BISOLVON — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Bisolvon 8 mg/5 mL σιρόπι

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

5 mL σιροπιού 8 mg/5 mL περιέχουν 8 mg βρωμεξίνης υδροχλωρικής N-cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-dibromobenzyl) amine hydrochloride (=βρωμεξίνη υδροχλωρική)

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε 1 mL σιρόπι περιέχει 500 mg μαλτιτόλη υγρή, 0,6 mg σουκραλόζη, 0,01 mgλεβομενθόλη και 1,27 mg βενζοϊκό οξύ (Ε210).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σιρόπι 8 mg/5 mL

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ως βοηθητικό για τη ρευστοποίηση των βλεννωδών εκκρίσεων της αναπνευστικής οδού σε περιπτώσεις οξειών και χρόνιων βρογχοπνευμονικών παθήσεων (βρογχίτιδα, εμφύσημα, τραχειοβρογχίτιδα, χρόνια ασθματική βρογχίτιδα). Κατά τη διάρκεια οξειών εξάρσεων των βρογχίτιδων, πρέπει να χορηγείται μαζί με το κατάλληλο αντιβιοτικό, εάν αυτό χρειάζεται.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Για το σιρόπι παρακαλούμε να χρησιμοποιηθεί το δοσιμετρικό κυπελλάκι που περιλαμβάνεται στη συσκευασία.

Ενήλικες και παιδιά άνω των 12 ετών: 5,00 mL σιρόπι (8 mg) 3 φορές την ημέρα Παιδιά άνω των 6-12 ετών: 2,50 mL σιρόπι (4 mg) 3 φορές την ημέρα Παιδιά 2-6 ετών: 1,25 mL σιρόπι (2 mg) 3 φορές την ημέρα Για το σιρόπι παρακαλούμε να χρησιμοποιηθεί το δοσιμετρικό κυπελλάκι που περιλαμβάνεται στη συσκευασία.

Στα παιδιά ηλικίας από 2 έως 6 ετών θα πρέπει να χορηγείται υπό ιατρική επίβλεψη.

Αντενδείκνυται η χορήγηση σε παιδιά κάτω των 2 ετών.

Συνιστάται το Bisolvon να λαμβάνεται μετά τα γεύματα.

Σημείωση: Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αγωγή με Bisolvon θα πρέπει να ενημερώνονται για μια αναμενόμενη αύξηση στη ροή των εκκρίσεων.

Συνιστάται η κατανάλωση άφθονων υγρών κατά τη διάρκεια της ημέρας.

Συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση:

Παιδιά 2-6 ετών: 6 mg/ ημέρα Παιδιά άνω των 6-12 ετών: 12 mg/ ημέρα Ενήλικες και παιδιά άνω των 12 ετών: 24 mg/ ημέρα Συνιστώμενη μέγιστη ημερήσια δόση Η μέγιστη ημερήσια δόση, η οποία μπορεί να είναι απαραίτητη κατά την έναρξη της θεραπείας, δεν πρέπει να υπερβαίνει το διπλάσιο της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης στους ενήλικες (τα 48 mg) και τη συνιστώμενη δόση στα παιδιά (6 mg για παιδιά 2-6 ετών και 12 mg για παιδιά 6-12 ετών).

Διάρκεια της θεραπείας Θα πρέπει να ζητηθεί ιατρική συμβουλή εάν τα συμπτώματα δεν βελτιωθούν μετά από 4-5 ημέρες ή επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η διάρκεια της θεραπείας δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 8-10 ημέρες.

Επιπρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς Το σιρόπι δεν περιέχει ζάχαρη και για αυτό είναι κατάλληλο για χορήγηση σε διαβητικούς και σε μικρά παιδιά.

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Αντενδείκνυται η χορήγηση σε παιδιά κάτω των 2 ετών.

Τα βλεννολυτικά μπορεί να προκαλέσουν βρογχική απόφραξη σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 2 ετών. Στην πραγματικότητα, η ικανότητα της απομάκρυνσης των βρογχικών βλεννών περιορίζεται σε αυτή την ηλικιακή ομάδα, λόγω των φυσικών χαρακτηριστικών της αναπνευστικής οδού. Επομένως, δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά μικρότερα των 2 ετών.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργό ή με ιστορικό γαστρικού ή δωδεκαδακτυλικού έλκους, σε ασθματικούς ασθενείς με ιστορικό βρογχόσπασμου ή βαριά αναπνευστική ανεπάρκεια ή ενεργό φυματίωση και σε ασθενείς με σοβαρές ηπατικές ή νεφρικές βλάβες.

