ARVEKAP — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Arvekap 11,25 mg κόνις και διαλύτης για ενέσιμο εναιώρημα

2 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Τριπτορελίνη 11,25 mg ανά φιαλίδιο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για παρασκευή ενεσίμου εναιωρήματος

4 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

- Καρκίνος του προστάτη

• Θεραπεία του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του προστάτη.Θεραπεία του υψηλού κινδύνου, εντοπισμένου ή τοπικά προχωρημένου καρκίνου του προστάτη σε συνδυασμό με την ακτινοθεραπεία. Βλ. παράγραφο 5.1.

- Ενδομητρίωση Γεννητική και εξωγεννητική ενδομητρίωση (στάδιο I-IV).

- Ινομυώματα μήτρας Θεραπεία των ινομυωμάτων μήτρας.

- Κεντρική Πρώιμη Ήβη Προ της ηλικίας των 8 ετών στα κορίτσια και των 10 ετών στα αγόρια.

- Καρκίνος του μαστού Ως επικουρική θεραπεία σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη ή έναν αναστολέα αρωματάσης σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ενδοκρινικά ανταποκρινόμενο καρκίνο του μαστού αρχικού σταδίου με υψηλό κίνδυνο υποτροπής μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 4.8 και 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

- Καρκίνος του προστάτη Μία ενδομυϊκή ένεση του Arvekap 11,25 mg κάθε τρεις μήνες.

Διάρκεια της θεραπείας: βλ. παράγραφο 5.1.

Ως συγχορηγούμενο και ακόλουθο της ακτινοθεραπείας στον υψηλού κινδύνου εντοπισμένο ή τοπικά προχωρημένο ορμονο-εξαρτώμενο καρκίνο του προστάτη, κλινικά δεδομένα έχουν δείξει ότι η ακτινοθεραπεία, ακολουθούμενη από μακροχρόνια θεραπεία στέρησης ανδρογόνων είναι προτιμότερη

από ακτινοθεραπεία ακολουθούμενη από βραχυχρόνια θεραπεία στέρησης των ανδρογόνων. Βλ.

παράγραφο 5.1.

Η διάρκεια της θεραπείας στέρησης ανδρογόνων, η οποία συνιστάται από ιατρικές κατευθυντήριες οδηγίες για ασθενείς με υψηλού κινδύνου εντοπισμένο ή τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη που λαμβάνουν ακτινοθεραπεία, είναι 2-3 χρόνια.

Σε ασθενείς με ανθεκτικό στον ευνουχισμό μεταστατικό καρκίνο του προστάτη,οι οποίοι δεν είναι χειρουργικά ευνουχισμένοι και λαμβάνουν αγωνιστή GnRH, όπως η τριπτορελίνη, και είναι επιλέξιμοι για θεραπεία με οξική αμπιρατερόνη, έναν αναστολέα της βιοσύνθεσης των ανδρογόνων, ή με ενζαλουταμίδη, έναν αναστολέα της λειτουργίας του ανδρογονικού υποδοχέα, η θεραπεία με τον αγωνιστή GnRH θα πρέπει να συνεχιστεί.

- Eνδομητρίωση Μία ενδομυϊκή ένεση του Arvekap 11,25 mg κάθε τρεις μήνες. Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει τις πρώτες πέντε ημέρες του καταμήνιου κύκλου.

Διάρκεια της θεραπείας ενδομητρίωσης: αυτή εξαρτάται από την αρχική βαρύτητα της ενδομητρίωσης και τις αλλαγές που παρατηρούνται στην κλινική εικόνα (λειτουργικές και ανατομικές) κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Γενικά, συνιστάται η ενδομητρίωση να θεραπεύεται για διάστημα 3 μηνών και μόνον αν αποδειχθεί στους 3 μήνες ότι η θεραπεία απέδωσε μπορεί να συνεχισθεί το ανώτερο μέχρι 6 μήνες (βλ. παράγραφο 4.8).

Δεν συνιστάται να χορηγείται δεύτερη σειρά θεραπείας με τριπτορελίνη ή άλλο ανάλογο GnRH.

Σε ασθενείς που έλαβαν ανάλογα GnRH για ενδομητρίωση, η προσθήκη μιας συμπληρωματικήςθεραπείας ορμονικής υποκατάστασης (add-back therapy, ΑΒΤ- ένα οιστρογόνο και προγεστογόνο) έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την απώλεια οστικής πυκνότητας και τα αγγειοκινητικά συμπτώματα. Επομένως, εάν είναι απαραίτητο, η ΑΒΤ πρέπει να συγχορηγείται με το ανάλογο GnRH, λαμβάνοντας υπόψη τους κινδύνους και τα οφέλη κάθε θεραπείας.

- Ινομυώματα Μία ενδομυϊκή ένεση του Arvekap 11,25 mg κάθε τρεις μήνες. Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει τις πρώτες πέντε ημέρες του καταμήνιου κύκλου.

Γενικά, συνιστάται τα ινομυώματα να θεραπεύονται για διάστημα 3 μηνών και μόνον αν αποδειχθεί στους 3 μήνες ότι η θεραπεία απέδωσε μπορεί να συνεχιστεί το ανώτερο μέχρι 6 μήνες.

- Καρκίνος του μαστού Μία ενδομυϊκή ένεση κάθε 12 εβδομάδες σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη ή έναν αναστολέα αρωματάσης.

Η θεραπεία με τριπτορελίνη πρέπει να αρχίζει μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας, εφόσον έχει επιβεβαιωθεί η προ-εμμηνοπαυσιακή κατάσταση (βλ. παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία με τριπτορελίνη πρέπει να αρχίζει τουλάχιστον 6-8 εβδομάδες πριν την έναρξη της θεραπείας με αναστολέα αρωματάσης.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με έναν αναστολέα αρωματάσης, η τριπτορελίνη δεν πρέπει να διακόπτεται, ώστε να αποφεύγονται αυξήσεις των κυκλοφορούντων επιπέδων οιστρογόνων σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας για επικουρική θεραπεία σε συνδυασμό με άλλη ορμονοθεραπεία είναι έως 5 έτη.

- Κεντρική Πρώιμη Ήβη Η θεραπεία παιδιών με τριπτορελίνη πρέπει να βρίσκεται υπό την ολική επιτήρηση παιδοενδοκρινολόγου ή παιδιάτρου ή ενδοκρινολόγου με εμπειρία στη θεραπεία κεντρικής πρώιμης ήβης.

Δοσολογία: Μία ενδομυϊκή ένεση τριπτορελίνης κάθε 3 μήνες.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται γύρω στη φυσιολογική ηλικία της εφηβείας σε αγόρια και κορίτσια και συνιστάται να μην συνεχίζεται η θεραπεία σε κορίτσια με οστική ωρίμανση άνω των 12 έως 13 ετών. Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σε αγόρια σχετικά με το βέλτιστο χρόνο διακοπής της θεραπείας με βάση την οστική ηλικία, ωστόσο συνιστάται η διακοπή της θεραπείας σε αγόρια με ηλικία οστικής ωρίμανσης 13 έως 14 ετών.

Τρόπος χορήγησης Μόνο τους ΑΝΔΡΕΣ: Για ενδομυϊκή ή υποδόρια ένεση.

Στις ΓΥΝΑΙΚΕΣ και τα ΠΑΙΔΙΑ: Για ενδομυϊκή ένεση.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ.

παράγραφο 6.6.

Το Arvekap 11,25 mg δεν πρέπει να ενίεται ενδοαγγειακά.

Η υποδόρια χορήγηση δεν έχει μελετηθεί σε γυναίκες και παιδιά.

4.3 Αντενδείξεις

-Υπερευαισθησία στη GnRH, τα ανάλογά της ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 (βλ. παράγραφο 4.8).

-Περίοδος κύησης και θηλασμού. Πριν την έναρξη της αγωγής πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ασθενής δεν είναι έγκυος (βλ. παράγραφο 4.6).

Σε περίπτωση καρκίνου του μαστού σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες: Η έναρξη θεραπείας με αναστολέα αρωματάσης αντενδείκνυται πριν την επίτευξη επαρκούς καταστολής των ωοθηκών με τριπτορελίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η χρήση αγωνιστών GnRH μπορεί να προκαλέσει μείωση της οστικής πυκνότητας. Στους άνδρες, υπάρχουν δεδομένα ότι η χρήση ενός διφωσφονικού σε συνδυασμό με έναν αγωνιστή GnRH μπορεί να ελαττώσει την απώλεια οστικής πυκνότητας.

Χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου οστεοπόρωσης (π.χ.

χρόνια κατάχρηση αλκοόλ, κάπνισμα, μακρόχρονη θεραπεία με φάρμακα που ελαττώνουν την οστική πυκνότητα, π.χ. αντιεπιληπτικά ή κορτικοειδή, οικογενειακό ιστορικό οστεοπόρωσης, υποσιτισμός).

Πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ασθενής δεν είναι έγκυος πριν τη συνταγογράφηση της τριπτορελίνης.

Σπάνια, η θεραπεία με αγωνιστές GnRH μπορεί να αποκαλύψει την παρουσία προηγουμένως αδιάγνωστου γοναδοτρόφου αδενώματος της υπόφυσης. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν υποφυσιακή αποπληξία, η οποία χαρακτηρίζεται από ξαφνική κεφαλαλγία, έμετο, προβλήματα όρασης και οφθαλμοπληγία.

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης κατάθλιψης (η οποία μπορεί να είναι σοβαρή) σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανάλογα GnRH, όπως η τριπτορελίνη. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται δεόντως και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα. Ασθενείς με διαγνωσμένη κατάθλιψη πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Ρύθμιση της αντιυπερτασικής θεραπείας μπορεί να απαιτείται σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν τέτοια αγωγή.

Απαιτείται προσοχή με την ενδομυϊκή ένεση σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντιπηκτικά, λόγω του πιθανού κινδύνου αιματωμάτων στο σημείο της ένεσης.

Έχουν αναφερθεί σπασμοί με ανάλογα GnRH, ιδιαίτερα σε γυναίκες και παιδιά. Ορισμένοι από αυτούς τους ασθενείς είχαν παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις (όπως ιστορικό επιληψίας, ενδοκρανιακών όγκων ή συγχορήγηση φαρμάκων που είναι γνωστό ότι ενέχουν κίνδυνο επιληπτικών αντιδράσεων). Έχουν επίσης αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς που δεν είχαν τέτοιους παράγοντες κινδύνου.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Καρκίνος του προστάτη Αρχικά, η τριπτορελίνη, όπως και άλλοι αγωνιστές GnRH, προκαλεί μία παροδική αύξηση των επιπέδων της τεστοστερόνης στον ορό. Ως συνέπεια, κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας, μπορεί να εμφανιστούν περιστασιακά μεμονωμένες περιπτώσεις παροδικής επιδείνωσης των συμπτωμάτων του καρκίνου του προστάτη.

Κατά την αρχική φάση της θεραπείας, πρέπει να εξεταστεί η πρόσθετη χορήγηση ενός κατάλληλου αντι- ανδρογόνου, ώστε να αντιρροπιστεί η αρχική αύξηση των επιπέδων τεστοστερόνης στον ορό και η επιδείνωση των κλινικών συμπτωμάτων.

Μικρός αριθμός ασθενών μπορεί να παρουσιάσει παροδική επιδείνωση των συμπτωμάτων του καρκίνου του προστάτη και προσωρινή αύξηση του πόνου που σχετίζεται με τον καρκίνο του προστάτη (μεταστατικός πόνος), ο οποίος μπορεί να αντιμετωπιστεί συμπτωματικά.

Όπως και με άλλους αγωνιστές GnRH, έχουν παρατηρηθεί μεμονωμένες περιπτώσεις συμπίεσης του νωτιαίου μυελού ή απόφραξης της ουρήθρας. Αν εμφανιστεί συμπίεση νωτιαίου μυελού ή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, πρέπει να χορηγηθεί η συνήθης θεραπεία για αυτές τις επιπλοκές και σε ακραίες περιπτώσεις να εξεταστεί η περίπτωση άμεσης ορχεκτομής (χειρουργικός ευνουχισμός). Κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων θεραπείας ενδείκνυται προσεκτική παρακολούθηση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με σπονδυλικές μεταστάσεις και σε ασθενείς με απόφραξη των ουροφόρων οδών.

Μετά από χειρουργικό ευνουχισμό η τριπτορελίνη δεν επάγει περαιτέρω μείωση των επιπέδων της τεστοστερόνης στον ορό.

Η μακρόχρονη στέρηση ανδρογόνων είτε λόγω αμφίπλευρης ορχεκτομής ή λόγω χορήγησης αναλόγων GnRH σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο απώλειας οστικής μάζας και μπορεί να οδηγήσει σε οστεοπόρωση και αυξημένο κίνδυνο οστικού κατάγματος.

Επιπλέον, από επιδημιολογικά δεδομένα έχει παρατηρηθεί ότι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν αλλαγές στο μεταβολισμό (π.χ. δυσανεξία στη γλυκόζη, λιπώδες ήπαρ) ή αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων κατά τη διάρκεια θεραπείας με στέρηση ανδρογόνων. Ωστόσο, πρόσφατα στοιχεία δεν επιβεβαίωσαν τη σύνδεση ανάμεσα στη θεραπεία με ανάλογα GnRH και στην αύξηση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας. Ασθενείς με υψηλό κίνδυνο μεταβολικών ή καρδιαγγειακών παθήσεων πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά πριν την έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθούνται επαρκώς κατά τη διάρκεια θεραπείας στέρησης ανδρογόνων.

Η χορήγηση τριπτορελίνης σε θεραπευτικές δόσεις έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή του υποφυσιακού γοναδιακού άξονα. Η φυσιολογική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται με τη διακοπή της θεραπείας. Επομένως, διαγνωστικοί έλεγχοι της υποφυσιακής γοναδιακής λειτουργίας οι οποίοι

διεξάγονται κατά τη διάρκεια ή και μετά τη διακοπή της θεραπείας με ανάλογα GnRH μπορεί να είναι παραπλανητικοί.

Η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT. Σε ασθενείς με ιστορικό ή με παράγοντες κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT και σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να παρατείνουν το διάστημα QT (βλ.

παράγραφο 4.5), οι γιατροί πρέπει να εξετάζουν το προφίλ οφέλους/κινδύνου, συμπεριλαμβανομένου επίσης και του ενδεχομένου εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsades de pointes) πριν την έναρξη της θεραπείας με Arvekap 11,25 mg.

Λόγω της στέρησης ανδρογόνων, η θεραπεία με ανάλογα GnRH μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αναιμίας. Ο κίνδυνος αυτός θα πρέπει να αξιολογείται στους υπό θεραπεία ασθενείς και να παρακολουθείται κατάλληλα.

Γυναίκες Πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ασθενής δεν είναι έγκυος πριν τη συνταγογράφηση Arvekap 11,25 mg.

Η χρήση αγωνιστών GnRH είναι πιθανό να προκαλέσει μείωση της οστικής πυκνότητας κατά 1% ανά μήνα κατά τη διάρκεια μίας περιόδου θεραπείας έξι μηνών. Κάθε μείωση της οστικής πυκνότητας κατά 10% συνδέεται με δύο έως τρεις φορές αυξημένο κίνδυνο κατάγματος.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα συγκεκριμένα στοιχεία για ασθενείς με ήδη υπάρχουσα οστεοπόρωση ή με παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση (π.χ. χρόνια κατάχρηση αλκοόλ, κάπνισμα, μακρόχρονη θεραπεία με φάρμακα που ελαττώνουν την οστική πυκνότητα, π.χ. αντιεπιληπτικά ή κορτικοειδή, οικογενειακό ιστορικό οστεοπόρωσης, υποσιτισμός π.χ. νευρογενής ανορεξία).

Δεδομένου ότι σε αυτούς τους ασθενείς η μείωση της οστικής πυκνότητας είναι πιθανό να είναι περισσότερο επιβλαβής, η θεραπεία με τριπτορελίνη θα πρέπει να εξετάζεται σε ατομική βάση και να ξεκινά μόνο εάν τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν των κινδύνων, μετά από πολύ προσεκτική αξιολόγηση.

Θα πρέπει να εξετάζεται η λήψη πρόσθετων μέτρων ώστε να αντιρροπείται η απώλεια οστικής πυκνότητας.

Ινομυώματα μήτρας και ενδομητρίωση Δεν συνιστάται αγωνιστής GnRH για ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή σε έφηβες και νεαρές γυναίκες (ειδικά ηλικίας κάτω των 16 ετών), οι οποίες μπορεί να μην έχουν φτάσει στη μέγιστη οστική πυκνότητα.

