BERINERT-2000 — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Berinert 2000 2000 IU Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Δραστική ουσία: ανθρώπινος αναστολέας της C1-εστεράσης (από ανθρώπινο πλάσμα), υποδόριος (s.c.)

Το Berinert 2000 περιέχει 2000 IU ανά φιαλίδιο.

Η δραστικότητα του ανθρώπινου αναστολέα της C1-εστεράσης εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), σύμφωνα με το ισχύον πρότυπο του ΠΟΥ για τα προϊόντα του αναστολέα της C1-εστεράσης.

Το Berinert 2000 περιέχει 500 IU/ml ανθρώπινου αναστολέα της C1-εστεράσης μετά την ανασύσταση με 4 ml ύδατος για ενέσιμα.

Η ολική περιεχόμενη πρωτεΐνη του ανασυσταθέντος διαλύματος είναι 65 mg/ml.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Νάτριο έως 486 mg (περίπου 21 mmol) ανά 100 ml διαλύματος.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα.

Λευκή κόνις.

Διαυγής, άχρωμος διαλύτης.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Berinert για υποδόρια χορήγηση ενδείκνυται για την πρόληψη των επαναλαμβανόμενων επεισοδίων του κληρονομικού αγγειοοιδήματος (ΗΑΕ, Hereditary Angioedema) σε εφήβους και ενήλικες ασθενείς με ανεπάρκεια του αναστολέα της C1-εστεράσης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Berinert προορίζεται για αυτοχορήγηση με υποδόρια ένεση. Ο ασθενής ή ο φροντιστής του πρέπει να εκπαιδευτούν στον ορθό τρόπο χορήγησης του Berinert.

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση του υποδόριου Berinert είναι 60 IU/kg σωματικού βάρους δυο φορές

εβδομαδιαίως (κάθε 3 – 4 ημέρες).

Η δοσολογία στους εφήβους είναι η ίδια με αυτή των ενηλίκων.

Τρόπος χορήγησης Μόνο για υποδόρια χορήγηση.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση βλέπε παράγραφο 6.6.

Η συνιστώμενη θέση για την υποδόρια χορήγηση του Berinert είναι η κοιλιακή χώρα. Στις κλινικές μελέτες, το Berinert χορηγήθηκε σε μια μόνο θέση.

Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να χορηγείται με υποδόρια ένεση, με ρυθμό που να είναι ανεκτός από τον ασθενή.

4.3 Αντενδείξεις

Ασθενείς που έχουν παρουσιάσει απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, σε σκευάσματα του αναστολέα της C1-εστεράσης (C1- INH) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ιχνηλασιμότητα Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Εάν εμφανισθούν σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, η χορήγηση του Berinert πρέπει να σταματά άμεσα (π.χ. διακοπή της ένεσης) και να παρέχεται κατάλληλη ιατρική φροντίδα.

Στην περίπτωση οξέος επεισοδίου του κληρονομικού αγγειοοιδήματος, πρέπει να γίνεται έναρξη εξατομικευμένης θεραπείας.

Θρομβοεμβολικά επεισόδια Θρόμβωση έχει παρουσιαστεί όταν επιχειρήθηκε θεραπεία με υψηλές δόσεις ενδοφλέβιου C1- INH για την προφύλαξη ή τη θεραπεία του συνδρόμου διαφυγής τριχοειδών πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά από χειρουργική επέμβαση καρδιάς με εξωσωματική κυκλοφορία (μη εγκεκριμένη ένδειξη και δόση). Στις συνιστώμενες υποδόριες δόσεις, δεν έχει διαπιστωθεί μια αιτιατή σχέση μεταξύ των θρομβοεμβολικών επεισοδίων και της χρήσης του συμπυκνώματος του C1-INH.

Ιολογική ασφάλεια Τα συνήθη μέτρα για την πρόληψη των λοιμώξεων που προκύπτουν από τη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων παρασκευαζόμενων από ανθρώπινο αίμα ή πλάσμα περιλαμβάνουν την επιλογή των δοτών, τον έλεγχο των μεμονωμένων δωρεών και των δεξαμενών πλάσματος για ειδικούς δείκτες λοιμώξεων καθώς και την προσθήκη αποτελεσματικών σταδίων παραγωγής για την αδρανοποίηση/απομάκρυνση των ιών. Παρ’ όλα αυτά, όταν χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που παρασκευάζονται από ανθρώπινο αίμα ή πλάσμα, η πιθανότητα μετάδοσης

λοιμωδών παραγόντων δεν μπορεί να αποκλεισθεί εντελώς. Αυτό ισχύει επίσης για άγνωστους ή υπό εμφάνιση ιούς και άλλα παθογόνα.

Τα λαμβανόμενα μέτρα θεωρούνται αποτελεσματικά για τους ιούς με έλυτρο όπως ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), ο ιός της ηπατίτιδας Β (HBV) και ο ιός της ηπατίτιδας C (HCV) καθώς και για τους ιούς χωρίς έλυτρο HAV και παρβοϊό Β19.

Πρέπει γενικά να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάλληλου εμβολιασμού (ηπατίτιδας Α και Β) σε ασθενείς που λαμβάνουν τακτικά/επαναλαμβανόμενα προϊόντα που προέρχονται από ανθρώπινο πλάσμα.

Το Berinert 2000 IU περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα τα οποία δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο από τη χρήση του ανθρώπινου αναστολέα της C1-εστεράσης σε έγκυες γυναίκες. Ο ανθρώπινος αναστολέας της C1-εστεράσης είναι ένα φυσιολογικό συστατικό του ανθρώπινου πλάσματος. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με το Berinert σε πειραματόζωα οι οποίες να αφορούν στην αναπαραγωγή και την αναπτυξιακή τοξικότητα. Δεν αναμένονται ανεπιθύμητες ενέργειες στους ανθρώπους που να αφορούν στη γονιμότητα και την προ- και μεταγεννητική ανάπτυξη.

Σε τρεις μελέτες, στις οποίες συμμετείχαν 344 ασθενείς, συλλέχθηκαν δεδομένα από 36 γυναίκες (50 κυήσεις) και κανένα ανεπιθύμητο συμβάν δε συσχετίστηκε με τη θεραπεία C1-INH πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά την κύηση και οι γυναίκες γέννησαν υγιή μωρά.

Θηλασμός Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση του Berinert στο ανθρώπινο γάλα, την επίδραση στο θηλάζον βρέφος ή στην έκκριση γάλακτος. Τα οφέλη της γαλουχίας στην ανάπτυξη και στην υγεία του βρέφους θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν μαζί με την κλινική ανάγκη της μητέρας για Berinert καθώς και με οποιεσδήποτε δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες στο θηλάζον βρέφος από το Berinert ή από την υποκείμενη πάθηση της μητέρας.

Γονιμότητα Ο ανθρώπινος αναστολέας της C1-εστεράσης είναι ένα φυσιολογικό συστατικό του ανθρώπινου πλάσματος. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με το Berinert σε πειραματόζωα οι οποίες να αφορούν στην αναπαραγωγή και την αναπτυξιακή τοξικότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Berinert δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις συγκεντρώθηκαν από τη Μελέτη 3001, την κύρια μελέτη φάσης 3, σε ασθενείς (n=86) με κληρονομικό αγγειοοίδημα που λάμβαναν Berinert υποδόρια. Οι επιλεγέντες ασθενείς μπορούσαν, επίσης, να συμμετάσχουν σε μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης (Μελέτη 3002) για έως 140 εβδομάδες (n= 126). Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται σε συμβάντα που συσχετίστηκαν με το Berinert. Εκτιμήθηκε ανά ασθενή και κατηγοριοποιήθηκε ως ακολούθως:

Πολύ συχνές (≥1/10)

Συχνές (≥1/100 έως < 1/10)

Όχι συχνές (≥1/1.000 έως < 1/100)

Σπάνιες (≥1/10.000 έως < 1/1.000)

Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

Το προφίλ ασφάλειας του Berinert αξιολογήθηκε σε μια υποομάδα έντεκα ασθενών, ηλικίας 8 έως < 17 ετών και στις δύο μελέτες (Μελέτη 3001, Μελέτη 3002), και ήταν συμβατό με τα συνολικά αποτελέσματα ασφάλειας.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένος πληθυσμός Το προφίλ ασφάλειας του Berinert αξιολογήθηκε σε υποομάδα δέκα ασθενών, ηλικίας 65 έως 72 ετών και στις δύο μελέτες (Μελέτη 3001, Μελέτη 3002), και ήταν συμβατό με τα συνολικά αποτελέσματα ασφάλειας.

Για την ασφάλεια αναφορικά με μεταδοτικούς παράγοντες, βλ. παράγραφο 4.4.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: (+30) 21 32040380/337, Φαξ: (+30) 21 06549585, ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχει αναφερθεί καμία περίπτωση υπερδοσολογίας. Δόσεις που αντιστοιχούν σε έως 117 IU/kg υποδόριας χρήσης, χορηγήθηκαν δυο φορές εβδομαδιαίως σε μια κλινική μελέτη χορήγησης προκαθορισμένης δόσης και ήταν καλά ανεκτές.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αιματολογικοί παράγοντες, φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο κληρονομικό αγγειοοίδημα: C1-αναστολέας, προερχόμενος από πλάσμα.

Κωδικός ATC: B06AC01.

Ο αναστολέας της C1-εστεράσης είναι μια γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος με μοριακό βάρος 105 kD και ένα τμήμα υδατανθράκων 40%. Η συγκέντρωσή του στο ανθρώπινο πλάσμα κυμαίνεται γύρω στα 240 mg/l. Εκτός από την παρουσία του στο ανθρώπινο πλάσμα, ο αναστολέας της C1-εστεράσης περιέχεται επίσης στον πλακούντα, τα ηπατικά κύτταρα, τα μονοπύρηνα και τα αιμοπετάλια.

Ο αναστολέας της C1-εστεράσης ανήκει στο σύστημα του αναστολέα (σερπίνης) της σερινοπρωτεάσης του ανθρώπινου πλάσματος, όπου ανήκουν και άλλες πρωτεΐνες όπως η αντιθρομβίνη ΙΙΙ, η α-2-αντιπλασμίνη, η α-1-αντιθρυψίνη και άλλες.

Μηχανισμός δράσης Υπό φυσιολογικές συνθήκες, ο αναστολέας της C1-εστεράσης φράσσει την κλασική οδό του συστήματος συμπληρώματος αδρανοποιώντας τα ενζυμικά ενεργά συστατικά C1s και C1r. Το ενεργό ένζυμο σχηματίζει ένα σύμπλοκο με τον αναστολέα με στοιχειομετρία 1:1.

Επίσης, ο αναστολέας της C1-εστεράσης αντιπροσωπεύει τον πιο σημαντικό αναστολέα της εξ’ επαφής ενεργοποίησης της πήξης αναστέλλοντας τον παράγοντα XIIa και τα τμήματά του.

Επιπροσθέτως, χρησιμεύει, πέραν της α-2-μακροσφαιρίνης, ως κύριος αναστολέας της καλλικρεΐνης του πλάσματος.

Η θεραπευτική επίδραση του Berinert στο κληρονομικό αγγειοοίδημα επάγεται από την υποκατάσταση της ανεπαρκούς δραστικότητας του αναστολέα της C1-εστεράσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Berinert για προφύλαξη ρουτίνας με σκοπό την πρόληψη των επεισοδίων HAE καταδείχθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη μελέτη (Μελέτη 3001). Η μελέτη αξιολόγησε 90 ενήλικες και εφήβους με συμπτωματικό HAE τύπου I ή II. Η διάμεση (εύρος)

ηλικία των ασθενών ήταν 40 (12 έως 72) έτη, από τους οποίους 60 ασθενείς ήταν γυναίκες και 30 ασθενείς ήταν άνδρες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν 60 IU/kg ή 40 IU/kg Berinert για μια περίοδο θεραπείας 16 εβδομάδων και εικονικό φάρμακο για την υπόλοιπη περίοδο θεραπείας 16 εβδομάδων. Οι ασθενείς χορήγησαν υποδόρια Berinert ή εικονικό φάρμακο οι ίδιοι στους εαυτούς τους 2 φορές την εβδομάδα. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε για τις τελευταίες 14 εβδομάδες κάθε περιόδου θεραπείας. Οι επιλεγέντες

ασθενείς μπόρεσαν επίσης να συμμετάσχουν σε ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης για έως 140 εβδομάδες (Μελέτη 3002). Περίπου οι μισοί ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη επέκτασης συμμετείχαν στη Μελέτη 3001 (64/126, 50,8%), η οποία συνέβαλε στις ομοιότητες μεταξύ των πληθυσμών της μελέτης.

Μελέτη 3001:

Η χορήγηση S.C. δόσεων Berinert των 60 IU/kg ή 40 IU/kg δύο φορές την εβδομάδα κατέληξε σε σημαντική διαφορά στον κανονικοποιημένο ως προς τον χρόνο αριθμό των επεισοδίων HAE (αναλογία του αριθμού των επεισοδίων ως προς τον χρόνο) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 1). Ο κανονικοποιημένος ως προς τον χρόνο αριθμός των επεισοδίων HAE σε ασθενείς που έλαβαν δόση 60 IU/kg ήταν 0,52 επεισόδια ανά μήνα σε σύγκριση με 4,03 επεισόδια ανά μήνα κατά τη λήψη του εικονικού φαρμάκου (p <0,001). Ο κανονικοποιημένος ως προς τον χρόνο αριθμός επεισοδίων HAE σε ασθενείς που έλαβαν δόση 40 IU/kg ήταν 1,19 επεισόδια ανά μήνα σε σύγκριση με 3,61 επεισόδια ανά μήνα κατά τη λήψη του εικονικού φαρμάκου (p <0,001).

Πίνακας 1. Κανονικοποιημένος ως προς τον χρόνο αριθμός επεισοδίων HAE (Αριθμός/Μήνας)

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HAE = κληρονομικό αγγειοοίδημα, N = αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών, n = αριθμός ασθενών με δεδομένα, LS = Ελάχιστα τετράγωνα.

* Από ένα μικτό μοντέλο.

Η διάμεση (25ο, 75ο εκατοστημόριο) ποσοστιαία μείωση του κανονικοποιημένου ως προς τον χρόνο αριθμού επεισοδίων HAE σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν 95% (79, 100) με δόση 60 IU/kg και 89% (70, 100) με δόση 40 IU/kg του Berinert μεταξύ ασθενών με αξιολογήσιμα δεδομένα και στις δύο περιόδους θεραπείας.

Το ποσοστό των ανταποκρινόμενων ασθενών (95% CI) με μείωση ≥50% του κανονικοποιημένου ως προς τον χρόνο αριθμού επεισοδίων HAE με το Berinert σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν 83% (73%, 90%). Ενενήντα τοις εκατό (90%) των ασθενών ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με δόση 60 IU/kg και 76% των ασθενών ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με δόση 40 IU/kg.

Εβδομήντα ένα τοις εκατό (71%) των ασθενών που έλαβαν δόση 60 IU/kg και 53% των ασθενών που έλαβαν δόση 40 IU/kg είχαν ≥1 επεισόδια HAE ανά 4 εβδομάδες θεραπείας με εικονικό φάρμακο και <1 επεισόδια HAE ανά 4 εβδομάδες θεραπείας με Berinert.

Συνολικά το 40% των ασθενών που έλαβαν δόση 60 IU/kg και 38% των ασθενών που έλαβαν δόση 40 IU/kg δεν είχαν επεισόδια και η διάμεση τιμή του αριθμού των επεισοδίων HAE ανά μήνα ήταν 0,3 και με τις δύο δόσεις.

Το Berinert κατέληξε σε σημαντική διαφορά του κανονικοποιημένου ως προς τον χρόνο αριθμού χρήσεων του φαρμάκου διάσωσης (αναλογία του αριθμού των χρήσεων του φαρμάκου διάσωσης ως προς τον χρόνο) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μια δόση Βerinert των 60 IU/kg είχε ως αποτέλεσμα μια μέση τιμή του ποσοστού της χρήσης του φαρμάκου διάσωσης ίσης με 0,3 χρήσεις ανά μήνα σε σύγκριση με 3,9 χρήσεις ανά μήνα με το εικονικό φάρμακο.

Μια δόση Βerinert των 40 IU/kg είχε ως αποτέλεσμα μια μέση τιμή του ποσοστού της χρήσης του φαρμάκου διάσωσης ίσης με 1,1 χρήσεις ανά μήνα σε σύγκριση με τις 5,6 χρήσεις ανά μήνα με το εικονικό φάρμακο.

Μελέτη 3002:

Η μακροχρόνια ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Berinert για προφύλαξη ρουτίνας με σκοπό την πρόληψη των επεισοδίων HAE καταδείχθηκαν σε μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, παράλληλων σκελών μελέτη. Σύμφωνα με τη μελέτη, αξιολογήθηκαν 126 ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με συμπτωματικό HAE τύπου I ή II, από τους οποίους 64 ασθενείς μετέβησαν από τη μελέτη 3001 και 62 ήταν νέοι ασθενείς. Η διάμεση ηλικία (εύρος)

των ασθενών ήταν 41,0 (8-72) έτη. Οι ασθενείς με μηνιαίο ποσοστό επεισοδίων 4,3 μέσα σε 3 μήνες πριν τη συμμετοχή τους στη μελέτη, εντάχθηκαν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία για 1,5 έτη κατά μέσο όρο, ενώ 44 ασθενείς (34,9%) είχαν περισσότερα από 2 έτη έκθεσης. Η μέση λειτουργική δραστικότητα του C1-INH στη σταθερή κατάσταση αυξήθηκε σε 52,0% με δόση 40 IU/kg και 66,6% με δόση 60 IU/kg. Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν χαμηλή και παρόμοια και στις δύο ομάδες (11,3 και 8,5 συμβάντα ανά ασθενή ανά έτος με δόση 40 IU/kg και 60 IU/kg, αντίστοιχα). Ο μέσος (SD) κανονικοποιημένος ως προς τον χρόνο αριθμός επεισοδίων HAE ήταν 0,45 (0,737) επεισόδια ανά μήνα με δόση 40 IU και 0,45 (0,858)

επεισόδια ανά μήνα με δόση 60 IU.

Το ποσοστό των ανταποκρινόμενων ασθενών (95% CI) με μείωση ≥ 50% του κανονικοποιημένου ως προς τον χρόνο αριθμού επεισοδίων HAE με το Berinert σε σύγκριση με τον κανονικοποιημένο ως προς τον χρόνο αριθμό επεισοδίων HAE που χρησιμοποιείται για την ικανοποίηση των κριτηρίων συμμετοχής στη Μελέτη 3002 ήταν 93,5% (84,6%, 97,5%) στο σκέλος της θεραπείας με δόση 40 IU/kg και 91,7% (81,9%, 96,4%) στο σκέλος της θεραπείας με δόση 60 IU/kg.

Το ποσοστό των ασθενών με κανονικοποιημένη ως προς τον χρόνο συχνότητα < 1 επεισοδίου HAE ανά 4 εβδομάδες ήταν 79,4 % με τη δόση 40 IU/kg και 85,7 % με τη δόση 60 IU/kg.

Το ποσοστό των ασθενών χωρίς επεισόδια HAE ήταν 34,9% με δόση 40 IU/kg και 44,4% με δόση 60 IU/kg (καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης με μέγιστη διάρκεια έκθεσης > 2,5 ετών). Από τους 23 ασθενείς που έλαβαν δόση 60 IU/kg για περισσότερα από 2 έτη, 19 (83%) ήταν χωρίς επεισόδια κατά τη διάρκεια των μηνών 25 έως 30 της θεραπείας.

Ο μέσος κανονικοποιημένος ως προς τον χρόνο αριθμός χρήσεων του φαρμάκου διάσωσης ήταν 0,26 (0,572) χρήσεις ανά μήνα με τη δόση 40 IU/kg και 0,31 (0,804) χρήσεις ανά μήνα με τη δόση 60 IU/kg.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Berinert αξιολογήθηκαν σε μια υποομάδα 11 ασθενών ηλικίας 8 έως <17 ετών στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενη μελέτη προφύλαξης ρουτίνας (Μελέτη 3001) και στην τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενης με δραστική θεραπεία μελέτη (Μελέτη 3002). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης των υποομάδων κατά ηλικία ήταν συμβατά με τα συνολικά αποτελέσματα.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές (ΡΚ) ιδιότητες του Berinert για υποδόρια χρήση περιγράφηκαν πρωτίστως με τη χρήση πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών μεθόδων σε σύνολο δεδομένων από 3 κλινικές δοκιμές σε υγιείς ανθρώπους και ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα.

Απορρόφηση Μετά από υποδόρια χορήγηση δυο φορές εβδομαδιαίως, το Berinert απορροφάται βραδέως, με διάμεσο χρόνο (95% CI (confidence interval, διάστημα εμπιστοσύνης)) έως την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης (t ) περίπου 59 ώρες (23, 134 ώρες). Με βάση έναν διάμεσο (95% CI)

max φαινομενικό χρόνο ημιζωής στο πλάσμα 69 ωρών (24, 250 ώρες), η κατάσταση ισορροπίας του C1-INH αναμένεται εντός 3 εβδομάδων θεραπείας. Μια μέση (95% CI) ελάχιστη συγκέντρωση του λειτουργικού C1-INH στην κατάσταση ισορροπίας της τάξης του 48% (25,1, 102%)

αναμένεται μετά από υποδόρια χορήγηση 60 IU/kg Berinert δυο φορές εβδομαδιαίως. Η μέση (95% CI) σχετική βιοδιαθεσιμότητα (F) του Berinert μετά από υποδόρια χορήγηση υπολογίστηκε ότι είναι περίπου 43% (35,2, 50,2 %).

Κατανομή και Αποβολή Η μέση πληθυσμιακή (95% CI) κάθαρση και ο φαινομενικός όγκος κατανομής του Berinert υπολογίστηκαν ότι είναι περίπου 83 mL/hr (72,7, 94,2 mL/hr) και 4,33 L (3,51, 5,15 L). Η κάθαρση του C1-INH βρέθηκε ότι συσχετίζεται θετικά με το συνολικό σωματικό βάρος. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του υποδόριου Berinert στην κατάσταση ισορροπίας βρέθηκαν ότι είναι ανεξάρτητες των δόσεων μεταξύ 20-80 IU/kg σε ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τον προσδιορισμό των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του C1- INH σε συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενών που να διαχωρίζονται με βάση το φύλο, τη φυλή, την ηλικία ή την ύπαρξη νεφρικής ή ηπατικής ανεπάρκειας. Η πληθυσμιακή ανάλυση, με βάση την ηλικία (8 έως 72 ετών), δεν έδειξε να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του C1-INH.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα μετά από ενδοφλέβια και/ή υποδόρια χορήγηση δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας εφάπαξ και επαναλαμβανόμενων δόσεων, τοπικής ανεκτικότητας και θρομβογονικότητας.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την καρκινογένεση και την τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κόνις:

Γλυκίνη Χλωριούχο νάτριο Κιτρικό νάτριο Διαλύτης:

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και διαλύτες.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες.

Μετά την ανασύσταση, η φυσικοχημική σταθερότητα έχει καταδειχθεί για 48 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (μέγιστη 30°C). Από μικροβιολογική άποψη και καθώς το Berinert δεν περιέχει συντηρητικά, το ανασυσταθέν προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται άμεσα. Εάν δεν χορηγηθεί άμεσα, η φύλαξη δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 8 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου.

Το ανασυσταθέν προϊόν πρέπει να φυλάσσεται μόνο μέσα στο φιαλίδιο.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ.

παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Άμεσοι περιέκτες:

Κόνις (2000 IU) σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου ΙΙ) με πώμα εισχώρησης (ελαστομερές βρωμοβουτυλίου), μπλε σφράγισμα (αλουμινίου) και γκρίζο καπάκι τύπου flip-off (πλαστικό).

4 ml διαλύτη σε φιαλίδιο (γυαλί τύπου Ι) με πώμα εισχώρησης (ελαστομερές χλωροβουτυλίου ή βρωμοβουτυλίου), μπλε σφράγισμα (αλουμινίου) και γκρίζο καπάκι τύπου flip-off (πλαστικό).

Συσκευασίες:

Κουτί που περιέχει:

1 φιαλίδιο με κόνι 1 φιαλίδιο διαλύτη (4 ml)

1 συσκευή μεταφοράς με φίλτρο 20/20 Σετ χορήγησης (εσωτερικό κουτί):

1 σύριγγα μιας χρήσης (5 ml)

1 υποδερμική βελόνα 1 συσκευή υποδόριας χορήγησης 2 τολύπια αλκοόλης 1 έμπλαστρο

Πολλαπλές συσκευασίες 5 x 2000 IU και 20 x 2000 IU.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Τρόπος χορήγησης Γενικές οδηγίες

- Το ανασυσταθέν διάλυμα του Berinert πρέπει να είναι άχρωμο και διαυγές έως ελαφρώς ιριδίζον.

- Μετά τη διήθηση/αναρρόφηση (βλ. παρακάτω) το ανασυσταθέν προϊόν πρέπει να ελέγχεται οπτικά για αιωρούμενα σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση.

- Να μη χρησιμοποιούνται διαλύματα που είναι θολά ή περιέχουν εναποθέσεις.

- Η ανασύσταση και η αναρρόφηση πρέπει να διενεργούνται υπό άσηπτες συνθήκες.

Χρησιμοποιήστε τη σύριγγα που διατίθεται με το προϊόν.

Ανασύσταση Αφήστε τον διαλύτη να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου. Βεβαιωθείτε ότι τα καπάκια των φιαλιδίων του προϊόντος και του διαλύτη έχουν αφαιρεθεί και ότι τα ελαστικά πώματα έχουν καθαριστεί με αντισηπτικό διάλυμα και έχουν αφεθεί να στεγνώσουν πριν το άνοιγμα της συσκευασίας του Mix2Vial.

Αναρρόφηση και εφαρμογή

Εφαρμογή Το προϊόν μπορεί να χορηγηθεί με τη χρήση μιας υποδερμικής βελόνας ή μιας συσκευής υποδόριας έγχυσης.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

CSL Behring ΕΠΕ Χατζηγιάννη Μέξη 5 115 28 Αθήνα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

83728/19-08-2020

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17 Απριλίου 2019 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 19 Αυγούστου 2020

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ιούλιος 2021