Κατά τη χρήση του φαρμάκου μπορεί να προκληθεί αύξηση του όγκου των ρευστοποιούμενων βρογχικών εκκρίσεων και αν δεν απομακρυνθούν με βήχα μπορεί να χρειαστεί ειδική υποστήριξη ώστε να παραμείνει ανοικτή η αναπνευστική οδός.

Προσοχή στη χορήγηση: Το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με αντιβηχικά ή με φάρμακα που έχουν ατροπινική δράση.

Υπήρξαν αναφορές σοβαρών δερματικών αντιδράσεων όπως πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS)/τοξική επιδερμική νεκρόλυση (ΤΕΝ) και οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP) που σχετίζονται με τη χορήγηση βρωμεξίνης υδροχλωρικής. Εάν υπάρχουν συμπτώματα ή σημεία ενός εξελισσόμενου δερματικού εξανθήματος (που ενίοτε σχετίζεται με φυσαλίδες ή βλάβες βλεννογόνων), η θεραπεία με βρωμεξίνη υδροχλωρική θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να αναζητηθεί ιατρική συμβουλή.

Ως επί το πλείστον αυτές οι αντιδράσεις ήταν δυνατό να εξηγηθούν είτε από τη σοβαρότητα της υποκείμενης νόσου του ασθενούς και/είτε από τη συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή.

Επιπρόσθετα, κατά την πρώιμη φάση του συνδρόμου Stevens-Johnson ή της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (ΤΕΝ) ένας ασθενής μπορεί αρχικά να παρουσιάσει μη-ειδικά πρόδρομα συμπτώματα γριππώδους συνδρομής όπως πυρετό, πόνο στο σώμα, ρινίτιδα, βήχα και κυνάγχη. Επηρεασμένος από αυτά τα μη-ειδικά πρόδρομα συμπτώματα γριππώδους συνδρομής, ο ασθενής μπορεί να ξεκινήσει μια συμπτωματική θεραπεία με φαρμακευτική αγωγή για το βήχα και το κρυολόγημα. Επομένως, εάν συμβούν νέες δερματικές βλάβες ή βλάβες των βλεννογόνων, θα πρέπει να ζητηθεί ιατρική συμβουλή αμέσως και η θεραπεία με βρωμεξίνη υδροχλωρική να διακοπεί ως προληπτικό μέτρο.

Προειδοποιήσεις για τα έκδοχα Το σιρόπι Bisolvon 8 mg/5 mL περιέχει 7,5 g υγρής μαλτιτόλης ανά συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση (που αντιστοιχούν σε 15 g σε περίπτωση λήψης διπλάσιας της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης σε ενήλικες και παιδιά μεγαλύτερα των 12 ετών κατά την έναρξη της αγωγής). Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γλυκόζη, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο. Αυτό το προϊόν μπορεί να έχει ήπια υπακτική δράση.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει, επίσης, 19,05 mg βενζοϊκού οξέος ανά συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση. Το βενζοϊκό οξύ μπορεί να αυξήσει τoν κίνδυνο ίκτερου σε νεογνά (ηλικίας έως 4 εβδομάδων).

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει, επίσης, σουκραλόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, σύνδρομο δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης-ισομαλτάσης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Το σιρόπι Bisolvon 8 mg/5 mL περιέχει λεβομενθόλη. Η λεβομενθόλη μπορεί να προκαλέσει αντανακλαστική άπνοια και/ή λαρυγγόσπασμο (Kratschmer reflex) σε παιδιά κάτω των 2 ετών, όταν έρχεται σε επαφή με το ρινικό βλεννογόνο (ιδιαίτερα εάν το σιρόπι έρθει σε επαφή με τα ρουθούνια ή κοντά στην μύτη). Γι’ αυτό δεν συνιστάται η χρήση του σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Σε περίπτωση παρ’ όλα αυτά που εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα, θα πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή γιατρού αμέσως λόγω της πιθανής σοβαρότητάς τους.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Δεν έχει αναφερθεί καμία σχετική αρνητική κλινική αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα, ούτε με αμπικιλλίνη, οξυτετρακυκλίνη ή ερυθρομυκίνη, παρόλο που η χορήγηση βρωμεξίνης προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων των αντιβιοτικών αυτών στα πτύελα και στις βρογχοπνευμονικές εκκρίσεις (βλ. παράγραφο 5.1).

Ταυτόχρονη χορήγηση ενός αντιβηχικού αναστέλλει το αντανακλαστικό του βήχα και μπορεί να προκαλέσει στάση της ρευστοποιημένης λόγω της βρωμεξίνης βλέννας.

Οι αναστολείς της βρογχικής έκκρισης (αντιχολινεργικά, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντιισταμινικά H1, αντιπαρκινσονικά, αναστολείς ΜΑΟ, νευροληπτικά) μπορεί να ανταγωνίζονται τη δράση της βρωμεξίνης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της βρωμεξίνης στις έγκυες γυναίκες.

Προκλινικές μελέτες τοξικότητας δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις όσον αφορά στην αναπαραγωγική ικανότητα, στην κύηση, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Η βρωμεξίνη διαπερνά τον πλακούντα.

Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Bisolvon κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η βρωμεξίνη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/ τοξικολογικά δεδομένα σε προκλινικές μελέτες έδειξαν απέκκριση της βρωμεξίνης/των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα.

Ο κίνδυνος για το βρέφος που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Bisolvon δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με το Bisolvon σχετικά με την επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα. Με βάση τη διαθέσιμη προκλινική εμπειρία, δεν υπάρχουν ενδείξεις για πιθανές επιδράσεις της χρήσης της βρωμεξίνης στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με το Bisolvon σχετικά με την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα εμφάνισής τους ως ακολούθως:

Πολύ συχνές ( 1/10)

Συχνές ( 1/100 έως < 1/10)

Όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100)

Σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000)

Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

Μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από

τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: 213 2040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr,http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Μέχρι τώρα δεν έχουν αναφερθεί συγκεκριμένα συμπτώματα υπερδοσολογίας με βρωμεξίνη στον άνθρωπο. Με βάση παρατηρήσεις που προέρχονται από τυχαία υπερδοσολογία και/ή αναφορές σφαλμάτων στη φαρμακευτική αγωγή τα παρατηρούμενα συμπτώματα είναι σύμφωνα με τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες του Bisolvon στις συνιστώμενες δοσολογίες και μπορεί να χρειαστούν συμπτωματική αγωγή.

Μπορεί να προκληθεί αύξηση του όγκου των ρευστοποιούμενων βρογχικών εκκρίσεων και αν δεν απομακρυνθούν με βήχα μπορεί να χρειαστεί ειδική υποστήριξη ώστε να παραμείνει ανοικτή η αναπνευστική οδός.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αποχρεμπτικά εξαιρουμένων των συνδυασμών με αντιβηχικά, Βλεννολυτικά Κωδικός ATC: R05CB02 Μηχανισμός δράσης Η βρωμεξίνη είναι ένα συνθετικό παράγωγο του φυτικού δραστικού συστατικού vasicine.

Προκλινικά, έχει δειχθεί ότι αυξάνει την αναλογία των ορωδών βρογχικών εκκρίσεων. Η βρωμεξίνη προάγει τη μεταφορά βλέννης μειώνοντας το ιξώδες της και ενεργοποιώντας το κροσσωτό επιθήλιο (βλεννοκροσσωτή κάθαρση).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε κλινικές μελέτες, η βρωμεξίνη έδειξε βλεννολυτική και βλεννοκινητική δράση στην περιοχή των βρογχικών οδών, η οποία διευκολύνει την απόχρεμψη και ανακουφίζει το βήχα.

Φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Ως επακόλουθο της χορήγησης βρωμεξίνης, οι συγκεντρώσεις αντιβιοτικών (αμοξυκιλλίνης, ερυθρομυκίνης, οξυτετρακυκλίνης) στα πτύελα και στις βρογχοπνευμονικές εκκρίσεις αυξάνονται.

Η φαρμακοκινητική της βρωμεξίνης δεν επηρεάζεται από τη συγχορήγηση της αμπικιλλίνης ή της οξυτετρακυκλίνης. Επίσης, δεν υπήρχε σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ της βρωμεξίνης και της ερυθρομυκίνης σύμφωνα με μια ιστορική σύγκριση.

Η έλλειψη αναφοράς οποιασδήποτε σχετικής αλληλεπίδρασης κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας κυκλοφορίας του φαρμάκου υποδηλώνει ότι δεν υπάρχει σημαντικό δυναμικό αλληλεπίδρασης με αυτά τα φάρμακα.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η βρωμεξίνη απορροφάται ταχέως και πλήρως από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Μετά από του στόματος χορήγηση, στερεές και υγρές φαρμακοτεχνικές μορφές επιδεικνύουν παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της βρωμεξίνης υδροχλωρικής ήταν περίπου 22,2 ± 8,5 % και 26,8 ± 13,1 % για το Bisolvon δισκία και διάλυμα, αντιστοίχως.

Το ποσοστό μεταβολισμού πρώτης διόδου είναι περίπου 75-80%.

Ταυτόχρονη λήψη τροφής οδηγεί σε αύξηση των συγκεντρώσεων της βρωμεξίνης στο πλάσμα.

Κατανομή Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η βρωμεξίνη κατανεμήθηκε ταχύτατα και εκτενώς σε ολόκληρο το σώμα με ένα μέσο όγκο κατανομής (V ) έως 1.209 ± 206 L (19 L/kg). Η ss κατανομή στον πνευμονικό ιστό (βρογχικό και παρεγχυματικό) ερευνήθηκε μετά από του στόματος χορήγηση 32 mg και 64 mg βρωμεξίνης. Οι συγκεντρώσεις στον πνευμονικό ιστό δύο ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, ήταν 1,5 – 3,2 φορές υψηλότερες στους βρογχικούς ιστούς και μεταξύ 2,4 και 5,9 φορές υψηλότερες στο πνευμονικό παρέγχυμα σε σύγκριση με τις συγκεντρώσεις του πλάσματος.

Η αμετάβλητη βρωμεξίνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος 95-99% (μη- περιοριστική σύνδεση).

Βιομετασχηματισμός Η βρωμεξίνη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως σε ποικίλους υδροξυλιωμένους μεταβολίτες και σε διβρωμοανθρανυλικό οξύ. Ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα τουλάχιστον 10 διαφορετικοί μεταβολίτες της βρωμεξίνης, μεταξύ των οποίων και η αμβροξόλη η οποία είναι φαρμακολογικά ενεργός. Όλοι οι μεταβολίτες και η ίδια η βρωμεξίνη συζεύγνυνται πιθανότατα για να σχηματίσουν Ν-γλυκουρονίδια και Ο-γλυκουρονίδια. Δεν υπάρχουν ουσιαστικές ενδείξεις για αλλαγή του μεταβολισμού λόγω επίδρασης σουλφοναμίδης, οξυτετρακυκλίνης ή ερυθρομυκίνης. Έτσι, αντίστοιχες αλληλεπιδράσεις με τα υποστρώματα των κυτοχρωμάτων P450 2C9 ή 3Α4 δεν αναμένονται.

Αποβολή Η βρωμεξίνη είναι ένα φάρμακο υψηλής ηπατικής εκχύλισης, στο εύρος της ηπατικής αιματικής ροής (843-1.073 mL/min) μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, γεγονός που οδηγεί σε υψηλή μεταβλητότητα μεταξύ του ιδίου ατόμου και διαφορετικών ατόμων (CV>30%). Μετά από χορήγηση ραδιοσημασμένης βρωμεξίνης, περίπου 97,4±1,9 % της δόσης ανιχνεύθηκε ως ραδιενέργεια στα ούρα, με λιγότερο από 1% ως μητρική ένωση. Οι συγκεντρώσεις της βρωμεξίνης στο πλάσμα εμφανίζουν μια πολυεκθετική μείωση. Μετά από χορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσεων μεταξύ 8 και 32 mg, ο τελικός χρόνος ημιζωής απομάκρυνσης κυμάνθηκε μεταξύ 6,6 και 31,4 ωρών. Ο σχετικός χρόνος ημιζωής για την πρόβλεψη της φαρμακοκινητικής μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση είναι περίπου 1 ώρα και συνεπώς, δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων (παράγοντας συσσώρευσης 1,1).

Γραμμικότητα/Μη γραμμικότητα Η φαρμακοκινητική της βρωμεξίνης είναι γραμμική (αναλογία δόσης – συγκέντρωσης στο πλάσμα) σε εύρος δόσεων 8-32 mg μετά από του στόματος χορήγηση.

Ειδικοί πληθυσμοί Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη φαρμακοκινητική της βρωμεξίνης στους ηλικιωμένους ή σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. Μετά από εκτεταμένη κλινική εμπειρία, δεν έχουν διαπιστωθεί σχετικοί λόγοι ανησυχίας σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Ωστόσο, σε σοβαρή ηπατική νόσο μπορεί να αναμένεται μείωση της κάθαρσης του φαρμάκου. Επίσης, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν μπορεί να αποκλειστεί παράταση της ημίσειας ζωής των μεταβολιτών της βρωμεξίνης υδροχλωρικής.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η βρωμεξίνη υδροχλωρική έδειξε πολύ χαμηλό δείκτη οξείας τοξικότητας: οι τιμές της από του στόματος θανατηφόρου δόσης (LD ) ήταν > 5 g/kg στους αρουραίους, >4 g/kg στα κουνέλια, >10 g/kg στους σκύλους και > 1 g/kg σε νεογέννητους αρουραίους.

Η ενδοπεριτοναϊκή LD στους αρουραίους ήταν 2 g/kg. Οι τιμές της LD για το σιρόπι ήταν 50 50 >10 mL/kg στα ποντίκια και στους αρουραίους. Δεν παρατηρήθηκαν εξειδικευμένα κλινικά συμπτώματα τοξικότητας σε αυτές τις δόσεις.

Σε επαναλαμβανόμενες από του στόματος μελέτες τοξικότητας για πάνω από πέντε εβδομάδες, τα ποντίκια έδειξαν ανοχή σε 200 mg/kg βρωμεξίνης υδροχλωρικής που αντιπροσωπεύει το επίπεδο μη παρατηρούμενης ανεπιθύμητης ενέργειας (NOAEL).

Στα 2.000 mg/kg, η θνησιμότητα ήταν υψηλή. Τα λίγα επιζώντα πειραματόζωα παρουσίασαν μία αναστρέψιμη αύξηση του βάρους του ήπατος και της χοληστερόλης του ορού. Οι αρουραίοι έδειξαν ανοχή σε 25 mg/kg για πάνω από 26 ή 100 εβδομάδες, ενώ στα 500 mg/kg, επήλθαν σπασμοί και θάνατος. Τα κεντρολοβιώδη ηπατοκύτταρα μεγάλωσαν λόγω μεταβολών του κενοτοπίου. Μία άλλη διετής μελέτη επιβεβαίωσε ότι δόσεις ως και 100 mg/kg είναι καλά ανεκτές, ενώ στα 400 mg/kg υπάρχει σποραδική εμφάνιση σπασμών σε λίγα πειραματόζωα. Οι σκύλοι έδειξαν ανοχή σε 100 mg/kg (NOAEL) από του στόματος για πάνω από 2 χρόνια.

Το σιρόπι Bisolvon (0,8 mg/mL) ήταν καλά ανεκτό σε δόσεις ως και 20 mg/kg στους αρουραίους, με μία κεντρολοβιώδη αναστρέψιμη λιπώδη διήθηση του ήπατος.

Μετά από ενδομυϊκή χορήγηση 8 mg ενέσιμου διαλύματος σε σκύλους για 6 εβδομάδες δεν διαπιστώθηκε τοπικός ερεθισμός ή συστηματική τοξικότητα. Εφάπαξ ενδοαρτηριακή χορήγηση 4 mg βρωμεξίνης υδροχλωρικής ήταν καλώς ανεκτή σε επίμυες και σκύλους. Οι αλλοιώσεις μετά από ενδομυϊκή χορήγηση σε κουνέλια ήταν συγκρίσιμες με αυτές που προέκυψαν μετά από χορήγηση διαλύματος φυσιολογικού ορού. Η βρωμεξίνη υδροχλωρική παρουσίασε αιμολυτική δράση in vitro.

Η βρωμεξίνη υδροχλωρική δεν παρουσίασε εμβρυοτοξική ή τερατογόνο δράση (δείγμα ΙΙ) σε δόσεις έως και 300 mg/kg σε αρουραίους και 200 mg/kg σε κουνέλια. Η αναπαραγωγική ικανότητα (δείγμα Ι) δεν τέθηκε σε κίνδυνο σε δόσεις έως και 300 mg/kg To NOAEL κατά τη διάρκεια της περι- και μεταγεννητικής ανάπτυξης (δείγμα ΙΙΙ) ήταν 25 mg/kg.

Η βρωμεξίνη υδροχλωρική δεν παρουσίασε μεταλλαξογόνο δράση στη δοκιμασία βακτηριακής μετάλλαξης και στη δοκιμασία μικροπυρήνων του μυελού των οστών επίμυων.

Η βρωμεξίνη υδροχλωρική δεν εμφάνισε καρκινογόνο δράση στις διετείς μελέτες σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκαν ως και 400 mg/kg της ουσίας και σε σκύλους στους οποίους χορηγήθηκαν ως και 100 mg/kg.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μαλτιτόλη υγρή, Σουκραλόζη, Λεβομενθόλη, Άρωμα κεράσι 96323-33, Άρωμα σοκολάτα 96534-33, Βενζοϊκό οξύ, Ύδωρ (κεκαθαρμένο)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Άχρωμο έως οπαλόχρωμο, διαυγές σιρόπι σε φιαλίδιο των 250 mL.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Opella Ε.Π.Ε.

Λεωφ. Συγγρού 348 – Κτίριο Α 176 74 Καλλιθέα – Αθήνα Τηλ.: +30 210 90 01 600

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

37241/10/18.04.2011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

18.04.2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