Σε ασθενείς που έλαβαν ανάλογα GnRH για ενδομητρίωση, η προσθήκη μιας συμπληρωματικής θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης (ΑΒΤ- ένα οιστρογόνο και προγεστογόνο) έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την απώλεια οστικής πυκνότητας και τα αγγειοκινητικά συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.2 «Δοσολογία και Tρόπος χορήγησης» για περισσότερες πληροφορίες).

Η τριπτορελίνη όταν χρησιμοποιείται στη συνιστώμενη δόση, προκαλεί συνεχή υπογοναδοτροπική αμηνόρροια. Εάν μετά τον πρώτο μήνα παρατηρηθεί αιμορραγία γεννητικών οργάνων, θα πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα της οιστραδιόλης στο πλάσμα και αν τα επίπεδα είναι κάτω από 50 pg/mL, πρέπει να εξεταστούν πιθανές οργανικές βλάβες.

Μετά την απόσυρση της θεραπείας, η λειτουργία των ωοθηκών επανέρχεται και ωορρηξία γίνεται περίπου 5 μήνες μετά την τελευταία ένεση. Πρέπει να χρησιμοποιείται κάποια μη ορμονική μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας έως και 3 μήνες μετά την τελευταία ένεση. Καθώς κατά

τη διάρκεια της θεραπείας με τριπτορελίνη η έμμηνος ρύση αναμένεται να σταματά, πρέπει να δίδονται οδηγίες στην ασθενή, ώστε να ενημερώνει τον γιατρό της εάν συνεχίζεται η τακτική εμμηνόρροια.

Κατά τη διάρκεια θεραπείας των ινομυωμάτων της μήτρας συνιστάται ο τακτικός προσδιορισμός του μεγέθους του ινομυώματος. Έχουν υπάρξει αναφορές αιμορραγίας σε ασθενείς με υποβλεννογόνια ινομυώματα μετά από θεραπεία με ανάλογα GnRH. Συνήθως, η αιμορραγία έχει εμφανιστεί 6 - 10 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Καρκίνος του μαστού Προκειμένου να εξασφαλιστεί επαρκής καταστολή των ωοθηκών σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η θεραπεία με τριπτορελίνη πρέπει να χορηγείται για τουλάχιστον 6-8 εβδομάδες πριν από την έναρξη ενός αναστολέα αρωματάσης, και τριμηνιαίες ενέσεις τριπτορελίνης πρέπει να χορηγούνται όπως έχει προγραμματιστεί και χωρίς διακοπή καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με αναστολέα αρωματάσης.

Σε γυναίκες οι οποίες είναι προεμμηνοπαυσιακές κατά τη διάγνωση του καρκίνου του μαστού και καθίστανται αμμηνορροϊκές μετά από χημειοθεραπεία μπορεί να συνεχίζεται ή όχι η παραγωγή οιστρογόνων από τις ωοθήκες. Ανεξάρτητα από την εμμηνορροϊκή κατάσταση, η προεμμηνοπαυσιακή κατάσταση θα πρέπει να επιβεβαιώνεται μετά από την χημειοθεραπεία και πριν από την έναρξη της τριπτορελίνης, μέσω των συγκεντρώσεων της οιστραδιόλης και της θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) στο αίμα εντός των ορίων αναφοράς για τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, προκειμένου να αποφεύγεται η περιττή θεραπεία με τριπτορελίνη σε περίπτωση επαγόμενης από την χημειοθεραπεία εμμηνόπαυσης.

Μετά την έναρξη της τριπτορελίνης, είναι σημαντικό να επιβεβαιωθεί η επαρκής καταστολή των ωοθηκών (εμμηνόπαυση που προκαλείται από ανάλογο γοναδοτροπίνης) με διαδοχικές μετρήσεις των κυκλοφορούντων επιπέδων FSH και οιστραδιόλης για την επιβεβαίωση μιας αληθινής μετεμμηνοπαυσιακής κατάστασης, εάν αυτή η υποομάδα γυναικών είναι υποψήφια για θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης σύμφωνα με τις ισχύουσες συστάσεις κλινικής πρακτικής. Συνεπώς, η καταστολή των ωοθηκών πρέπει να επιβεβαιωθεί από τα χαμηλά επίπεδα FSH και οιστραδιόλης πριν την έναρξη θεραπείας με αναστολέα αρωματάσης και οι μετρήσεις θα πρέπει να επαναλαμβάνονται κάθε τρεις μήνες κατά τη διάρκεια αυτής της συνδυασμένης θεραπείας με τριπτορελίνη και αναστολέα αρωματάσης. Αυτό γίνεται για να αποφευχθεί η προκαλούμενη από τον αναστολέα αρωματάσης αναδραστική αύξηση των κυκλοφορούντων οιστρογόνων, με επακόλουθες επιπτώσεις για τον καρκίνο του μαστού. Σημειωτέον ότι τα κυκλοφορούντα επίπεδα FSH μειώνονται σε απόκριση στην επαγόμενη καταστολή των ωοθηκών με ανάλογο γοναδοτροπινών (επαγόμενη εμμηνόπαυση), σε αντίθεση με τη φυσική εμμηνόπαυση όπου τα επίπεδα της FSH είναι αυξημένα.

H τριπτορελίνη όταν χρησιμοποιείται ως επικουρική θεραπεία σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη ή έναν αναστολέα αρωματάσης, συνδέεται με υψηλό κίνδυνο οστεοπόρωσης. Η οστεοπόρωση έχει αναφερθεί με μεγαλύτερη συχνότητα μετά από χρήση τριπτορελίνης σε συνδυασμό με έναν αναστολέα της αρωματάσης από ότι σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη (39% έναντι 25%).

H oστική πυκνότητα πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας με τριπτορελίνη, ειδικά σε γυναίκες οι οποίες έχουν πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση. Αυτές οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η θεραπεία ή η προφύλαξη για την οστεοπόρωση πρέπει να αρχίζει όπως αρμόζει.

Θεραπεία προεμμηνοπαυσιακών γυναικών με ενδοκρινικά ανταποκρινόμενο καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου με τριπτορελίνη σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη ή έναν αναστολέα αρωματάσης πρέπει να ακολουθεί μια εξατομικευμένη προσεκτική εκτίμηση της αναλογίας κινδύνου/οφέλους.

Οι ασθενείς που έχουν διακόψει τη θεραπεία με τριπτορελίνη, δεν θα πρέπει να συνεχίζουν τη λήψη αναστολέων αρωματάσης πέραν της αναμενόμενης διάρκειας καταστολής της ωοθηκικής λειτουργίας μετά την τελευταία χορήγηση τριπτορελίνης.

Ο κίνδυνος μυοσκελετικών διαταραχών (συμπεριλαμβανομένου του αρθρικού ή μυοσκελετικού πόνου)

όταν η τριπτορελίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό είτε με έναν αναστολέα αρωματάσης είτε με ταμοξιφαίνη είναι περίπου 89% με αναστολέα αρωματάσης και περίπου 76% με ταμοξιφαίνη.

Η υπέρταση ως στοχευμένη ανεπιθύμητη ενέργεια αναφέρθηκε πολύ συχνά με την τριπτορελίνη σε συνδυασμό με εξεμεστάνη ή ταμοξιφαίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού οι οποίες λαμβάνουν τριπτορελίνη σε συνδυασμό με εξεμεστάνη ή ταμοξιφαίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά ως προς τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου και την αρτηριακή πίεση.

Υπεργλυκαιμία και διαβήτης αναφέρθηκαν συχνά ως στοχευμένες ανεπιθύμητες ενέργειες με την τριπτορελίνη σε συνδυασμό με εξεμεστάνη ή ταμοξιφαίνη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού οι οποίες λαμβάνουν τριπτορελίνη σε συνδυασμό με εξεμεστάνη ή ταμοξιφαίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά ως προς τους παράγοντες κινδύνου για διαβήτη με τακτική μέτρηση των επιπέδων σακχάρου αίματος, και να ξεκινούν κατάλληλη αντι-διαβητική θεραπεία, εάν αρμόζει, σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Κατάθλιψη συνέβη περίπου στο 50% των ασθενών οι οποίες έλαβαν θεραπεία με τριπτορελίνη σε συνδυασμό είτε με ταμοξιφαίνη ή με εξεμεστάνη σε όλες τις ομάδες θεραπείας στις μελέτες TEXT και SOFT, αλλά λιγότερο από το 5% των ασθενών είχε σοβαρή κατάθλιψη (βαθμού 3-4). Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά και αντιμετωπίζονται κατάλληλα εάν εμφανίζονται συμπτώματα. Οι ασθενείς με γνωστή κατάθλιψη ή γνωστό ιστορικό κατάθλιψης πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στις συνταγογραφικές πληροφορίες των εξεμεστάνη και ταμοξιφαίνη για σχετικές πληροφορίες ασφάλειας όταν χορηγούνται σε συνδυασμό με τριπτορελίνη.

