραπεία T+OFS περιλαμβάνοντας όλες τις γυναίκες από τις μελέτες SOFT και TEXT. Αναλύθηκε ένα σύνολο 4690 γυναικών: 2.346 γυναίκες στο σκέλος E+OFS και 2.344 γυναίκες στο σκέλος T+OFS.

Σε ένα διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 68 μηνών (5,7 έτη), η θεραπεία με E+OFS μείωσε στατιστικά σημαντικά τον κίνδυνο ενός συμβάματος DFS έναντι της θεραπείας T+OFS (HR=0,72, 95% CI, 0,60 έως 0,86, p=0,0002). Η εκτιμώμενη DFS στα 5 έτη ήταν 91,1% (95% CI, 89,7% έως 92,3%) για γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος E+OFS σε σύγκριση με 87,3% (95% CI, 85,7% έως 88,7%) για γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T+OFS.

Εκτιμήσεις Kaplan-Meier της DFS στο σκέλος OFS+E σε σύγκριση με το σκέλος OFS +T Οι γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος E+OFS είχαν στατιστικά σημαντικά μειωμένο κίνδυνο ενός συμβάματος καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T+OFS (HR=0,66. 95% CI, 0,55 έως 0,80, P<0,0001). Το εκτιμώμενο BCFI στα 5 έτη ήταν βελτιωμένο στο 92,8% (95% CI, 91,6% έως 93,9%) για γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος E+OFS σε σύγκριση με το 88,8% (95% CI, 87,3% έως 90,1%) για γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T+OFS.

Κεντρική Πρώιμη Ήβη Στην πρώιμη ήβη η αναστολή της υποφυσιακής γοναδοτροπικής υπερδραστηριότητας και στα δύο φύλα, οδηγεί στην καταστολή της αιχμής της LH μετά από διεγερτική δοκιμασία LHRH και συνεπώς καταστολή της έκκρισης οιστραδιόλης ή τεστοστερόνης και σε βελτίωση του λόγου ηλικία ως προς το ύψος / οστική ηλικία και του τελικού ύψους.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Σε άνδρες:

Μετά την ενδομυϊκή ένεση, παρατηρείται μία αρχική φάση απελευθέρωσης της δραστικής ουσίας η οποία βρίσκεται στην επιφάνεια των μικροσφαιριδίων, ακολουθούμενη από κανονική απελευθέρωση της τριπτορελίνης (C = 0,32 ± 0,12 ng/mL) με μέση ταχύτητα απελευθέρωσης max 46,6 ± 7,1 μg/ημέρα. Η βιοδιαθεσιμότητα του εναιωρήματος των μικροσφαιριδίων είναι περίπου 53% σε ένα μήνα.

Σε γυναίκες:

Μετά την ενδομυϊκή ένεση Arvekap 3,75 mg σε γυναίκες με ενδομητρίωση και ινομυώματα το μέγιστο επίπεδο τριπτορελίνης στο αίμα επιτυγχάνεται μεταξύ 2 και 6 ωρών μετά την ένεση, φθάνοντας την τιμή αιχμής 11 ng/mL. Μετά από 6 μηνιαίες ενέσεις δεν υπήρξε ένδειξη συσσώρευσης του προϊόντος.

Τα ελάχιστα επίπεδα στο αίμα κυμαίνονται μεταξύ 0,1 και 0,2 ng/mL. Η βιοδιαθεσιμότητα του εναιωρήματος του προϊόντος παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι περίπου 50%.

Τα δεδομένα αυτά σε ασθενείς με ενδομητρίωση και ινομυώματα μπορούν να επεκταθούν σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, καθώς δεν αναμένεται η νόσος να έχει επίπτωση στις ιδιότητες παρατεταμένης αποδέσμευσης του προϊόντος.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, καρκινογόνου δυναμικού, αναπαραγωγικής τοξικότητας .

Η τριπτορελίνη δεν είναι μεταλλαξογόνος in vitro ή in vivo. Σε ποντίκια δεν έχει αποδειχθεί ογκογόνος δράση με τριπτορελίνη σε δόσεις έως 6000 μg/kg μετά από 18 μήνες θεραπείας. Μια μελέτη καρκινογένεσης 23 μηνών σε αρουραίους έδειξε σχεδόν 100% επίπτωση καλοήθων όγκων υπόφυσης σε κάθε επίπεδο δόσης, οδηγώντας σε πρόωρο θάνατο. Η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης όγκων της υπόφυσης σε αρουραίους είναι μια κοινή επίδραση που σχετίζεται με τη θεραπεία με αγωνιστές GnRH. Η κλινική σημασία αυτού δεν είναι γνωστή.

6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

 Σύνθεση της σκόνης: Πολυμερές dl-λακτιδίου γλυκολιδίου, μαννιτόλη, νατριούχος καρμελλόζη, πολυσορβικό 80.

 Σύνθεση του διαλύτη: Μαννιτόλη, ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

- Χρόνος ζωής έτοιμου προϊόντος: 36 μήνες.

- Χρόνος ζωής μετά την αραίωση ή ανασύσταση σύμφωνα με τις οδηγίες: Άμεση χορήγηση μετά την ανασύσταση.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25ο C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Οι συσκευασίες περιλαμβάνουν:

-Γυάλινο τύπου Ι φιαλίδιο χωρητικότητας 5 mL που περιέχει το στείρο στερεό λυόφιλο (μικροσφαίρες).

-Γυάλινη τύπου Ι φύσιγγα χωρητικότητας 2 mL που περιέχει τον στείρο υγρό διαλύτη.

-1 αποστειρωμένη σύριγγα (3 mL).

-2 αποστειρωμένες βελόνες (38 mm) 0,9 mm.

- Γυάλινο τύπου Ι φιαλίδιο χωρητικότητας 5 mL που περιέχει το στείρο στερεό λυόφιλο (μικροσφαίρες).

- Γυάλινη τύπου Ι φύσιγγα χωρητικότητας 2 mL που περιέχει τον στείρο υγρό διαλύτη.

- 1 αποστειρωμένη σύριγγα (3 mL).

- 1 αποστειρωμένη βελόνα (38 mm) 0,9 mm.

- 1 αποστειρωμένη βελόνα (38 mm) 0,9 mm με συσκευή ασφαλείας.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το ενέσιμο εναιώρημα πρέπει να ανασυσταθεί με χρήση άσηπτης τεχνικής και μόνο χρησιμοποιώντας τη φύσιγγα διαλύτη για την ένεση.

Οι οδηγίες ανασύστασης που αναφέρονται κατωτέρω όπως και στο φύλλο οδηγιών πρέπει να ακολουθούνται αυστηρά.

Ο διαλύτης θα πρέπει να αναρροφηθεί με τη σύριγγα η οποία παρέχεται με χρήση της βελόνας για την ανασύσταση (20G, χωρίς σύστημα ασφαλείας) και να μεταφερθεί στο φιαλίδιο που περιέχει τη σκόνη. Το εναιώρημα πρέπει να ανασυσταθεί με ήπια οριζόντια ανακίνηση του φιαλιδίου ώστε να προκύψει ένα ομογενές, γαλακτώδες εναιώρημα. Μην αναστρέφετε το φιαλίδιο.

Είναι σημαντικό να βεβαιωθείτε ότι δεν υπάρχει μη ανασυσταμένη σκόνη στο φιαλίδιο. Το προκύπτον εναιώρημα πρέπει στη συνέχεια να αναρροφηθεί μέσα στη σύριγγα χωρίς να αναστραφεί το φιαλίδιο. Κατόπιν, η βελόνα για την ανασύσταση πρέπει να αλλαχθεί και να χρησιμοποιηθεί η βελόνα για την ένεση (20G, με συσκευή ασφαλείας) για να χορηγηθεί το προϊόν.

Καθώς το προϊόν είναι εναιώρημα, η ένεση πρέπει να χορηγείται αμέσως μετά την ανασύσταση για να αποφευχθεί καθίζηση.

Για εφάπαξ χρήση.

Χρησιμοποιημένες βελόνες, αχρησιμοποίητα υλικά, εναιώρημα ή άλλα άχρηστα πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις.

7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

IPSEN MΕΠΕ, Αγ. Δημητρίου 63 Άλιμος 174 56 – Αθήνα, Τηλ.: 210 9843324 Εκπρόσωπος του Κατόχου Άδειας Κυκλοφορίας στην Κύπρο:

Χ.Α.ΠΑΠΑΕΛΛΗΝΑΣ ΛΤΔ, Τ.Κ.24018, 1700 Λευκωσία.

Tηλ: 00357 22741741

8 ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 63652/ 28-07-2017 Κύπρος: 17055

9 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 01/06/1998 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 04/09/2008 Κύπρος Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21/6/1997 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 09/05/2007

10 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: