BRIVARACETAM-ANABIOSIS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Brivaracetam/Anabiosis 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Brivaracetam/Anabiosis 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg μπριβαρακετάμης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg μπριβαρακετάμης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg μπριβαρακετάμης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 75 mg μπριβαρακετάμης.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 100 mg μπριβαρακετάμης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:

Brivaracetam/Anabiosis 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 10 mg περιέχει 31,54 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 25 mg περιέχει 78,85 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 50 mg περιέχει 157,70 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 75 mg περιέχει 236,55 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 100 mg περιέχει 315,40 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)

Brivaracetam/Anabiosis 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Λευκά έως υπόλευκα (με διάμετρο 6,6 mm ± 0,2 mm), στρογγυλά, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία που φέρουν χαραγμένο το «10» στη μία πλευρά και διαχωριστική γραμμή στην άλλη πλευρά.

Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις

Γκρι, επιμήκη (με διαστάσεις 10,4 mm x 5,6 mm ± 0,2 mm), αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία που φέρουν χαραγμένο το «25» στη μία πλευρά.

Κίτρινα, επιμήκη (με διαστάσεις 14,3 mm x 5,6 mm ± 0,2 mm), αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία που φέρουν χαραγμένο το «50» στη μία πλευρά.

Μωβ, επιμήκη (με διαστάσεις 16,7 mm x 7,9 mm ± 0,2 mm), αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία που φέρουν χαραγμένο το «75» στη μία πλευρά.

Πράσινα, επιμήκη (με διαστάσεις 17,1 mm x 7,1 mm ± 0,2 mm), αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία που φέρουν χαραγμένο το «100» στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Brivaracetam/Anabiosis ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία για την αντιμετώπιση επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση, σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας από 2 ετών με επιληψία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ο ιατρός θα πρέπει να συνταγογραφήσει το καταλληλότερο σκεύασμα και περιεκτικότητα σύμφωνα με το βάρος και τη δόση.

Η συνιστώμενη δοσολογία για ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας από 2 ετών συνοψίζεται στον ακόλουθο πίνακα. Η δόση θα πρέπει να χορηγείται σε δύο ισομερώς κατανεμημένες δόσεις, σε χρονικό διάστημα περίπου 12 ωρών η μία από την άλλη.

* Με βάση την ατομική ανταπόκριση του ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί εντός αυτού του αποτελεσματικού δοσολογικού εύρους.

** Με βάση την αξιολόγηση του ιατρού για την ανάγκη ελέγχου επιληπτικών κρίσεων.

Ενήλικες Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι είτε 50 mg/ημέρα είτε 100 mg/ημέρα με βάση την αξιολόγηση του ιατρού αναφορικά με την απαιτούμενη μείωση των επιληπτικών κρίσεων έναντι των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών. Με βάση την ατομική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί στο αποτελεσματικό δοσολογικό εύρος των 50 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα.

Έφηβοι και παιδιά βάρους 50 kg και άνω Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 50 mg/ημέρα. Η μπριβαρακετάμη μπορεί να ξεκινήσει επίσης με δόση 100 mg/ημέρα με βάση την αξιολόγηση του ιατρού για την ανάγκη ελέγχου επιληπτικών κρίσεων. Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 100 mg/ημέρα. Με βάση την ατομική ανταπόκριση του ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί στο αποτελεσματικό δοσολογικό εύρος των 50 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα.

Έφηβοι και παιδιά βάρους από 20 kg έως κάτω των 50 kg Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 1 mg/kg/ημέρα. Η μπριβαρακετάμη μπορεί να ξεκινήσει επίσης με δόσεις έως 2 mg/kg/ημέρα με βάση την αξιολόγηση του ιατρού για την ανάγκη ελέγχου επιληπτικών κρίσεων. Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 2 mg/kg/ημέρα. Με βάση την ατομική ανταπόκριση του ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί στο αποτελεσματικό δοσολογικό εύρος των 1 mg/kg/ημέρα έως 4 mg/kg/ημέρα.

Παιδιά βάρους από 10 kg έως κάτω των 20 kg Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 1 mg/kg/ημέρα. Η μπριβαρακετάμη μπορεί να ξεκινήσει επίσης με δόσεις έως 2,5 mg/kg/ημέρα με βάση την αξιολόγηση του ιατρού για την ανάγκη ελέγχου επιληπτικών κρίσεων. Η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι 2,5 mg/kg/ημέρα. Με βάση την ατομική ανταπόκριση του ασθενούς, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί στο αποτελεσματικό δοσολογικό εύρος των 1 mg/kg/ημέρα έως 5 mg/kg/ημέρα.

Παραλειπόμενες δόσεις Εάν οι ασθενείς παραλείψουν μία ή περισσότερες δόσεις, συνιστάται να λάβουν μία εφάπαξ δόση μόλις το θυμηθούν και να λάβουν την ακόλουθη δόση τη συνήθη ώρα το πρωί ή το βράδυ. Με αυτόν τον τρόπο μπορεί να αποφευχθεί η πτώση της συγκέντρωσης της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα κάτω από τα επίπεδα αποτελεσματικότητας και να προληφθεί η εμφάνιση αιφνίδιων επιληπτικών κρίσεων.

Διακοπή του φαρμάκου Για ασθενείς ηλικίας από 16 ετών, εάν πρέπει να διακοπεί η χορήγηση της μπριβαρακετάμης, συνιστάται η βαθμιαία μείωση της δόσης κατά 50 mg/ημέρα σε εβδομαδιαία βάση.

Για ασθενείς ηλικίας κάτω των 16 ετών, εάν πρέπει να διακοπεί η χορήγηση της μπριβαρακετάμης, συνιστάται η μείωση της δόσης το ανώτερο κατά το ήμισυ της δόσης κάθε εβδομάδα, μέχρι να επιτευχθεί δόση 1 mg/kg/ημέρα (για ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 50 kg) ή 50 mg/ημέρα (για ασθενείς με σωματικό βάρος 50 kg και άνω).

Μετά από 1 εβδομάδα θεραπείας στα 50 mg/ημέρα, συνιστάται μία τελευταία εβδομάδα θεραπείας στη δόση των 20 mg/ημέρα.

Ειδικοί πληθυσμοί Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2). Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών είναι περιορισμένη.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε παράγραφο 5.2). Η μπριβαρακετάμη δεν συνιστάται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση λόγω έλλειψης δεδομένων.

Με βάση τα δεδομένα σε ενήλικες, δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Η έκθεση στην μπριβαρακετάμη ήταν αυξημένη σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια.

Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, οι ακόλουθες προσαρμοσμένες δόσεις, χορηγούμενες σε 2 διαιρεμένες δόσεις, σε χρονικό διάστημα περίπου 12 ωρών η μία από την άλλη, συνιστώνται για όλα τα στάδια ηπατικής δυσλειτουργίας (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών Η αποτελεσματικότητα της μπριβαρακετάμης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί ακόμη.

Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπριβαρακετάμης πρέπει να λαμβάνονται από στόματος και να καταπίνονται με υγρό και μπορεί να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Για τους ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν τα δισκία ή τους ασθενείς για τους οποίους δεν είναι δυνατό να επιτευχθεί η δόση με τη χρήση δισκίων, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν μπριβαρακετάμη, τα οποία είναι διαθέσιμα στην αγορά.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε άλλα παράγωγα της πυρρολιδόνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονική συμπεριφορά Αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονική συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντιεπιληπτικά φάρμακα (ΑΕΦ), συμπεριλαμβανομένης της μπριβαρακετάμης, σε αρκετές ενδείξεις. Μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών χορήγησης ΑΕΦ έχει επίσης δείξει μια μικρή αύξηση του κίνδυνου του αυτοκτονικού ιδεασμού και της αυτοκτονικής συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός, ενώ τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα αυξημένου κινδύνου με την μπριβαρακετάμη.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών και θα πρέπει να εξετάζεται η κατάλληλη θεραπεία. Στους ασθενείς (και τους φροντιστές των ασθενών) πρέπει να συνιστάται να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση που παρουσιαστούν σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού ή αυτοκτονικής συμπεριφοράς. Βλέπε επίσης παράγραφο 4.8, παιδιατρικός πληθυσμός.

Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μπριβαρακετάμης σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία. Για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 4.2).

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs), συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), το οποίο μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή ή θανατηφόρο, έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με μπριβαρακετάμη. Τη στιγμή της συνταγογράφησης, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται

στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν τέτοιες αντιδράσεις, θα πρέπει να διακοπεί αμέσως η θεραπεία με μπριβαρακετάμη και να εξεταστεί μια εναλλακτική θεραπεία.

Έκδοχα Δυσανεξία στη λακτόζη Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Brivaracetam/Anabiosis περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Περιεκτικότητα σε νάτριο Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Brivaracetam/Anabiosis περιέχουν λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Ταυτόχρονη θεραπεία με λεβετιρακετάμη Στις κλινικές μελέτες, παρά το ότι οι αριθμοί ήταν περιορισμένοι, δεν παρατηρήθηκε όφελος της μπριβαρακετάμης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα λεβετιρακετάμη. Δεν παρατηρήθηκαν πρόσθετα ανησυχητικά ευρήματα αναφορικά με την ασφάλεια ή την ανεκτικότητα (βλέπε παράγραφο 5.1).

Αλληλεπίδραση με το οινόπνευμα Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της εφάπαξ δόσης μπριβαρακετάμης 200 mg και της συνεχούς έγχυσης αιθανόλης 0,6 g/L σε υγιή άτομα, δεν υπήρξε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση, αλλά η μπριβαρακετάμη κατά προσέγγιση διπλασίασε την επίδραση του οινοπνεύματος στην ψυχοκινητική λειτουργία, την προσοχή και τη μνήμη. Δεν συνιστάται η λήψη της μπριβαρακετάμης με οινόπνευμα.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της μπριβαρακετάμης In vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η μπριβαρακετάμη έχει χαμηλό δυναμικό αλληλεπίδρασης. Η κύρια οδός κατανομής της μπριβαρακετάμης είναι μέσω υδρόλυσης που είναι ανεξάρτητη από το CYP. Μια δεύτερη οδός κατανομής περιλαμβάνει υδροξυλίωση που διαμεσολαβείται από το CYP2C19 (βλέπε παράγραφο 5.2).

Οι συγκεντρώσεις της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν κατά τη συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP2C19 (π.χ. φλουκοναζόλη, φλουβοξαμίνη), αλλά ο κίνδυνος κλινικά σχετικής αλληλεπίδρασης που διαμεσολαβείται από το CYP2C19 θεωρείται ότι είναι χαμηλός. Είναι περιορισμένα τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα που υποδηλώνουν ότι η συγχορήγηση κανναβιδιόλης ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα, πιθανώς μέσω της αναστολής του CYP2C19, αλλά η κλινική συνάφεια είναι αβέβαιη.

Ριφαμπικίνη Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση με τον ισχυρό επαγωγέα ενζύμων ριφαμπικίνη (600 mg/ημέρα για 5 ημέρες), μείωσε την επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα (AUC) κατά 45 %. Οι συνταγογράφοι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να εξετάζουν το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της μπριβαρακετάμης σε ασθενείς που ξεκινούν ή ολοκληρώνουν θεραπεία με ριφαμπικίνη.

AEΦ που είναι ισχυροί επαγωγείς ενζύμων

Οι συγκεντρώσεις της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα μειώνονται κατά τη συγχορήγηση με ΑΕΦ που είναι ισχυροί επαγωγείς ενζύμων (καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη), αλλά δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε πίνακα 1).

Άλλοι επαγωγείς ενζύμων Άλλοι ισχυροί επαγωγείς ενζύμων (όπως το υπερικόν το διάτρητον (Hypericum perforatum) (St John’s Wort)) ενδέχεται επίσης να μειώσουν τη συστηματική έκθεση στην μπριβαρακετάμη. Κατά συνέπεια, η έναρξη ή η ολοκλήρωση της θεραπείας με υπερικόν το διάτρητον θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Επιδράσεις της μπριβαρακετάμης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η μπριβαρακετάμη χορηγούμενη στις δόσεις των 50 ή 150 mg/ημέρα δεν επηρέασε την AUC της μιδαζολάμης (μεταβολίζεται από το CYP3A4). Ο κίνδυνος κλινικά σχετιζόμενων αλληλεπιδράσεων του CYP3A4 θεωρείται χαμηλός.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η μπριβαρακετάμη εμφανίζει μικρή ή καθόλου αναστολή των ισομορφών του CYP450, με εξαίρεση το CYP2C19. Η μπριβαρακετάμη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP2C19 (π.χ. της λανζοπραζόλης, της ομεπραζόλης, της διαζεπάμης). Όταν ελέγχθηκε in vitro, η μπριβαρακετάμη δεν επήγαγε τα CYP1Α1/2, αλλά επήγαγε τα CYP3A4 και CYP2B6. Δεν διαπιστώθηκε επαγωγή του CYP3A4 in vivo (βλέπε μιδαζολάμη πιο πάνω). Η επαγωγή του CYP2B6 δεν έχει διερευνηθεί in vivo και η μπριβαρακετάμη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP2Β6 (π.χ. της εφαβιρένζης). Μελέτες αλληλεπίδρασης in vitro για τον προσδιορισμό των δυνητικά ανασταλτικών επιδράσεων σε μεταφορείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι δεν υπήρχαν κλινικά σχετιζόμενες επιδράσεις, εκτός του OAT3. In vitro, η μέγιστη συγκέντρωση της μπριβαρακετάμης που αναστέλλει στο μισό (IC50) το OAT3 είναι 42 φορές υψηλότερη από τη C στην υψηλότερη κλινική δόση. Η μπριβαρακετάμη σε δόση 200 mg/ημέρα max μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το ΟΑΤ3.

Αντιεπιληπτικά φάρμακα Οι ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις μεταξύ της μπριβαρακετάμης (50 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα) και άλλων AEΦ διερευνήθηκαν σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα από όλες τις μελέτες φάσης 2-3, σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών φάσης 2-3, καθώς και σε ειδικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων (για τα ακόλουθα ΑΕΦ: καρβαμαζεπίνη, λαμοτριγίνη, φαινυτοΐνη και τοπιραμάτη).

Το αποτέλεσμα των αλληλεπιδράσεων στη συγκέντρωση στο πλάσμα συνοψίζεται στον Πίνακα 1 (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑» και η μείωση ως «↓», η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στο πλάσμα σε συνάρτηση με το χρόνο ως «AUC» και η μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση ως C ).

max Πίνακας 1: Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της μπριβαρακετάμης και άλλων ΑΕΦ

α βάσει μιας μελέτης που περιλάμβανε τη χορήγηση της μπριβαρακετάμης σε υπερθεραπευτική δόση 400 mg/ημέρα.

Καρβαμαζεπίνη Η μπριβαρακετάμη είναι ένας μέτριος αναστρέψιμος αναστολέας της εποξειδικής υδρολάσης που οδηγεί σε αυξημένη συγκέντρωση της εποξειδικής καρβαμαζεπίνης, ενός ενεργού μεταβολίτη της καρβαμαζεπίνης. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η συγκέντρωση της εποξειδικής καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά μέσο όρο 37 %, 62 % και 98 % με μικρή διακύμανση στις δόσεις μπριβαρακετάμης των 50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν κίνδυνοι αναφορικά με την ασφάλεια. Δεν υπήρξε πρόσθετη επίδραση της μπριβαρακετάμης και του βαλπροϊκού στην AUC της εποξειδικής καρβαμαζεπίνης.

Από στόματος αντισυλληπτικά Η συγχορήγηση της μπριβαρακετάμης (100 mg/ημέρα) με ένα από στόματος αντισυλληπτικό που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη (0,03 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,15 mg) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική καμίας από τις δύο ουσίες.

Όταν η μπριβαρακετάμη συγχορηγήθηκε στη δόση των 400 mg/ημέρα (δύο φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση) με ένα από στόματος αντισυλληπτικό που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη (0,03 mg) και λεβονοργεστρέλη (0,15 mg), παρατηρήθηκε μείωση της AUC των οιστρογόνων και της προγεστίνης κατά 27 % και 23 %, αντίστοιχα, χωρίς επίδραση στην καταστολή της ωορρηξίας.

Γενικά, δεν υπήρξε μεταβολή των προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου των ενδογενών δεικτών οιστραδιόλη, προγεστερόνη, ωχρινοτρόπος ορμόνη (LH), ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη (FSH), και σφαιρίνη που δεσμεύει τις γεννητικές ορμόνες (SHBG).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι ιατροί θα πρέπει να συζητούν για τον οικογενειακό προγραμματισμό και την αντισύλληψη με τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν μπριβαρακετάμη (βλέπε Κύηση).

Εάν μια γυναίκα αποφασίσει να μείνει έγκυος, η χρήση της μπριβαρακετάμης πρέπει να επαναξιολογηθεί προσεκτικά.

Κύηση Κίνδυνος σχετιζόμενος με την επιληψία και τα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα γενικώς Για όλα τα αντιεπιληπτικά φάρμακα, έχει αποδειχθεί ότι στους απογόνους γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία για επιληψία, ο επιπολασμός δυσπλασιών είναι δύο έως τρεις φορές μεγαλύτερος από το ποσοστό 3 % που ισχύει κατά προσέγγιση στον γενικό πληθυσμό. Στον πληθυσμό ασθενών που έλαβαν θεραπεία, παρατηρήθηκε αύξηση των δυσπλασιών με πολυθεραπεία, ωστόσο, ο βαθμός στον οποίο ευθύνονται η θεραπεία και/ή η υποκείμενη πάθηση δεν έχει διευκρινισθεί. Η διακοπή της αντιεπιληπτικής αγωγής μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της νόσου, η οποία θα μπορούσε να είναι επιβλαβής για τη μητέρα και το έμβρυο.

Κίνδυνος που σχετίζεται με την μπριβαρακετάμη Υπάρχει περιορισμένος αριθμός δεδομένων από τη χρήση της μπριβαρακετάμης στις έγκυες γυναίκες.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη μεταφορά μέσω του πλακούντα στον άνθρωπο, αλλά η

μπριβαρακετάμη έχει αποδειχθεί ότι διασχίζει εύκολα τον πλακούντα στους αρουραίους (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Σε μελέτες σε ζώα δεν ανιχνεύτηκε ενδεχόμενη τερατογόνος δράση της μπριβαρακετάμης (βλέπε παράγραφο 5.3).

Στις κλινικές μελέτες, η μπριβαρακετάμη χρησιμοποιήθηκε ως συμπληρωματική θεραπεία και όταν χορηγήθηκε μαζί με καρβαμαζεπίνη, επήγαγε δοσοεξαρτώμενη αύξηση της συγκέντρωσης του ενεργού μεταβολίτη, της εποξειδικής καρβαμαζεπίνης (βλέπε παράγραφο 4.5). Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τον προσδιορισμό της κλινικής σημασίας αυτής της επίδρασης στην κύηση.

Ως προληπτικό μέτρο, η μπριβαρακετάμη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι κλινικά απαραίτητο (δηλ. εάν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί σαφώς του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο).

Θηλασμός Η μπριβαρακετάμη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η μπριβαρακετάμη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του φαρμακευτικού προϊόντος για τη μητέρα. Σε περίπτωση συγχορήγησης της μπριβαρακετάμης με καρβαμαζεπίνη, θα μπορούσε να αυξηθεί η ποσότητα της εποξειδικής καρβαμαζεπίνης που απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να προσδιοριστεί η κλινική σημασία αυτού.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο για την επίδραση της μπριβαρακετάμης στη γονιμότητα. Στους αρουραίους, δεν υπήρξε επίδραση στη γονιμότητα με την μπριβαρακετάμη (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η μπριβαρακετάμη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Λόγω των πιθανών διαφορών στην ατομική ευαισθησία, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν υπνηλία, ζάλη, και άλλα σχετιζόμενα με το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) συμπτώματα. Στους ασθενείς, πρέπει να δίδεται η συμβουλή να μην οδηγούν αυτοκίνητο και να μη χειρίζονται άλλα δυνητικά επικίνδυνα μηχανήματα έως ότου εξοικειωθούν με τις επιδράσεις της μπριβαρακετάμης στην ικανότητά τους να πραγματοποιούν αυτές τις δραστηριότητες.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (> 10 %) με τη θεραπεία με μπριβαρακετάμη ήταν: υπνηλία (14,3 %) και ζάλη (11,0 %). Αυτές ήταν συνήθως ήπιας έως μέτριας έντασης. Η επίπτωση της υπνηλίας και της κόπωσης αναφέρθηκε ως υψηλότερη με την αύξηση της δόσης.

Το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 3,5 %, 3,4 % και 4,0 % για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε μπριβαρακετάμη στη δόση των 50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα, αντίστοιχα, και 1,7 % για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν πιο συχνά σε διακοπή της θεραπείας με μπριβαρακετάμη ήταν ζάλη (0,8 %) και σπασμοί (0,8 %).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Στον παρακάτω πίνακα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες προσδιορίστηκαν με βάση την ανασκόπηση της βάσης δεδομένων ασφάλειας τριών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο, σταθερής

δόσης μελετών σε ασθενείς ηλικίας ≥ 16 ετών και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, παρατίθενται κατά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητας.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) και μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

(1) Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ουδετεροπενία έχει αναφερθεί στο 0,5 % (6/1.099) των ασθενών που έλαβαν μπριβαρακετάμη και στο 0 % (0/459) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τέσσερα από αυτά τα άτομα είχαν μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη και παρουσίασαν επιπλέον μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων μετά την έναρξη της θεραπείας με μπριβαρακετάμη. Καμία από τις 6 περιπτώσεις ουδετεροπενίας δεν ήταν βαριάς μορφής, δεν απαιτούσε ειδική θεραπεία ή δεν οδήγησε σε διακοπή της μπριβαρακετάμης και σε κανέναν δεν εμφανίστηκαν σχετιζόμενες λοιμώξεις.

Αυτοκτονικός ιδεασμός έχει αναφερθεί στο 0,3 % (3/1.099) των ασθενών που έλαβαν μπριβαρακετάμη και στο 0,7 % (3/459) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στις βραχυπρόθεσμες κλινικές μελέτες χορήγησης της μπριβαρακετάμης σε ασθενείς με επιληψία, δεν υπήρξαν περιπτώσεις ολοκληρωμένης αυτοκτονίας και απόπειρας αυτοκτονίας, ωστόσο, αμφότερα τα συμβάντα έχουν αναφερθεί σε μελέτες επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που υποδηλώνουν άμεση (Τύπου Ι) υπερευαισθησία έχουν αναφερθεί σε ένα μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν μπριβαρακετάμη (9/3.022) κατά τη διάρκεια της κλινικής

ανάπτυξης.

Το προφίλ ασφάλειας της μπριβαρακετάμης που παρατηρήθηκε σε παιδιά ηλικίας από 1 μηνός συνάδει με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ενήλικες. Στις ανοικτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενες, μακροχρόνιες μελέτες, αυτοκτονικός ιδεασμός αναφέρθηκε στο 4,7 % των παιδιατρικών ασθενών που αξιολογήθηκαν σε ηλικία από 6 ετών και άνω (συχνότερα σε εφήβους) σε σύγκριση με το 2,4 % των ενηλίκων και συμπεριφορικές διαταραχές αναφέρθηκαν στο 24,8 % των παιδιατρικών ασθενών σε σύγκριση με το 15,1 % των ενηλίκων. Η πλειονότητα των συμβάντων ήπιας ή μέτριας έντασης, ήταν μη σοβαρά, και δεν οδήγησαν στη διακοπή του φαρμάκου της μελέτης. Μία επιπλέον ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε παιδιά ήταν η ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα (4,7 %).

Δεν διαπιστώθηκε συγκεκριμένο μοτίβο ανεπιθύμητου συμβάντος (ΑΣ) σε παιδιά ηλικίας από 1 μηνός έως < 4 ετών κατά τη σύγκριση με παιδιατρικές ομάδες μεγαλύτερης ηλικίας. Δεν διαπιστώθηκαν σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας που να υποδεικνύουν την αυξανόμενη επίπτωση ενός συγκεκριμένου ΑΣ στην εν λόγω ηλικιακή ομάδα. Καθώς τα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών είναι περιορισμένα, η μπριβαρακετάμη δεν ενδείκνυται στο εν λόγω ηλικιακό εύρος.

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε νεογνά.

Ηλικιωμένοι Από τους 130 ηλικιωμένους ασθενείς που εντάχθηκαν στο πρόγραμμα ανάπτυξης φάσης 2/3 της μπριβαρακετάμης (44 με επιληψία), οι 100 ήταν ηλικίας 65-74 ετών ενώ οι 30 ήταν ηλικίας 75-84 ετών. Το προφίλ ασφάλειας σε ηλικιωμένους ασθενείς φαίνεται να είναι παρόμοιο με εκείνο που έχει παρατηρηθεί σε νεότερους ενήλικες ασθενείς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του:

Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία για την υπερδοσολογία με μπριβαρακετάμη στον άνθρωπο.

Υπνηλία και ζάλη έχουν αναφερθεί σε υγιή άτομα που έλαβαν εφάπαξ δόση 1.400 mg μπριβαρακετάμης.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν για την υπερδοσολογία με μπριβαρακετάμη:

ναυτία, ίλιγγος, διαταραχή ισορροπίας, άγχος, κόπωση, ευερεθιστότητα, επιθετικότητα, αϋπνία, κατάθλιψη και αυτοκτονικός ιδεασμός κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Γενικώς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με την υπερδοσολογία με μπριβαρακετάμη συνάδουν με τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Αντιμετώπιση υπερδοσολογίας Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με μπριβαρακετάμη. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας θα πρέπει να περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Δεδομένου ότι λιγότερο από

10 % της μπριβαρακετάμης απεκκρίνεται στα ούρα, η αιμοδιύλιση δεν αναμένεται να ενισχύσει σημαντικά την κάθαρση της μπριβαρακετάμης (βλέπε παράγραφο 5.2).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AX23 Μηχανισμός δράσης Η μπριβαρακετάμη εμφανίζει υψηλή και εκλεκτική συγγένεια για την πρωτεΐνη 2A (SV2A) των συναπτικών κυστιδίων, μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που απαντάται σε προσυναπτικό επίπεδο στους νευρώνες και στα ενδοκρινικά κύτταρα. Παρόλο που ο ακριβής ρόλος αυτής της πρωτεΐνης δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί, έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει την εξωκύττωση των νευροδιαβιβαστών. Η σύνδεση στην SV2A πιστεύεται ότι αποτελεί τον κύριο μηχανισμό της αντισπασμωδικής δράσης της μπριβαρακετάμης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα της μπριβαρακετάμης για τη συμπληρωματική θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης (POS) τεκμηριώθηκε σε 3 τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες σε άτομα ηλικίας 16 ετών και άνω. Η ημερήσια δόση της μπριβαρακετάμης κυμάνθηκε από 5 έως 200 mg/ημέρα σε όλες αυτές τις μελέτες. Όλες οι μελέτες είχαν μια αρχική περίοδο αναφοράς διάρκειας 8 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια περίοδο θεραπείας 12 εβδομάδων χωρίς τιτλοποίηση προς τα άνω. 1.558 ασθενείς έλαβαν το φάρμακο της μελέτης εκ των οποίων 1.099 έλαβαν μπριβαρακετάμη. Προκειμένου να πληρούνται τα κριτήρια ένταξης στη μελέτη, απαιτείτο όλοι οι ασθενείς να εμφανίζουν μη ελεγχόμενες επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης (POS) παρά τη θεραπεία με 1 ή 2 συγχορηγούμενα AEΦ. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τουλάχιστον 8 POS κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου αναφοράς. Τα κύρια καταληκτικά σημεία στις φάσης 3 μελέτες ήταν το ποσοστό μείωσης της συχνότητας των POS έναντι του εικονικού φαρμάκου και το ποσοστό των ασθενών με ανταπόκριση 50 % με βάση μια μείωση 50 % της συχνότητας των POS από την έναρξη της μελέτης.

Τα πιο συχνά λαμβανόμενα ΑΕΦ κατά τη στιγμή της ένταξης στη μελέτη ήταν καρβαμαζεπίνη (40,6 %), λαμοτριγίνη (25,2 %), βαλπροϊκό (20,5 %), οξκαρβαζεπίνη (16,0 %), τοπιραμάτη (13,5 %), φαινυτοΐνη (10,2 %) και λεβετιρακετάμη (9,8 %). Η διάμεση συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων κατά την αρχική περίοδο αναφοράς και στις 3 μελέτες ήταν 9 επιληπτικές κρίσεις ανά 28 ημέρες. Οι ασθενείς είχαν μέση διάρκεια επιληψίας περίπου 23 έτη.

Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Συνολικά, η μπριβαρακετάμη ήταν αποτελεσματική για τη συμπληρωματική θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης σε ασθενείς ηλικίας 16 ετών και άνω μεταξύ των 50 mg/ημέρα και των 200 mg/ημέρα.

Πίνακας 2: Κύριες εκβάσεις αποτελεσματικότητας ως προς τη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης ανά 28 ημέρες

n = τυχαιοποιημένοι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης ~ Η δόση δεν περιλαμβάνεται στη μελέτη * Στατιστικά σημαντικό (1) Περίπου το 20 % των ασθενών λάμβαναν ταυτόχρονα λεβετιρακετάμη (2) Η κύρια έκβαση για τη μελέτη N01252 δεν πέτυχε στατιστική σημαντικότητα με βάση τη διαδικασία διαδοχικού ελέγχου. Η δόση των 100 mg/ημέρα ήταν ονομαστικά σημαντική.

Στις κλινικές μελέτες, η μείωση της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν υψηλότερη με τη δόση των 100 mg/ημέρα από ό,τι με τη δόση των 50 mg/ημέρα.

Εκτός από τις δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της επίπτωσης της υπνηλίας και της κόπωσης, η μπριβαρακετάμη στις δόσεις των 50 mg/ημέρα και 100 mg/ημέρα είχε παρόμοιο προφίλ ασφάλειας, συμπεριλαμβανομένων των σχετιζόμενων με το ΚΝΣ AE και με τη μακροχρόνια χρήση.

Στην Εικόνα 1 παρουσιάζεται το ποσοστό των ασθενών (εξαιρουμένων εκείνων που λάμβαναν ταυτόχρονα λεβετιρακετάμη) ανά κατηγορία μείωσης, από την αρχική περίοδο αναφοράς, της συχνότητας των POS ανά 28 ημέρες και στις 3 μελέτες. Οι ασθενείς με αύξηση των POS μεγαλύτερη από 25 % παρουσιάζονται στην αριστερή πλευρά ως «χειρότερη». Οι ασθενείς με βελτίωση της ποσοστιαίας μείωσης της αρχικής συχνότητας των POS παρουσιάζονται στις 4 δεξιές κατηγορίες. Τα ποσοστά των ασθενών με τουλάχιστον 50 % μείωση της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων ήταν 20,3 %, 34,2 %, 39,5 %, και 37,8 % για το εικονικό φάρμακο, τα 50 mg/ημέρα, τα 100 mg/ημέρα και τα 200 mg/ημέρα, αντίστοιχα.

Εικόνα 1: Αναλογία ασθενών ανά κατηγορία ανταπόκρισης των επιληπτικών κρίσεων στην μπριβαρακετάμη και το εικονικό φάρμακο σε διάστημα 12 εβδομάδων και στις τρεις διπλά- τυφλές, πιλοτικές κλινικές μελέτες Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των τριών πιλοτικών κλινικών μελετών, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα (μετράται ως ποσοστό ασθενών με ανταπόκριση 50 %) εντός του

δοσολογικού εύρους των 50 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα, όταν η μπριβαρακετάμη συνδυάζεται με AEΦ που είναι ή όχι επαγωγείς. Στις κλινικές μελέτες, το 2,5 % (4/161), το 5,1 % (17/332) και το 4,0 % (10/249) των ασθενών που έλαβαν μπριβαρακετάμη 50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα, αντίστοιχα, δεν εκδήλωσαν επιληπτικές κρίσεις κατά τη διάρκεια της 12 εβδομάδων περιόδου θεραπείας σε σύγκριση με το 0,5 % (2/418) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Βελτίωση της διάμεσης ποσοστιαίας μείωσης της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων ανά 28 ημέρες παρατηρήθηκε σε ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις τύπου IC (δευτερεύουσες γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις) που κατά την αρχική περίοδο αναφοράς έλαβαν θεραπεία με μπριβαρακετάμη (στο 66,6 % (n=62), στο 61,2 % (n=100) και στο 82,1 % (n=75) των ασθενών που έλαβαν μπριβαρακετάμη 50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το 33,3 % (n=115) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο).

Η αποτελεσματικότητα της μπριβαρακετάμης ως μονοθεραπεία δεν έχει τεκμηριωθεί. Η μπριβαρακετάμη δεν συνιστάται για χρήση ως μονοθεραπεία.

Θεραπεία με λεβετιρακετάμη Σε δύο φάσης 3, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, η λεβετιρακετάμη χορηγήθηκε ως συγχορηγούμενο AEΦ σε περίπου 20 % των ασθενών. Αν και ο αριθμός των ασθενών είναι περιορισμένος, δεν παρατηρήθηκε όφελος της μπριβαρακετάμης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα λεβετιρακετάμη, γεγονός το οποίο ενδέχεται να υποδηλώνει ανταγωνιστική δράση στη θέση σύνδεσης του SVA2A. Δεν παρατηρήθηκαν πρόσθετες ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια ή την ανεκτικότητα.

Σε μια τρίτη μελέτη, μια προκαθορισμένη ανάλυση κατέδειξε αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου σε δόσεις 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα σε ασθενείς με προηγούμενη έκθεση στη λεβετιρακετάμη. Η χαμηλότερη αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε σε αυτούς τους ασθενείς σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν έλαβαν ποτέ λεβετιρακετάμη πιθανώς οφείλεται στον υψηλότερο αριθμό προηγούμενων ΑΕΦ που χρησιμοποιήθηκαν και στην υψηλότερη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων κατά την ένταξη.

Στις τρεις πιλοτικές, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες συμπεριλήφθηκαν 38 ηλικιωμένοι ασθενείς ηλικίας μεταξύ 65 και 80 ετών. Αν και τα δεδομένα είναι περιορισμένα, η αποτελεσματικότητα ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε νεότερους ασθενείς.

Μελέτες επέκτασης ανοικτής επισήμανσης Σε όλες τις μελέτες, το 81,7 % των ασθενών που ολοκλήρωσαν τις τυχαιοποιημένες μελέτες εντάχθηκαν στις μακροχρόνιες μελέτες επέκτασης ανοικτής επισήμανσης. Από την ένταξη στις τυχαιοποιημένες μελέτες, το 5,3 % των ασθενών που εκτέθηκαν στην μπριβαρακετάμη για 6 μήνες (n=1.500) ήταν ελεύθεροι επιληπτικών κρίσεων σε σύγκριση με το 4,6 % και το 3,7 % των ασθενών που εκτέθηκαν για 12 μήνες (n=1.188) και 24 μήνες (n=847), αντίστοιχα. Εντούτοις, καθώς ένα υψηλό ποσοστό των συμμετεχόντων (26 %) διέκοψε τις μελέτες ανοικτής επισήμανσης λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, ενδέχεται εμφανίστηκε σφάλμα επιλογής, καθώς οι συμμετέχοντες που παρέμειναν στη μελέτη ανταποκρίθηκαν καλύτερα από αυτούς που την τερμάτισαν πρόωρα.

Στους ασθενείς που παρακολουθήθηκαν στις μελέτες επέκτασης ανοικτής επισήμανσης για χρονικό διάστημα έως και 8 έτη, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις βραχυπρόθεσμες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.

Σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω, οι επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης έχουν παρόμοια παθοφυσιολογία με εκείνες των εφήβων και των ενηλίκων. Η εμπειρία με τα φάρμακα κατά της επιληψίας υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα των μελετών αποτελεσματικότητας που πραγματοποιούνται σε ενήλικες μπορούν να παρεκταθούν για παιδιά ηλικίας έως 2 ετών υπό την

προϋπόθεση ότι τεκμηριώνονται οι προσαρμογές της παιδιατρικής δόσης και έχει αποδειχθεί η ασφάλεια (βλέπε παραγράφους 5.2 και 4.8). Οι δόσεις σε ασθενείς ηλικίας από 2 ετών καθορίστηκαν από προσαρμογές δόσης με βάση το βάρος που έχουν τεκμηριωθεί ώστε να επιτευχθούν παρόμοιες συγκεντρώσεις στο πλάσμα με εκείνες που παρατηρούνται σε ενήλικες που λαμβάνουν αποτελεσματικές δόσεις (βλέπε παράγραφο 5.2).

Μια μακροχρόνια, μη ελεγχόμενη, μελέτη ασφάλειας ανοικτής επισήμανσης περιλάμβανε παιδιά (ηλικίας από 1 μηνός έως κάτω των 16 ετών) που συνέχισαν τη θεραπεία αφού ολοκλήρωσαν τη μελέτη ΦΚ (βλέπε παράγραφο 5.2), παιδιά που συνέχισαν τη θεραπεία αφού ολοκλήρωσαν την i.v.

(ενδοφλέβια) μελέτη ασφάλειας και παιδιά που εντάχθηκαν απευθείας στη μελέτη ασφάλειας. Τα παιδιά που εντάχθηκαν απευθείας έλαβαν δόση έναρξης της μπριβαρακετάμης 1 mg/kg/ημέρα και ανάλογα με την ανταπόκριση και την ανεκτικότητα, η δόση αυξήθηκε έως 5 mg/kg/ημέρα διπλασιάζοντας τη δόση σε εβδομαδιαία διαστήματα. Κανένα παιδί δεν έλαβε δόση μεγαλύτερη από 200 mg/ημέρα. Για παιδιά βάρους 50 kg ή περισσότερο, η δόση έναρξης της μπριβαρακετάμης ήταν 50 mg/ημέρα και με βάση την ανταπόκριση και την ανεκτικότητα, η δόση αυξήθηκε έως 200 mg/ημέρα κατά το μέγιστο με εβδομαδιαίες αυξήσεις των 50 mg/ημέρα.

Από τις συγκεντρωτικές μελέτες ανοικτής επισήμανσης για την ασφάλεια και τη ΦΚ στην συμπληρωματική θεραπεία, 186 παιδιά με POS στο ηλικιακό εύρος του 1 μηνός < 16 ετών έλαβαν μπριβαρακετάμη, εκ των οποίων τα 149 έλαβαν θεραπεία για ≥ 3 μήνες, 138 για ≥ 6 μήνες, 123 για ≥ 12 μήνες, 107 για ≥ 24 μήνες και 90 για ≥ 36 μήνες.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τo φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει μπριβαρακετάμη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην επιληψία με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, το πόσιμο διάλυμα και το διάλυμα για ενδοφλέβια ένεση μπριβαρακετάμης παρουσιάζουν την ίδια AUC, ενώ η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι ελαφρώς υψηλότερη μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η μπριβαρακετάμη επιδεικνύει γραμμική και μη εξαρτώμενη από τον χρόνο φαρμακοκινητική, με χαμηλή διακύμανση μεταξύ των ασθενών και στον ίδιο τον ασθενή, καθώς και πλήρη απορρόφηση, πολύ χαμηλή σύνδεση σε πρωτεΐνες, νεφρική απέκκριση κατόπιν εκτεταμένου βιομετασχηματισμού και φαρμακολογικά ανενεργούς μεταβολίτες.

Απορρόφηση Η απορρόφηση της μπριβαρακετάμης είναι ταχεία και πλήρης μετά την από στόματος χορήγηση, ενώ η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100 %. Ο διάμεσος t για τα δισκία που λαμβάνονται max χωρίς τροφή είναι 1 ώρα (το εύρος t είναι 0,25 έως 3 ώρες).

max Η συγχορήγηση με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά επιβράδυνε τον ρυθμό απορρόφησης (διάμεσος t max 3 ώρες) και μείωσε τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (37 % χαμηλότερη) της μπριβαρακετάμης, ενώ ο βαθμός της απορρόφησης παρέμεινε αμετάβλητος.

Κατανομή Η μπριβαρακετάμη συνδέεται ασθενώς (≤ 20 %) με πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος κατανομής είναι 0,5 l/kg, μια τιμή που είναι κοντά σε αυτή του συνολικού όγκου νερού του σώματος.

Λόγω των λιπόφιλων ιδιοτήτων της (Log P), η μπριβαρακετάμη εμφανίζει υψηλή διαπερατότητα στην κυτταρική μεμβράνη.

Βιομετασχηματισμός Η μπριβαρακετάμη μεταβολίζεται κυρίως μέσω υδρόλυσης της αμιδικής ομάδας προς σχηματισμό του αντίστοιχου καρβοξυλικού οξέος (περίπου 60 % της αποβολής) και, δευτερευόντως, μέσω υδροξυλίωσης στην προπυλική πλευρική άλυσο (περίπου 30 % της αποβολής). Η υδρόλυση της

αμιδικής ομάδας που οδηγεί στο μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος (34 % της δόσης στα ούρα)

υποστηρίζεται από ηπατική και εξω-ηπατική αμιδάση. In vitro, η υδροξυλίωση της μπριβαρακετάμης διαμεσολαβείται κυρίως από το CYP2C19. Αμφότεροι οι μεταβολίτες μεταβολίζονται περαιτέρω προς σχηματισμό ενός τυπικού υδροξυλιωμένου οξέος που σχηματίζεται κυρίως από την υδροξυλίωση της προπυλικής πλευρικής αλύσου στον μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος (κυρίως από το CYP2C9). In vivo, σε ανθρώπους που έχουν αναποτελεσματικές μεταλλάξεις του CYP2C19, η παραγωγή του υδροξυ-μεταβολίτη μειώνεται κατά 10 φορές, ενώ η ίδια η μπριβαρακετάμη αυξάνεται κατά 22 % ή 42 % σε άτομα με το ένα ή και με τα δύο μεταλλαγμένα αλληλόμορφα. Οι τρεις μεταβολίτες δεν είναι φαρμακολογικά ενεργοί.

Αποβολή Η μπριβαρακετάμη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού και απέκκρισης στα ούρα. Πάνω από το 95 % της δόσης, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολιτών, απεκκρίνεται στα ούρα εντός 72 ωρών μετά τη λήψη. Λιγότερο από 1 % της δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα, ενώ λιγότερο από 10 % της μπριβαρακετάμης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Η τελική ημίσεια ζωή (t ) στο πλάσμα είναι περίπου 9 ώρες. Η ολική κάθαρση στο πλάσμα στους ασθενείς υπολογίστηκε σε 3,6 L/h.

Γραμμικότητα Η φαρμακοκινητική είναι ανάλογη της δόσης από τα 10 έως τουλάχιστον τα 600 mg.

Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα Η μπριβαρακετάμη αποβάλλεται μέσω πολλαπλών οδών, συμπεριλαμβανομένων της νεφρικής απέκκρισης, της μη διαμεσολαβούμενης από το CYP υδρόλυσης και των διαμεσολαβούμενων από το CYP οξειδώσεων. In vitro, η μπριβαρακετάμη δεν αποτελεί υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)

και των πολυφαρμακο-ανθεκτικών πρωτεϊνών (MRP) 1 και 2 στον άνθρωπο, και πιθανόν των μη οργανικών ανιόντων μεταφορέων πολυπεπτιδίου 1Β1 (OATP1B1) και OATP1B3.

Δοκιμασίες in vitro έδειξαν ότι η κατανομή της μπριβαρακετάμης δεν πρέπει να επηρεάζεται σημαντικά από αναστολείς του CYP (π.χ. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 και CYP3A4).

In vitro, όταν η μπριβαρακετάμη χορηγήθηκε σε κλινικά θεραπευτικά επίπεδα, δεν έδρασε σαν αναστολέας των CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, ή των μεταφορέων P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 και OCT1. In vitro, η μπριβαρακετάμη δεν επήγαγε το CYP1A2.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών Σε μια μελέτη σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 65 έως 79 ετών, με κάθαρση κρεατινίνης 53 έως 98 ml/min/1,73 m²) που έλαβαν δις ημερησίως μπριβαρακετάμη 400 mg/ημέρα, η ημίσεια ζωή της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα ήταν 7,9 ώρες και 9,3 ώρες στις ομάδες ηλικίας 65 έως 75 και >75 ετών, αντίστοιχα. Η κάθαρση της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν παρόμοια (0,76 ml/min/kg) με εκείνη που παρατηρήθηκε σε νεαρούς υγιείς άνδρες (0,83 ml/min/kg) (βλέπε παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Μια μελέτη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min/1,73 m² χωρίς ανάγκη αιμοκάθαρσης) αποκάλυψε ότι η AUC της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα ήταν μετρίως αυξημένη (+21 %) σε σύγκριση με τα υγιή άτομα στην ομάδα ελέγχου, ενώ η AUC των μεταβολιτών οξέος, υδροξυ- και υδροξυοξέος αυξήθηκε κατά 3-, 4- και 21 φορές, αντίστοιχα. Η νεφρική κάθαρση αυτών των μη ενεργών μεταβολιτών μειώθηκε κατά 10 φορές. Ο μεταβολίτης υδροξυοξέος δεν αποκάλυψε ζητήματα ασφάλειας σε μη κλινικές μελέτες. Η μπριβαρακετάμη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλέπε παράγραφο 4.2).

Μια μελέτη φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος (κατηγορίες A, B και C κατά Child-Pugh) έδειξε παρόμοια αύξηση της έκθεσης στην μπριβαρακετάμη ανεξαρτήτως της βαρύτητας της νόσου (50 %, 57 % και 59 %), σε σχέση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα στην ομάδα ελέγχου (βλέπε παράγραφο 4.2).

Σωματικό βάρος Η συγκέντρωση σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα έχει υπολογιστεί ότι μειώνεται κατά 40 % σε ένα εύρος σωματικού βάρους από 46 kg έως 115 kg. Ωστόσο, αυτή η διαφορά δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.

Φύλο Δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της μπριβαρακετάμης ως προς το φύλο.

Φυλή Η φαρμακοκινητική της μπριβαρακετάμης δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη φυλή (Καυκάσιοι, Ασιάτες) σε ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού από ασθενείς με επιληψία. Ο αριθμός ασθενών με άλλη εθνοτική προέλευση ήταν περιορισμένος.

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση Η EC50 (συγκέντρωση της μπριβαρακετάμης στο πλάσμα που αντιστοιχεί στο 50 % της μέγιστης επίδρασης) υπολογίστηκε ότι είναι 0,57 mg/L. Αυτή η συγκέντρωση στο πλάσμα είναι ελαφρώς υψηλότερη από τη διάμεση έκθεση που προκύπτει μετά από δόσεις μπριβαρακετάμης των 50 mg/ημέρα. Περαιτέρω μείωση της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων επιτυγχάνεται με αύξηση της δόσης στα 100 mg/ημέρα, ενώ σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται στα 200 mg/ημέρα.

Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη με περίοδο αξιολόγησης 3 εβδομάδων και εβδομαδιαία σταθερή τιτλοποίηση 3 βημάτων χρησιμοποιώντας το πόσιμο διάλυμα μπριβαρακετάμης, αξιολογήθηκαν 99 ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως < 16 ετών. Η μπριβαρακετάμη χορηγήθηκε σε εβδομαδιαία αυξανόμενες δόσεις κατά περίπου 1 mg/kg/ημέρα, 2 mg/kg/ημέρα, και 4 mg/kg/ημέρα. Όλες οι δόσεις προσαρμόστηκαν ανά σωματικό βάρος, και δεν ξεπέρασαν τα 50 mg/ημέρα, 100 mg/ημέρα και 200 mg/ημέρα κατά το μέγιστο. Στο τέλος της περιόδου αξιολόγησης, οι ασθενείς μπορεί να ήταν κατάλληλοι για είσοδο σε μια μελέτη μακροχρόνιας παρακολούθησης συνεχίζοντας με την τελευταία δόση που έλαβαν (βλέπε παράγραφο 4.8). Έχει αποδειχθεί ότι οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι ανάλογες της δόσης σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού με βάση τα αραιά δεδομένα της συγκέντρωσης στο πλάσμα που συλλέχθηκαν στη μελέτη ΦΚ 3 εβδομάδων και στην υπό εξέλιξη, μακροχρόνια μελέτη παρακολούθησης. Στην ανάλυση συμπεριλήφθηκαν 232 παιδιατρικοί ασθενείς με επιληψία, ηλικίας 2 μηνών έως 17 ετών. Η ανάλυση έδειξε ότι οι δόσεις των 5,0 (σωματικό βάρος 10-20 kg) και 4,0 mg/kg/ημέρα (σωματικό βάρος 20-50 kg) παρέχουν την ίδια μέση συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση όπως και σε ενήλικες που λαμβάνουν 200 mg/ημέρα. Η εκτιμώμενη κάθαρση πλάσματος ήταν 0,96 L/h, 1,61 L/h, 2,18 L/h και 3,19 L/h για παιδιά βάρους 10 kg, 20 kg, 30 kg και 50 kg, αντίστοιχα.

Συγκριτικά, εκτιμάται ότι η κάθαρση πλάσματος ήταν 3,58 L/h σε ενήλικες ασθενείς (σωματικού βάρους 70 kg). Αυτήν τη στιγμή δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για νεογνά.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, οι κυρίαρχες επιδράσεις σχετίζονταν με το ΚΝΣ (κυρίως παροδική καταστολή του ΚΝΣ και μειωμένη αυθόρμητη κινητική δραστηριότητα) και παρατηρήθηκαν σε πολλαπλάσια (μεγαλύτερες από 50 φορές) της φαρμακολογικά δραστικής δόσης μπριβαρακετάμης των 2 mg/kg. Η λειτουργία της μάθησης και της μνήμης δεν επηρεάστηκαν.

Τα ευρήματα που δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, αλλά παρατηρήθηκαν σε τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε σκύλους σε επίπεδα έκθεσης που ήταν παρόμοια με την κλινική AUC στο πλάσμα, ήταν ηπατοτοξικές επιδράσεις (κυρίως πορφυρία). Ωστόσο, τα

τοξικολογικά δεδομένα που έχουν συγκεντρωθεί για την μπριβαρακετάμη και για μια δομικά σχετιζόμενη ουσία υποδεικνύουν ότι οι ηπατικές μεταβολές στους σκύλους αναπτύχθηκαν μέσω μηχανισμών που δεν σχετίζονται με τον άνθρωπο. Δεν παρατηρήθηκαν δυσμενείς ηπατικές μεταβολές σε αρουραίους και πιθήκους μετά από χρόνια χορήγηση μπριβαρακετάμης με έκθεση 5 και 42 φορές υψηλότερη από την κλινική AUC. Σε πιθήκους, συμπτώματα του ΚΝΣ (πρηνής κατάκλιση, απώλεια ισορροπίας, αδέξιες κινήσεις) παρουσιάστηκαν σε C 64 φορές υψηλότερη από την κλινική C και max max οι επιδράσεις αυτές ήταν λιγότερο εμφανείς με την πάροδο του χρόνου.

Μελέτες γονοτοξικότητας δεν εντόπισαν μεταλλαξιογόνο ή κλαστογόνο δράση. Μελέτες καρκινογένεσης δεν έδειξαν στοιχεία ογκογόνου δράσης σε αρουραίους, ενώ η αυξημένη επίπτωση των ηπατοκυτταρικών όγκων στα αρσενικά ποντίκια θεωρείται ότι είναι αποτέλεσμα ενός μη γονοτοξικού τρόπου δράσης που συνδέεται με την επαγωγή ηπατικών ενζύμων που ομοιάζει με εκείνη της φαινοβαρβιτόνης, γεγονός που αποτελεί ένα γνωστό, ειδικό για τα τρωκτικά, φαινόμενο.

Η μπριβαρακετάμη δεν επηρέασε τη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών πειραματόζωων ενώ δεν έχει επιδείξει τερατογόνο δράση στους αρουραίους ή στα κουνέλια. Εμβρυοτοξικότητα παρατηρήθηκε στα κουνέλια σε δόσεις μπριβαρακετάμης που ήταν τοξικές για τη μητέρα με επίπεδα έκθεσης 8 φορές υψηλότερα από την κλινική AUC στη μέγιστη συνιστώμενη δόση. Στους αρουραίους, η μπριβαρακετάμη αποδείχθηκε ότι διαπερνά εύκολα τον πλακούντα και ότι απεκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων αρουραίων με συγκεντρώσεις παρόμοιες με τα επίπεδα στο πλάσμα της μητέρας.

Η μπριβαρακετάμη δεν επέδειξε δυναμικό εξάρτησης στους αρουραίους.

Μελέτες σε νεαρά ζώα Σε αρουραίους νεαρής ηλικίας, η μπριβαρακετάμη, με επίπεδα έκθεσης 6 έως 15 φορές υψηλότερα από την κλινική AUC στη μέγιστη συνιστώμενη δόση, προκάλεσε ανεπιθύμητες επιδράσεις στην ανάπτυξη (δηλ. θνητότητα, κλινικά σημεία, μειωμένο σωματικό βάρος και χαμηλότερο βάρος εγκεφάλου). Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη λειτουργία του ΚΝΣ, καθώς και τη νευροπαθολογική και ιστοπαθολογική εξέταση του εγκεφάλου. Σε σκύλους νεαρής ηλικίας, οι επαγόμενες από την μπριβαρακετάμη μεταβολές με επίπεδα έκθεσης 6 φορές υψηλότερα από την κλινική AUC ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικα ζώα. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις σε κανένα από τα συνήθη καταληκτικά σημεία ανάπτυξης ή ωρίμανσης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας Λακτόζη μονοϋδρική Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική (τύπου 102) (E460)

Υπρομελλόζη 2910 (5 mPaꞏs) (Ε464)

Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Πυρίτιο, κολλοειδές άνυδρο (E551)

Στεατικό μαγνήσιο (E470b)

Επικάλυψη Brivaracetam/Anabiosis 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)

Ανθρακικό ασβέστιο (Ε170)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (E1521)

Τάλκης (E553b)

Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)

Ανθρακικό ασβέστιο (Ε170)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (E1521)

Τάλκης (E553b)

Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (E172)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)

Ανθρακικό ασβέστιο (Ε170)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (E1521)

Τάλκης (E553b)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)

Ανθρακικό ασβέστιο (Ε170)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (E1521)

Τάλκης (E553b)

Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (E172)

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

Πολυβινυλαλκοόλη (E1203)

Ανθρακικό ασβέστιο (Ε170)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 4000 (E1521)

Τάλκης (E553b)

Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (E172)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (Ε172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Brivaracetam/Anabiosis διατίθεται σε συσκευασίες κυψέλης.

Για το Brivaracetam/Anabiosis 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Το Brivaracetam/Anabiosis διατίθεται σε κυψέλες από Αλουμίνιο-OPA/Alu/PVC που περιέχουν 14 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ή σε διάτρητες κυψέλες μονάδας δόσης που περιέχουν 14 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Για το Brivaracetam/Anabiosis 25 mg, 50 mg, 75 mg και 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Το Brivaracetam/Anabiosis διατίθεται σε κυψέλες από Αλουμίνιο-OPA/Alu/PVC που περιέχουν 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ή σε διάτρητες κυψέλες μονάδας δόσης που περιέχουν 56 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΑΝΑΒΙΩΣΙΣ Α.Ε.

Παράπλευρος Λεωφόρου Κύμης 3-7 141 22 Νέο Ηράκλειο Αττικής Αθήνα, Ελλάδα Τηλ: 210 2711020, 210 2711120 Φαξ: 210 2712001 Email: info@anabiosis.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