Η χημειοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει παροδική αμηνόρροια ή μόνιμη απώλεια ωοθηκικής λειτουργίας λόγω κυτταροτοξικής βλάβης του ιστού των γονάδων. Η διατήρηση μίας προ- εμμηνορρυσιακής κατάστασης μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας πρέπει να επιβεβαιώνεται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες με συγκεντρώσεις των επιπέδων FSH και οιστραδιόλης εντός των φυσιολογικών ορίων για προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Κεντρική Πρώιμη Ήβη Στα κορίτσια πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ασθενής δεν είναι έγκυος πριν τη συνταγογράφηση της τριπτορελίνης.

Η θεραπεία παιδιών με εξελισσόμενους εγκεφαλικούς όγκους θα πρέπει να ακολουθεί μία προσεκτική ατομική εκτίμηση της αναλογίας κινδύνου/οφέλους.

Ψευδο-πρώιμη ήβη (όγκος γονάδων ή επινεφριδίων ή υπερπλασία επινεφριδίων) και πρώιμη ήβη που δεν εξαρτάται από γοναδοτροπίνες (τοξίκωση των όρχεων, οικογενής υπερπλασία των κυττάρων Leydig) θα πρέπει να αποκλείεται Στα κορίτσια, η αρχική διέγερση των ωοθηκών κατά την έναρξη της θεραπείας, ακολουθούμενη από την απόσυρση των οιστρογόνων την οποία επάγει η θεραπεία, μπορεί κατά τον πρώτο μήνα να οδηγήσει σε κολπική αιμορραγία ήπιας ή μέτριας έντασης.

Μετά τη διακοπή της θεραπείας θα εμφανιστεί ανάπτυξη των χαρακτηριστικών της εφηβείας.

Οι πληροφορίες όσον αφορά την μελλοντική γονιμότητα εξακολουθούν να είναι περιορισμένες. Στα περισσότερα κορίτσια, η τακτική έμμηνος ρύση θα ξεκινήσει κατά μέσο όρο ένα χρόνο μετά τον τερματισμό της θεραπείας.

Η οστική πυκνότητα (BMD) μπορεί να μειωθεί κατά τη θεραπεία της κεντρικής πρώιμης ήβης με GnRH. Ωστόσο, μετά τη διακοπή της θεραπείας, η επακόλουθη αύξηση της οστικής μάζας διατηρείται και η μέγιστη οστική μάζα στα τέλη της εφηβείας δεν φαίνεται να επηρεάζεται από τη θεραπεία.

Μπορεί να παρατηρηθεί επιφυσιολίσθηση μετά την απόσυρση της θεραπείας με GnRH. Η προτεινόμενη θεωρία είναι ότι οι χαμηλές συγκεντρώσεις οιστρογόνων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αγωνιστές GnRH εξασθενούν την επιφυσιακή πλάκα. Η αύξηση της ταχύτητας ανάπτυξης μετά τη διακοπή της θεραπείας οδηγεί στη συνέχεια σε μείωση της δύναμης διάτμησης που απαιτείται για τη μετατόπιση της επίφυσης.

Ιδιοπαθής ενδοκρανιακη υπέρταση Έχει αναφερθεί ιδιοπαθής ενδοκρανιακή υπέρταση (εγκεφαλικός ψευδοόγκος) σε παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν τριπτορελίνη. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για σημεία και συμπτώματα ιδιοπαθούς ενδοκρανιακής υπέρτασης, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής ή επαναλαμβανόμενης κεφαλαλγίας, των διαταραχών της όρασης και των εμβοών. Εάν εμφανιστεί ιδιοπαθής ενδοκρανιακή υπέρταση, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της τριπτορελίνης.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Όταν η τριπτορελίνη συγχορηγείται με φάρμακα που επηρεάζουν την υποφυσιακή έκκριση γοναδοτροπινών πρέπει να δίνεται προσοχή και συνιστάται η επίβλεψη της ορμονικής κατάστασης του ασθενή.

Επειδή η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT, θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά η ταυτόχρονη χρήση του Arvekap 11,25 mg με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT ή φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsades de pointes), όπως αντιαρρυθμικά φάρμακα τάξης ΙΑ (π.χ.

κινιδίνη, δισοπυραμίδη) ή τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιμπουτιλίδη), μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωτικά, κ.λπ. (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η τριπτορελίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς η ταυτόχρονη χρήση GnRH αγωνιστών συνδέεται με θεωρητικό κίνδυνο αποβολής ή εμβρυϊκής ανωμαλίας. Πριν από τη θεραπεία, οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να εξετάζονται ώστε να αποκλείεται η περίπτωση κύησης. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μη ορμονικές μέθοδοι αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως την επανεμφάνιση της εμμήνου ρύσης.

Θηλασμός Η τριπτορελίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία που να υποδηλώνουν την ύπαρξη αιτιώδους συσχέτισης μεταξύ της τριπτορελίνης και οποιωνδήποτε μετέπειτα ανωμαλιών στην ανάπτυξη του ωαρίου ή στην κύηση ή στο αποτέλεσμα αυτής.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες ως προς τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, η ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων μπορεί να μειωθεί, εάν ο ασθενής εμφανίσει ζάλη, υπνηλία και διαταραχές όρασης, οι οποίες αποτελούν πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας ή απορρέουν από την υποκείμενη νόσο.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Εμπειρία από τις κλινικές μελέτες Γενική ανοχή σε άνδρες (βλ. παράγραφο 4.4)

Εφόσον οι ασθενείς που πάσχουν από τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό, ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο του προστάτη είναι γενικά ηλικιωμένοι και έχουν και άλλες νόσους οι οποίες απαντούν συχνά σε αυτό τον γηρασμένο πληθυσμό, περισσότεροι από το 90% των ασθενών οι οποίοι συμπεριλήφθηκαν σε κλινικές μελέτες ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες και συχνά η συσχέτιση είναι δύσκολο να εκτιμηθεί.

Όπως έχει παρατηρηθεί και με άλλες θεραπείες με αγωνιστές GnRH ή μετά από χειρουργικό ευνουχισμό, οι συχνότερα παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικές με τη θεραπεία με τριπτορελίνη οφείλονταν στις αναμενόμενες φαρμακολογικές της επιδράσεις. Αυτές οι ενέργειες περιελάμβαναν εξάψεις και μειωμένη σεξουαλική επιθυμία.

Με την εξαίρεση των ανοσο-αλλεργικών αντιδράσεων (σπάνιες) και των αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης (< 5%), όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γνωστό ότι σχετίζονται με τις αλλαγές στην τεστοστερόνη.

Αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες θεωρούνται τουλάχιστον πιθανά σχετιζόμενες με τη θεραπεία με τριπτορελίνη. Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις είναι γνωστό ότι σχετίζονται με το βιοχημικό ή χειρουργικό ευνουχισμό.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα ως εξής: Πολύ συχνές (> 1/10), Συχνές (> 1/100 έως <1/10),Όχι συχνές (>1/1000 έως <1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1. Πίνακας Ανεπιθύμητων Ενεργειών σε Άνδρες

*Αυτή η συχνότητα βασίζεται σε συχνότητες της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class-effect), κοινές για όλους τους GnRH αγωνιστές.

**Αναφέρθηκε μετά την αρχική χορήγηση σε ασθενείς με αδένωμα της υπόφυσης Η τριπτορελίνη, μέσα στην πρώτη εβδομάδα μετά την αρχική ένεση της μορφής παρατεταμένης αποδέσμευσης, προκαλεί παροδική αύξηση των επιπέδων της τεστοστερόνης στην κυκλοφορία. Με αυτή την αρχική αύξηση των επιπέδων τεστοστερόνης στην κυκλοφορία, ένα μικρό ποσοστό ασθενών (≤ 5%) μπορεί να εμφανίσει προσωρινή επιδείνωση των συμπτωμάτων του καρκίνου του προστάτη (έξαρση του όγκου), η οποία συνήθως εκδηλώνεται με αύξηση των συμπτωμάτων στο ουροποιητικό (< 2%) και του μεταστατικού πόνου (5%), τα οποία μπορούν να αντιμετωπιστούν συμπτωματικά. Αυτά τα συμπτώματα είναι παροδικά και συνήθως εξαφανίζονται σε μία έως δύο εβδομάδες.

Έχουν προκύψει μεμονωμένες περιπτώσεις όξυνσης συμπτωμάτων της ασθένειας, είτε απόφραξη ουρήθρας ή συμπίεση νωτιαίου μυελού λόγω μετάστασης.

Επομένως, ασθενείς με μεταστατικές σπονδυλικές βλάβες και/ ή απόφραξη των άνω ή κάτω ουροφόρων οδών θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Η χρήση αγωνιστών GnRH στη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη απώλεια οστικής μάζας και μπορεί να οδηγήσει σε οστεοπόρωση και να αυξήσει τον κίνδυνο οστικού κατάγματος.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με ανάλογο GnRH σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, μπορεί να έχουν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως γαστρεντερικές και σχετιζόμενες με την ακτινοθεραπεία.

Γενική ανοχή σε γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.4)

Ως συνέπεια των μειωμένων επιπέδων οιστρογόνων οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (αναμενόμενες στο 10% των γυναικών ή παραπάνω) ήταν κεφαλαλγία, μειωμένη σεξουαλική επιθυμία, διαταραχή ύπνου, μεταβολή διάθεσης, δυσπαρευνία, δυσμηνόρροια, αιμορραγία γεννητικών οργάνων, σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών, υπερτροφία ωοθηκών, πυελικό άλγος, κοιλιακό άλγος, αιδοιοκολπική ξηρότητα, υπεριδρωσία, εξάψεις και εξασθένιση.

Αναφέρθηκαν οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες θεωρούνται πιθανώς σχετιζόμενες με τη θεραπεία με τριπτορελίνη. Οι περισσότερες από αυτές τις ενέργειες είναι γνωστό ότι σχετίζονται με βιοχημικό ή χειρουργικό ευνουχισμό.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα ως εξής:

Πολύ συχνές (> 1/10), Συχνές (> 1/100 έως <1/10), Μη συχνές (>1/1000 έως <1/100), Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Πίνακας Ανεπιθύμητων Ενεργειών σε Γυναίκες

*Μακρόχρονη χρήση. Αυτή η συχνότητα βασίζεται σε συχνότητες της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class-effect), κοινές για όλους τους GnRH αγωνιστές **Βραχύχρονη χρήση. Αυτή η συχνότητα βασίζεται σε συχνότητες της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class-effect), κοινές για όλους τους GnRH αγωνιστές ***Αναφέρθηκε μετά την αρχική χορήγηση σε ασθενείς με αδένωμα της υπόφυσης ****Κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς που έλαβαν ανάλογα GnRH, συμπεριλαμβανομένης της τριπτορελίνης Κατά την έναρξη της θεραπείας, τα συμπτώματα της ενδομητρίωσης, συμπεριλαμβανομένων κοιλιακού άλγους, δυσμηνόρροιας, μπορεί πολύ συχνά (≥ 10%) να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της αρχικής παροδικής αύξησης των επιπέδων της οιστραδιόλης στο πλάσμα. Αυτά τα συμπτώματα είναι παροδικά και συνήθως εξαφανίζονται σε μία με δύο εβδομάδες.

Κατά το μήνα που ακολουθεί την πρώτη ένεση μπορεί να προκύψει αιμορραγία γεννητικών οργάνων, συμπεριλαμβανομένων της μηνορραγίας, της μητρορραγίας.

Γενική ανοχή σε παιδιά (βλ. παράγραφο 4.4)

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα ως εξής: Πολύ συχνές (> 1/10), Συχνές (> 1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (>1/1000 έως <1/100), Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 4. Πίνακας Ανεπιθύμητων Ενεργειών σε Παιδιά

*Κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς που έλαβαν ανάλογα GnRH, συμπεριλαμβανομένης της τριπτορελίνης Μακροχρόνια ανοχή στον παιδικό πληθυσμό:

• Η μακροχρόνια κλινική μελέτη 2-54-52014-159 (NCT00909844) περιελάμβανε 35 ασθενείς, ηλικίας από 4 έως 10,4 ετών, οι οποίοι είχαν λάβει θεραπεία (έως 4 έτη) με τριπτορελίνη 11,25 mg.

Περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς (20 ασθενείς: 57,1%) ανέφεραν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη διάρκεια της μελέτης, εκ των οποίων οι συχνότερες ήταν κοιλιακό άλγος (17,1%), πόνος στο σημείο της ένεσης (11,4%), πονοκέφαλος και έξαψη (8,6% έκαστο).

Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στις άλλες μελέτες για την κεντρική πρώιμη ήβη.

Κολπική αιμορραγία μπορεί να προκύψει κατά το μήνα μετά την πρώτη ένεση.

Έχουν αναφερθεί αυξημένες τιμές λεμφοκυττάρων σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με ανάλογα GnRH. Αυτή η δευτερογενής λεμφοκύττωση σχετίζεται προφανώς με τον ευνουχισμό που επάγεται από την GnRH και φαίνεται να υποδηλώνει ότι οι γοναδικές ορμόνες εμπλέκονται σε υποστροφή του θύμου αδένα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία

Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας συστήνεται συμπτωματική αντιμετώπιση.

5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ορμόνες και σχετικοί παράγοντες, ανάλογα ορμονών που απελευθερώνουν γοναδοτροπίνη Κωδικός ATC: L02AE04 Μηχανισμός δράσης Η τριπτορελίνη είναι συνθετικό δεκαπεπτίδιο που είναι ανάλογο της φυσικής εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτρόπων ορμονών (GnRH).

Μελέτες σε ζώα και στον άνθρωπο έχουν δείξει ότι η συνεχής χορήγηση τριπτορελίνης, μετά από μία αρχική διέγερση, αναστέλλει την έκκριση των γοναδοτροπινών με επακόλουθη καταστολή της λειτουργίας των όρχεων και της ωοθήκης.

Η πρώτη ένεση του Arvekap 11,25 mg διεγείρει την απελευθέρωση των υποφυσιακών γοναδοτρόπων LH και FSH προκαλώντας μία παροδική αύξηση των επιπέδων τεστοστερόνης στους άνδρες και οιστραδιόλης στις γυναίκες (flare-up). Η παρατεταμένη χορήγηση οδηγεί, περίπου 20 ημέρες μετά και καθ’ όλη τη διάρκεια απελευθέρωσης της δραστικής ουσίας, σε μείωση των επιπέδων LH και FSH και κατά συνέπεια σε πτώση της τεστοστερόνης ή οιστραδιόλης πλάσματος σε επίπεδα ευνουχισμού.

Μια παροδική αύξηση των όξινων φωσφατασών μπορεί να παρατηρηθεί σε άνδρες κατά την έναρξη της θεραπείας.

Καρκίνος του προστάτη Στους άνδρες, η χορήγηση μέσω υποδόριας οδού ή ενδομυϊκά επιτυγχάνει παρόμοια αποτελέσματα (περίπου 20 ημέρες για να επιτευχθεί το επίπεδο ευνουχισμού και ο ευνουχισμός διατηρείται ακόμα 3 μήνες μετά τη χορήγηση). Η χορήγηση του Arvekap 11,25 mg σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη ως υποδόρια ένεση για ένα σύνολο 2 δόσεων (6 μήνες) είχε ως αποτέλεσμα τόσο την επίτευξη επιπέδων ευνουχισμού για την τεστοστερόνη κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα όσο και την συντήρηση του ευνουχισμού στο Μήνα 6. Μετά από τέσσερις εβδομάδες ο ευνουχισμός επιτεύχθηκε στο 97,6 % των ατόμων (επίπεδα τεστοστερόνης < 50 ng / dL) (95% CI: [93,2, 99,5]) και ο ευνουχισμός διατηρήθηκε στο μήνα 6 στο 96,6% των ασθενών (95% CI: [91,6, 99,1]). Η πιθανότητα για ένα άτομο να ευνουχισθεί εντός του πρώτου μήνα θεραπείας και να παραμένει ευνουχισμένο σε κάθε μέτρηση μέχρι και 6 μήνες ήταν 96% (95% CI [0,92, 0,99]) (βλ. Σχήμα 1).

Σχήμα 1: Γράφημα κατά Kaplan-Meier της πιθανότητας για την τεστοστερόνη να είναι < 50 ng / dL από την Ημέρα 29 έως την Ημέρα 183 μετά την υποδόρια χορήγηση

Το Arvekap 11,25 mg είναι αποτελεσματικό στην επίτευξη καταστολής της τεστοστερόνης (βλ. Πίνακα 1).

Πίνακας 1: Επίπεδα τεστοστερόνης ορού μετά από υποδόρια χορήγηση

Επιπλέον, διερευνήθηκε η αναλογία των ατόμων με επίπεδα τεστοστερόνης <20 ng/dL. Από το Μήνα 2 έως το Μήνα 6, το ποσοστό των ατόμων με επίπεδα τεστοστερόνης ορού <20 ng/dL ήταν πάνω από 90%. Η πιθανότητα της τεστοστερόνης να είναι <20 ng/dL το Μήνα 6 ήταν 90% (95% CI: [0,85, 0,95])

στον πληθυσμό ΙΤΤ. Τα διάμεσα επίπεδα του PSA μειώθηκαν σημαντικά μετά την πρώτη χορήγηση της τριπτορελίνης. Τα επίπεδα του PSA μειώθηκαν κατά 64,2% το Μήνα 1 και κατά 96,0% κατά το Μήνα 6. Οι διάμεσες τιμές PSA παρέμειναν εντός φυσιολογικών ορίων (0-4 ng/mL) από το Μήνα 2 μέχρι το τέλος της μελέτης.

τροπΣε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη, ορισμένες τυχαιοποιημένες μακροχρόνιες κλινικές δοκιμές παρέχουν στοιχεία για το όφελος της θεραπείας στέρησης των ανδρογόνων (ADT) σε συνδυασμό με την ακτινοθεραπεία (RT) σε σύγκριση με την RT μόνο (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al, JAMA, 2008).

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτης φάσης ΙΙΙ (EORTC 22961) στην οποία συμμετείχαν 970 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη (κυρίως T2c-T4 με ορισμένους TIC έως T2B ασθενείς με τοπική νόσο λεμφαδένων στην ιστολογική), διερευνήθηκε εάν η ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με βραχυπρόθεσμη θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού (6 μήνες, n = 483) είναι εξίσου αποτελεσματική με την ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με μακροπρόθεσμη θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού (3 έτη, n = 487). Στο 62,2% των ασθενών χορηγήθηκε τριπτορελίνη και στο 37,8% άλλοι GnRH-αγωνιστές.

Δεν έγινε διαστρωμάτωση της μελέτης κατά τύπο αγωνιστή.

Η συνολική θνησιμότητα στα 5 έτη για την ομάδα «βραχυπρόθεσμης ορμονοθεραπείας» και την ομάδα

«μακροπρόθεσμης ορμονοθεραπείας» ήταν 19,0% και 15,2% αντίστοιχα, με σχετικό κίνδυνο 1,42 (Δ.Ε.

95, 71% = 1,79, 95,71% Δ.Ε. = [1,09, 1,85], p = 0,65 για ίση αποτελεσματικότητα και p = 0,0082 για εκ των υστέρων έλεγχο της διαφοράς μεταξύ των ομάδων θεραπείας). Η ειδικά σχετιζόμενη με τον προστάτη θνητότητα εντός 5 ετών στην ομάδα «βραχυπρόθεσμης ορμονοθεραπείας» και στην ομάδα «μακροπρόθεσμης ορμονοθεραπείας» ήταν 4,78% και 3,2% αντίστοιχα, με σχετικό κίνδυνο 1,71 (95% [1,14 έως 2,57], p = 0,002).

Η εκ των υστέρων ανάλυση ως προς τη συνολική θνησιμότητα στην υποομάδα της τριπτορελίνης κινείται στην ίδια κατεύθυνση με εκείνη της ολικής ομάδας όσον αφορά στη σύγκριση μακροπρόθεσμης με τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία [σχετικός κίνδυνος 1,28, 95,71% Δ.Ε. = [0,89, 1,84], p = 0,38 και p = 0,08 αντίστοιχα για εκ των υστέρων έλεγχο της αποτελεσματικότητας και της διαφοράς μεταξύ των ομάδων θεραπείας).

Η συνολική ποιότητα ζωής με τη χρήση QLQ-C30 δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων (P = 0,37).

Αποδεικτικά δεδομένα για την ένδειξη του υψηλού κινδύνου εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη βασίζονται σε δημοσιευμένες μελέτες με ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με ανάλογα GnRH.

Αναλύθηκαν κλινικά δεδομένα από πέντε δημοσιευμένες μελέτες (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 και D’Amico et al, JAMA, 2008), τα οποία όλα καταδεικνύουν όφελος για το συνδυασμό των αναλόγων GnRH με την ακτινοθεραπεία. Η σαφής διαφοροποίηση των αντίστοιχων πληθυσμών των μελετών για τις ενδείξεις του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του προστάτη και του υψηλού κινδύνου εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη δεν ήταν δυνατή στις δημοσιευμένες μελέτες.

Σε ασθενείς με ανθεκτικό στον ευνουχισμό μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, οι κλινικές μελέτες έχουν δείξει το όφελος από την προσθήκη οξικής αμπιρατερόνης, έναν αναστολέα βιοσύνθεσης ανδρογόνων ή ενζαλουταμίδης, έναν αναστολέα του αδρογονικού υποδοχέα, στα ανάλογα GnRH, όπως η τριπτορελίνη.

Στην κεντρική πρώιμη ήβη η αναστολή της υποφυσιακής γοναδοτροπικής υπερδραστηριότητας και στα δύο φύλα, οδηγεί στην καταστολή της αιχμής της LH μετά από διεγερτική δοκιμασία LHRH και συνεπώς καταστολή της έκκρισης οιστραδιόλης ή τεστοστερόνης και σε βελτίωση του λόγου ηλικία ως προς το ύψος / οστική ηλικία και του τελικού ύψους.

Στη μακροχρόνια κλινική μελέτη 2-54-52014-159 (NCT00909844), 34 κορίτσια και 1 αγόρι με κεντρική πρώιμη ήβη έλαβαν θεραπεία με παμοϊκή τριπτορελίνη 11,25 mg κάθε 3 μήνες για χρονική περίοδο έως και 4 ετών. Η θεραπεία τελείωσε όταν ο ερευνητής αποφάσισε ότι ο ασθενής είχε ολοκληρώσει τη θεραπεία του, δηλαδή περίπου στα 11 έτη στα κορίτσια και στα 13 στα αγόρια, συνήθως μετά από 1-3 έτη θεραπείας. Σε αυτό το χρονικό σημείο, 31/34 (91%) των κοριτσιών είχαν διατηρήσει σταθεροποίηση ή υποχώρηση του εφηβικού σταδίου ανάπτυξης του μαστού κατά Tanner.

Καρκίνος του μαστού Κλινικές μελέτες διεξήχθησαν σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ενδοκρινικά ανταποκρινόμενο καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου με χρήση τριπτορελίνης για την καταστολή της ωοθηκικής έκκρισης οιστραδιόλης, της κύριας προέλευσης οιστρογόνων. Σύμφωνα με μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς γυναίκες και σε γυναίκες με ενδομητρίωση, η επίδραση της τριπτορελίνης επιτυγχάνεται 3-4 εβδομάδες μετά τη χορήγηση.

Δύο μελέτες φάσης 3 (SOFT και TEXT) διερεύνησαν το όφελος στην πενταετία της καταστολής της ωοθηκικής λειτουργίας (OFS) σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη (T) ή έναν αναστολέα αρωματάσης (εξεμεστάνη - E) σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ενδοκρινικά ανταποκρινόμενο καρκίνο του μαστού αρχικού σταδίου.

Η τριπτορελίνη ήταν η κύρια θεραπεία που χρησιμοποιήθηκε για την επίτευξη OFS (91,0% των τυχαιοποιημένων ασθενών στη μελέτη SOFT και 100% στη μελέτη TEXT). Το υπόλοιπο 9% των γυναικών στη μελέτη SOFT είχαν υποβληθεί σε αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή ή αμφοτερόπλευρη ωοθηκική ακτινοβολία.

Αποτελέσματα SOFT μελέτης Η μελέτη SOFT σχεδιάστηκε για να απαντήσει το ερώτημα του προστιθέμενου οφέλους της OFS στην ταμοξιφαίνη ως συμπληρωματική θεραπεία σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ενδοκρινικά ανταποκρινόμενο καρκίνο του μαστού αρχικού σταδίου.

Ένα σύνολο 3.047 γυναικών αναλύθηκαν (1.015 γυναίκες στο σκέλος T+OFS, 1.018 γυναίκες στο σκέλος T μόνον) και 1.014 γυναίκες στο σκέλος E+OFS.

Στη παρακολούθηση για ένα διάμεσο διάστημα 67 μηνών (5.6 έτη), η θεραπεία με T+OFS μείωσε μη σημαντικά τον κίνδυνο συμβάματος Επιβίωσης Ελεύθερης Νόσου (Disease Free Survival - DFS) έναντι της T μόνον (HR=0,83, 95% CI, 0,66 έως 1,04, p=0,10). Η εκτιμώμενη DFS στα 5 έτη ήταν 86,6% (95% CI, 84,2% έως 88,7%) μεταξύ γυναικών που κατατάχθηκαν στο σκέλος T+OFS σε σύγκριση με 84,7% (95% CI, 82,2% έως 86,9%) σε γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T μόνον.

Ωστόσο, μετά από διόρθωση για προκαθορισμένες συμμεταβλητές στο μοντέλο πολλαπλών μεταβλητών Cox, οι γυναίκες που κατατάχθηκαν στη θεραπεία με T+OFS είχαν σημαντικά μειωμένο κίνδυνο συμβάματος DFS σε σύγκριση με γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T μόνον, με μείωση 22% (HR=0,78, 95% CI, 0,62 έως 0,98; p=0,03).

Οι γυναίκες που κατατάχθηκαν στη θεραπεία με T+OFS είχαν μη-σημαντικά μειωμένο κίνδυνο συμβάματος καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με τις γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T μόνον (HR=0,81, 95% CI, 0,63 έως 1,03; p=0,09). Το εκτιμώμενο διάστημα ελεύθερο καρκίνο του μαστού (Breast Cancer Free Interval - BCFI) ήταν 88,4% (95% CI, 86,1% έως 90,3%) σε γυναίκες που κατατάχθηκαν στη θεραπεία με T+OFS σε σύγκριση με 86,4% (95% CI, 84,0% έως 88,5%) σε γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T μόνον.

Ωστόσο, μετά από διόρθωση για προκαθορισμένες συμμεταβλητές στο μοντέλο πολλαπλών μεταβλητών Cox, οι γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T+OFS είχαν σημαντικά μειωμένο κίνδυνο συμβάματος BCFI σε σύγκριση με γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T με μία μείωση 25% (HR=0,75, 95% CI, 0,59 έως 0,96; p=0,02)

Το απόλυτο όφελος είναι υψηλότερο σε γυναίκες που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία. Το ποσοστό DFS στα 5 έτη σε γυναίκες που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία ήταν 80,7% στο σκέλος T + OFS και 77.1% στο σκέλος T μόνον (HR=0,82, 95% CI, 0,64 έως 1,07) με ένα απόλυτο όφελος 3,6% για το σκέλος T+OFS.

Ιδιαίτερα, το όφελος προσθήκης OFS ήταν εμφανές ως προς την DFS στα 5 έτη σε μία ανάλυση post-hoc για την υποομάδα γυναικών ηλικίας μικρότερης των 40 ετών (HR=0,74, 95% CI, 0,53, 1,03) με ένα απόλυτο όφελος 4,4% για το σκέλος T+OFS σε σύγκριση με το σκέλος T μόνον.

Στη μελέτη SOFT, τα άτομα που κατατάχθηκαν στο σκέλος E + OFS είχαν στατιστικά σημαντικά μειωμένο κίνδυνο συμβάματος DFS, σε σύγκριση με άτομα που κατατάχθηκαν στο σκέλος Τ μόνον (HR = 0,68, 95% CI, 0,53 έως 0,86). Το εκτιμώμενο ποσοστό DFS στην 5-ετία ήταν 89,0% (95% CI, 86,8% σε 90,9%) μεταξύ ατόμων που κατατάχθηκαν στο σκέλος E + OFS, σε σύγκριση με 84,7% (95% CI, 82,2% σε 86,9%) μεταξύ ατόμων που κατατάχθηκαν στο σκέλος Τ μόνον.

Τα άτομα που κατατάχθηκαν στο σκέλος E + OFS είχαν στατιστικά σημαντικά μειωμένη πιθανότητα εκδήλωσης συμβάματος καρκίνου του μαστού, σε σύγκριση με άτομα που κατατάχθηκαν στο σκέλος Τ μόνον (HR = 0,64, 95% CI, 0,49 έως 0,83). Το εκτιμώμενο BCFI στην 5-ετία ήταν 90,9% (95% CI, 88,9% σε 92,6%) μεταξύ των ατόμων που κατατάχθηκαν στο σκέλος E + OFS σύγκριση με 86,4% (95% CI, 84,0% σε 88,5%) μεταξύ των ατόμων που κατατάχθηκαν στο σκέλος Τ μόνον.

Τα άτομα που κατατάχθηκαν στο σκέλος E + OFS είχαν στατιστικά σημαντικά μειωμένη πιθανότητα μιας απομακρυσμένης υποτροπής σε σύγκριση με τα άτομα που κατατάχθηκαν στο σκέλος Τ μόνον (HR = 0,71, 95% CI, 0,52 έως 0,96). Το εκτιμώμενο διάστημα ελεύθερο απομακρυσμένης υποτροπής (DRFI) στην 5-ετία ήταν 93,0% (95% CI, 91,2% σε 94,5%) μεταξύ των ατόμων που κατατάχθηκαν στο σκέλος E + OFS σε σύγκριση με 90,7% (95% CI, 88,6% σε 92,4%).

Το απόλυτο όφελος ήταν υψηλότερο σε γυναίκες που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία. Το ποσοστό DFS στην 5-ετία για γυναίκες που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία ήταν 83,8% στο σκέλος Ε + OFS και 77,1% στο σκέλος Τ μόνον (HR = 0,70, 95% CI, 0,53 - 0,92) με ένα απόλυτο όφελος 6,7% για το σκέλος E + OFS.

Εκτιμήσεις Kaplan-Meier της DFS σε γυναίκες που είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία Στα 3 σκέλη της μελέτης SOFT, οι γυναίκες που έλαβαν χημειοθεραπεία είχαν υψηλότερο ποσοστό κλινικών κριτηρίων υψηλού κινδύνου υποτροπής: 49,3% κάτω από την ηλικία < 40, 56,9% με θετικούς λεμφαδένες, 47,0% με όγκο μαστού μεγέθους > 2 cm και 33,7% με όγκο βαθμού 3.

Συνδυασμένα αποτελέσματα μελετών SOFT και TEXT Ο πρωτεύων στόχος της μελέτης TEXT ήταν η εκτίμηση του ρόλου των αναστολέων αρωματάσης (εξεμεστάνη) σε γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με OFS σε σύγκριση με θεραπεία T+OFS περιλαμβάνοντας όλες τις γυναίκες από τις μελέτες SOFT και TEXT. Αναλύθηκε ένα σύνολο 4690 γυναικών: 2.346 γυναίκες στο σκέλος E+OFS και 2.344 γυναίκες στο σκέλος T+OFS.

Σε ένα διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 68 μηνών (5,7 έτη), η θεραπεία με E+OFS μείωσε στατιστικά σημαντικά τον κίνδυνο ενός συμβάματος DFS έναντι της θεραπείας T+OFS (HR=0,72, 95% CI, 0,60 έως 0,86, p=0,0002). Η εκτιμώμενη DFS στα 5 έτη ήταν 91,1% (95% CI, 89,7% έως 92,3%) για γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος E+OFS σε σύγκριση με 87,3% (95% CI, 85,7% έως 88,7%) για γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T+OFS.

Εκτιμήσεις Kaplan-Meier της DFS στο σκέλος OFS+E σε σύγκριση με το σκέλος OFS +T Οι γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος E+OFS είχαν στατιστικά σημαντικά μειωμένο κίνδυνο ενός συμβάματος καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T+OFS (HR=0,66. 95% CI, 0,55 έως 0,80, P<0,0001). Το εκτιμώμενο BCFI στα 5 έτη ήταν βελτιωμένο στο 92,8% (95% CI, 91,6% έως 93,9%) για γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος E+OFS σε σύγκριση με το 88,8% (95% CI, 87,3% έως 90,1%) για γυναίκες που κατατάχθηκαν στο σκέλος T+OFS.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά την ενδομυϊκή ένεση του Arvekap 11,25 mg στους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, παρατηρείται μία μέγιστη τιμή της τριπτορελίνης πλάσματος περίπου 3 ώρες μετά την ένεση. Μετά από μία φάση ελάττωσης που συνεχίζεται κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα, τα επίπεδα τριπτορελίνης στην κυκλοφορία παραμένουν σταθερά μέχρι την ημέρα 90. Το επίπεδο τεστοστερόνης στο αίμα φθάνει στο όριο ευνουχισμού περίπου 20 ημέρες μετά την ένεση και παραμένει σημαντικά κάτω από αυτό το όριο καθ' όλη τη διάρκεια απελευθέρωσης της δραστικής ουσίας αντιστοιχώντας με τη φάση σταθεροποιημένης συγκέντρωσης στο πλάσμα.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες μετά από υποδόρια ένεση Arvekap 11,25 mg σε άνδρες είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν μετά από ενδομυϊκή ένεση: η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της τριπτορελίνης επιτυγχάνεται ταχέως μετά τη χορήγηση (Η διάμεση T κυμαινόταν από 2,0 έως 4,5 max ώρες, ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης, υποδόρια ή ενδομυϊκά) και η τριπτορελίνη απελευθερώνεται συνεχώς κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 91 ημερών. Τρεις μήνες μετά από την υποδόρια ή ενδομυϊκή χορήγηση, τα υπολειμματικά επίπεδα τριπτορελίνης (C ) ήταν παρόμοια (0,062 ng/ml για την min υποδόρια οδό, και από 0,032 έως 0,063 ng/ml για την ενδομυϊκή οδό).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μόνα προκλινικά ευρήματα ήταν αυτά που σχετίζονταν με την αναμενόμενη φαρμακολογική δράση της τριπτορελίνης, δηλαδή την καταστολή του υποθαλαμο-υποφυσιακού-γοναδικού άξονα, με το επακόλουθο αποτέλεσμα στα επίπεδα των ορμονών του φύλου και στον αναπαραγωγικό άξονα.

Αυτά τα ευρήματα ήταν σε μεγάλο βαθμό αναστρέψιμα κατά την περίοδο ανάκαμψης. Η τριπτορελίνη δεν έχει δειχθεί να είναι τοξική στο γενετικό υλικό στην κλασική σειρά δοκιμασιών μεταλλαξογένεσης.

Η εμφάνιση αδενωματωδών όγκων στην υπόφυση αρουραίων που παρατηρήθηκε με το Arvekap στα πλαίσια μακροχρόνιων μελετών καρκινογένεσης, είναι μία ειδική δράση των αναλόγων της γοναδορελίνης σε αυτό το είδος ζώων, που προκαλείται μέσω ενός ορμονικού μηχανισμού και δεν έχει παρατηρηθεί στον ποντικό ούτε έχει περιγραφεί στον άνθρωπο.

Η απορρόφηση του Arvekap 11,25 mg ολοκληρώνεται σε 120 ημέρες.

Η τριπτορελίνη δεν είναι μεταλλαξογόνος in vitro ή in vivo. Σε ποντίκια δεν έχει αποδειχθεί ογκογόνος δράση με τριπτορελίνη σε δόσεις έως 6000 μg/kg μετά από 18 μήνες θεραπείας. Μια μελέτη καρκινογένεσης 23 μηνών σε αρουραίους έδειξε σχεδόν 100% επίπτωση καλοήθων όγκων υπόφυσης σε κάθε επίπεδο δόσης, οδηγώντας σε πρόωρο θάνατο. Η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης όγκων της υπόφυσης σε αρουραίους είναι μια κοινή επίδραση που σχετίζεται με τη θεραπεία με αγωνιστές GnRH.

Η κλινική σημασία αυτού δεν είναι γνωστή.

6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

 Σύνθεση της σκόνης: Πολυμερές dl-λακτιδίου γλυκολιδίου, μαννιτόλη, νατριούχος καρμελλόζη, πολυσορβικό 80 , Άζωτο  Σύνθεση του διαλύτη: Μαννιτόλη, ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25° C.

Μετά την ανασύσταση να χρησιμοποιείται αμέσως.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Οι συσκευασίες περιλαμβάνουν:

- Γυάλινο φιαλίδιο των 5 mL με ελαστομερές πώμα και κάλυμμα αλουμινίου, που περιέχει το στείρο στερεό λυόφιλο.

- Γυάλινη φύσιγγα των 2 mL που περιέχει τον υγρό διαλύτη για ανασύσταση.

- 1 αποστειρωμένη σύριγγα από πολυπροπυλένιο (3 mL).

- 1 αποστειρωμένη βελόνα (38 mm) 0,9 mm.

- 1 αποστειρωμένη βελόνα (25 mm) 0,9 mm.

- Γυάλινο φιαλίδιο των 5 mL με ελαστομερές πώμα και κάλυμμα αλουμινίου, που περιέχει το στείρο στερεό λυόφιλο.

- Γυάλινη φύσιγγα των 2 mL που περιέχει τον υγρό διαλύτη για ανασύσταση.

- 1 αποστειρωμένη σύριγγα από πολυπροπυλένιο (3 mL).

- 1 αποστειρωμένη βελόνα (38 mm) 1,2 mm.

- 1 αποστειρωμένη βελόνα (38 mm) ) 0,9 mm με συσκευή ασφαλείας.

- 1 αποστειρωμένη βελόνα (25 mm) για υποδόρια ένεση.

- Γυάλινο φιαλίδιο των 5 mL με ελαστομερές πώμα και κάλυμμα αλουμινίου, που περιέχει το στείρο στερεό λυόφιλο.

- Γυάλινη φύσιγγα των 2 mL που περιέχει τον υγρό διαλύτη για ανασύσταση.

- 1 αποστειρωμένη σύριγγα από πολυπροπυλένιο (3 mL).

- 1 αποστειρωμένη βελόνα (38 mm) 0,9 mm.

- 1 αποστειρωμένη βελόνα (38 mm) 0,9 mm με συσκευή ασφαλείας για ενδομυϊκή ένεση.

- 1 αποστειρωμένη βελόνα (25 mm) 0,9 mm με συσκευή ασφαλείας για υποδόρια ένεση.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Για εφάπαξ χρήση. Τυχόν μη χρησιμοποιημένο εναιώρημα θα πρέπει να απορριφθεί.

Οι μεταχειρισμένες βελόνες της ένεσης θα πρέπει να απορρίπτονται σε καθορισμένο περιέκτη αιχμηρών αντικειμένων. Ό,τι προϊόν εναπομένει, θα πρέπει να απορρίπτεται.

Η σκόνη θα πρέπει να διαλύεται σε 2 mL διαλύματος μαννιτόλης:

Χρησιμοποιώντας τη βελόνα ανασύστασης (χωρίς τη συσκευή ασφαλείας), αναρροφάται στην παρεχόμενη σύριγγα της ένεσης όλος ο διαλύτης και στη συνέχεια μεταφέρεται στο φιαλίδιο που περιέχει τη σκόνη. Το φιαλίδιο θα πρέπει να ανακινείται ελαφρά για να διαλυθεί εντελώς η σκόνη και να ληφθεί ένα ομογενές, γαλακτώδες εναιώρημα. Το λαμβανόμενο εναιώρημα αναροφάται στη συνέχεια πίσω στη σύριγγα της ένεσης. Η βελόνα της ένεσης θα πρέπει να αλλάξει και το εναιώρημα θα πρέπει να ενίεται αμέσως χρησιμοποιώντας την ειδική βελόνα:

• την βελόνα μήκους 38 mm (20 G) με συσκευή ασφαλείας για ενδομυϊκή ένεση στο γλουτιαίο μυ (ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για καρκίνο του προστάτη, ενδομητρίωση ή κεντρική πρώιμη ήβη)

• την βελόνα μήκους 25 mm (20 G) με συσκευή ασφαλείας για υποδόρια ένεση στην κοιλιακή χώρα ή στο μηρό (μόνο ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για καρκίνο του προστάτη).

Το εναιώρημα θα πρέπει να απορρίπτεται, αν δεν χορηγείται αμέσως μετά την ανασύσταση.

Βλ. επίσης παράγραφο 6.3.

7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

IPSEN MΕΠΕ, Αγ. Δημητρίου 63 Άλιμος 174 56, Αθήνα, Τηλ.: 210 9843324 Εκπρόσωπος του Κατόχου Άδειας Κυκλοφορίας στην Κύπρο:

Χ.Α.ΠΑΠΑΕΛΛΗΝΑΣ ΛΤΔ, Τ.Κ.24018, 1700 Λευκωσία. Tηλ: 00357 22741741

8 ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 63652/ 28-07-2017 Κύπρος: 19629

9 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 13/6/2000 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 04/09/2008 Κύπρος Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 30/4/2004 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 26/10/2009

10 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: