CABAZITAXEL-ARITI — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Cabazitaxel/Ariti 10 mg/mL πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα mL πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει διάλυμα καμπαζιταξέλη 2- προπανόλη ισοδύναμο με 10 mg καμπαζιταξέλης.

Κάθε φιαλίδιο των 6 mL πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει διάλυμα καμπαζιταξέλη 2-προπανόλη ισοδύναμο με 60 mg καμπαζιταξέλης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Kάθε mL πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει 197,5 mg αιθανόλης.

Κάθε φιαλίδιο των 6 mL πυκνού διαλύματος περιέχει 1.185 mg αιθανόλης (19,75% w/v). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (στείρο πυκνό διάλυμα).

Το πυκνό διάλυμα είναι ένα διαυγές ελαφρώς κίτρινο ελαιώδες διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Cabazitaxel/Ariti σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ένα θεραπευτικό σχήμα που περιείχε ντοσεταξέλη (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η χρήση του Cabazitaxel/Ariti πρέπει να περιορίζεται μόνο σε μονάδες που εξειδικεύονται στη χορήγηση κυτταροτοξικών παραγόντων και πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ενός γιατρού με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας. Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμες εγκαταστάσεις και εξοπλισμός για την αντιμετώπιση σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας όπως η υπόταση και ο βρογχόσπασμος (βλ.

παράγραφο 4.4).

Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή Το συνιστώμενο σχήμα προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από κάθε χορήγηση του Cabazitaxel/Ariti με τα ακόλουθα ενδοφλεβίως χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης και της σοβαρότητας της υπερευαισθησίας:

- αντιισταμινικό (δεξχλωροφαινυραμίνη 5 mg ή διφαινυδραμίνη 25 mg ή ισοδύναμο),

- κορτικοστεροειδές (δεξαμεθαζόνη 8 mg ή ισοδύναμο), και

- ανταγωνιστής H2 (ρανιτιδίνη ή ισοδύναμο) (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστάται η χορήγηση προφυλακτικής αντιεμετικής αγωγής, η οποία μπορεί να χορηγηθεί από στόματος ή ενδοφλεβίως, ως απαιτείται.

Σε ολόκληρη τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να διασφαλίζεται η επαρκής ενυδάτωση του ασθενή, προκειμένου να προλαμβάνονται επιπλοκές όπως η νεφρική ανεπάρκεια.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Cabazitaxel/Ariti είναι 25 mg/m2 χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με από στόματος πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη 10 mg, χορηγούμενη ημερησίως καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Προσαρμογές της δόσης Τροποποιήσεις της δόσης πρέπει να γίνονται εάν οι ασθενείς εμφανίσουν τις ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (οι Βαθμοί αναφέρονται στα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες [CTCAE 4.0]):

Πίνακας 1 – Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ανεπιθύμητη αντίδραση σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με καμπαζιταξέλη

Εάν οι ασθενείς εξακολουθούν να εμφανίζουν οποιαδήποτε από αυτές τις αντιδράσεις στη δόση των 20 mg/m2 μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο περαιτέρω μείωσης της δόσης σε 15 mg/m2 ή διακοπής του Cabazitaxel/Ariti. Τα δεδομένα σε ασθενείς που λαμβάνουν δόση μικρότερη των 20 mg/m2 είναι περιορισμένα.

Ειδικοί πληθυσμοί Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η καμπαζιταξέλη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ. Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη >1 έως ≤1,5 φορά το ανώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους (ULN) ή Aσπαρτική Aμινοτρανσφεράση (AST) >1,5 x ULN), η δόση της καμπαζιταξέλης πρέπει να μειώνεται σε 20 mg/m2. Η χορήγηση καμπαζιταξέλης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να γίνεται με προσοχή και στενή παρακολούθηση της ασφάλειας.

Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη >1,5 έως ≤3,0 x ULN), η μέγιστη ανεκτή δόση ήταν 15 mg/m2. Εάν η θεραπεία προβλέπεται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία η δόση της καμπαζιταξέλης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 15 mg/m2. Ωστόσο, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας διαθέσιμα για αυτή τη δόση.

Η καμπαζιταξέλη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη >3 x ULN) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η καμπαζιταξέλη απεκκρίνεται ελάχιστα μέσω των νεφρών. Δεν απαιτείται οποιαδήποτε προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, που δεν χρειάζονται αιμοκάθαρση. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν νεφρική νόσο τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης (CL < 15 mL/min/1,73 m2), εξαιτίας CR της κατάστασής τους και της περιορισμένης ποσότητας διαθέσιμων δεδομένων, η θεραπεία πρέπει να γίνεται

με προσοχή και πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένοι Δεν συνιστάται ειδική προσαρμογή της δόσης για τη χρήση καμπαζιταξέλης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ.

επίσης παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Tαυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς ή ισχυροί αναστολείς του CYP3A πρέπει να αποφεύγεται. Ωστόσο, εάν απαιτείται στους ασθενείς η συγχορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης της καμπαζιταξέλης κατά 25% (βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.5).

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Cabazitaxel/Ariti στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Cabazitaxel/Ariti σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης Το Cabazitaxel/Ariti είναι για ενδοφλέβια χορήγηση.

Για οδηγίες σχετικά με την προετοιμασία και τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.6.

Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται περιέκτες έγχυσης από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) και σετ έγχυσης από πολυουρεθάνη.

Το Cabazitaxel/Ariti δεν πρέπει να αναμιγνύεται με κανένα άλλο φαρμακευτικό προϊόν εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στην καμπαζιταξέλη, σε άλλες ταξάνες, στο πολυσορβικό 80 ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Αριθμός ουδετεροφίλων μικρότερος από 1.500/mm3.

- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη >3 x ULN).

- Ταυτόχρονος εμβολιασμός με εμβόλιο κατά του κίτρινου πυρετού (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Όλοι οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή πριν από την έναρξη της έγχυσης της καμπαζιταξέλης (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς πρέπει να τίθενται υπό στενή παρακολούθηση για την εμφάνιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της πρώτης και της δεύτερης έγχυσης.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να εμφανιστούν εντός λίγων λεπτών μετά την έναρξη της έγχυσης της καμπαζιταξέλης, οπότε πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμες εγκαταστάσεις και εξοπλισμός για την αντιμετώπιση της υπότασης και του βρογχόσπασμου. Μπορεί να παρατηρηθούν σοβαρές αντιδράσεις, οι οποίες μπορεί να περιλαμβάνουν γενικευμένο εξάνθημα/ερύθημα, υπόταση και βρογχόσπασμο. Οι σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας απαιτούν άμεση διακοπή της έγχυσης της καμπαζιταξέλης και κατάλληλη θεραπεία. Οι ασθενείς που θα παρουσιάσουν αντίδραση υπερευαισθησίας πρέπει να σταματήσουν τη θεραπεία με Cabazitaxel/Ariti (βλ. παράγραφο 4.3).

Καταστολή του μυελού των οστών Μπορεί να παρουσιαστεί καταστολή του μυελού των οστών εκδηλούμενη ως ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοπενία, ή πανκυτταροπενία (βλέπε «Κίνδυνος ουδετεροπενίας» και «Αναιμία» στην παράγραφο 4.4 παρακάτω).

Κίνδυνος ουδετεροπενίας Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με καμπαζιταξέλη μπορεί να λάβουν G-CSF ως προφυλακτικό μέτρο, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) και/ή τις τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές του νοσοκομείου, για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης ή την αντιμετώπιση των επιπλοκών της ουδετεροπενίας (εμπύρετη ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή ουδετεροπενική λοίμωξη). Το ενδεχόμενο χορήγησης πρωτογενούς προφύλαξης με G-CSF πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς με κλινικά χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου (ηλικία >65 ετών, κακή κατάσταση της απόδοσης, προηγούμενα επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας, εκτεταμένο πεδίο προηγούμενης ακτινοβόλησης, κακή διατροφική κατάσταση, ή άλλες σοβαρές συννοσηρότητες) που τους προδιαθέτουν για αυξημένες επιπλοκές λόγω παρατεταμένης ουδετεροπενίας. Η χρήση G-CSF έχει καταδειχθεί ότι περιορίζει τη συχνότητα εμφάνισης και τη σοβαρότητα της ουδετεροπενίας.

Η ουδετεροπενία είναι η πλέον συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση της καμπαζιταξέλης (βλ. παράγραφο 4.8). Η παρακολούθηση με γενική εξέταση αίματος είναι απαραίτητη σε εβδομαδιαία βάση κατά τη διάρκεια του 1ου κύκλου και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας στη συνέχεια, προκειμένου να μπορεί να πραγματοποιηθεί προσαρμογή της δόσης, εάν απαιτείται.

Η δόση θα πρέπει να μειώνεται σε περίπτωση εμφάνισης εμπύρετης ουδετεροπενίας, ή παρατεταμένης ουδετεροπενίας παρά τη χορήγηση της κατάλληλης θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς πρέπει να υποβληθούν ξανά σε θεραπεία μόνο όταν ο αριθμός των ουδετεροφίλων επανέλθει σε επίπεδα ≥1.500/mm3 (βλ. παράγραφο 4.3).

Διαταραχές του γαστρεντερικού Συμπτώματα όπως κοιλιακό άλγος και ευαισθησία, πυρετός, εμμένουσα δυσκοιλιότητα, διάρροια, με ή χωρίς ουδετεροπενία, μπορεί να αποτελούν πρώιμες εκδηλώσεις σοβαρής γαστρεντερικής τοξικότητας και θα πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται άμεσα. Μπορεί να είναι απαραίτητη η καθυστέρηση ή η διακοπή της αγωγής με καμπαζιταξέλη.

Κίνδυνος ναυτίας, εμέτου, διάρροιας και αφυδάτωσης Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν διάρροια μετά τη χορήγηση της καμπαζιταξέλης, μπορεί να αντιμετωπιστούν με τα συνήθως χορηγούμενα αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα. Πρέπει να ληφθούν κατάλληλα μέτρα για την επανενυδάτωση των ασθενών. Διάρροια μπορεί να εμφανιστεί πιο συχνά σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη ακτινοβολία στην κοιλιακή χώρα ή την πύελο. Η αφυδάτωση είναι πιο συχνή σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλα μέτρα για την επανενυδάτωση των ασθενών και για την παρακολούθηση και διόρθωση των επιπέδων των ηλεκτρολυτών στον ορό, ιδιαιτέρως του καλίου.

Μπορεί να είναι απαραίτητη η καθυστέρηση της θεραπείας ή η μείωση της δόσης σε περίπτωση εμφάνισης διάρροιας Βαθμού ≥3 (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν ναυτία ή έμετο, μπορεί να αντιμετωπιστούν με τα συνήθως χορηγούμενα αντιεμετικά.

Κίνδυνος σοβαρών γαστρεντερικών αντιδράσεων Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα και διάτρηση, ειλεός, κολίτιδα, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καμπαζιταξέλη (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται προσοχή στη θεραπεία των ασθενών που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης γαστρεντερικών επιπλοκών: άτομα με ουδετεροπενία, οι ηλικιωμένοι, ασθενείς που λαμβάνουν συγχρόνως ΜΣΑΦ, αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία ή αντιπηκτικά, και ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό ακτινοθεραπείας της πυέλου ή γαστρεντερικής νόσου, όπως έλκος και αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα.

Περιφερική νευροπάθεια Περιστατικά περιφερικής νευροπάθειας, περιφερικής αισθητικής νευροπάθειας (π.χ. παραισθησίες, δυσαισθησίες) και περιφερική κινητική νευροπάθεια έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λάμβαναν καμπαζιταξέλη. Στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με καμπαζιταξέλη πρέπει να δίνεται η συμβουλή να ενημερώνουν τον γιατρό τους πριν συνεχίσουν τη θεραπεία εάν αναπτύξουν συμπτώματα νευροπάθειας όπως πόνο, αίσθημα καύσου, μυρμηκίαση, αιμωδία, ή αναπτύξουν αδυναμία. Οι γιατροί πρέπει να κάνουν αξιολόγηση για την παρουσία ή την επιδείνωση της νευροπάθειας πριν από κάθε θεραπεία. Η θεραπεία πρέπει να καθυστερεί έως τη βελτίωση των συμπτωμάτων. Η δόση της καμπαζιταξέλης πρέπει να μειώνεται από 25

mg/m2 σε 20 mg/m2 σε περίπτωση εμφάνισης εμμένουσας περιφερικής νευροπάθειας Βαθμού >2 (βλ.

παράγραφο 4.2).

Αναιμία Αναιμία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν καμπαζιταξέλη (βλ. παράγραφο 4.8). Η αιμοσφαιρίνη και ο αιματοκρίτης πρέπει να ελέγχονται πριν από τη θεραπεία με καμπαζιταξέλη και εάν οι ασθενείς εμφανίζουν σημεία ή συμπτώματα αναιμίας ή απώλειας αίματος. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με τιμές αιμοσφαιρίνης <10 g/dl και πρέπει να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα, όπως ενδείκνυται κλινικά.

Κίνδυνος νεφρικής ανεπάρκειας Νεφρικές διαταραχές έχουν αναφερθεί σε συνδυασμό με σηψαιμία, σοβαρή αφυδάτωση οφειλόμενη σε διάρροια, έμετο και αποφρακτική ουροπάθεια. Έχει παρατηρηθεί νεφρική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με θανατηφόρο έκβαση. Εάν παρουσιαστεί νεφρική ανεπάρκεια, πρέπει να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα για την αναγνώριση της αιτίας και την εντατική θεραπεία των ασθενών.

Επαρκής ενυδάτωση πρέπει να διασφαλίζεται σε ολόκληρη τη διάρκεια της θεραπείας με καμπαζιταξέλη. Στον ασθενή πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αναφέρει αμέσως οποιαδήποτε σημαντική μεταβολή στον όγκο των ούρων που παράγει ημερησίως. Τα επίπεδα κρεατινίνης ορού πρέπει να μετρούνται κατά την έναρξη της θεραπείας, με κάθε αιματολογική εξέταση, καθώς και κάθε φορά που ο ασθενής θα αναφέρει μία μεταβολή στον όγκο των παραγόμενων ούρων. Η θεραπεία με καμπαζιταξέλη πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση οποιασδήποτε υποβάθμισης της νεφρικής λειτουργίας έως τη νεφρική ανεπάρκεια Βαθμού ≥3 σύμφωνα με τα CTCAE 4.0.

Διαταραχές του αναπνευστικού Διάμεση πνευμονία/πνευμονίτιδα και διάμεση πνευμονοπάθεια έχουν αναφερθεί και μπορεί να σχετίζονται με μοιραία έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8).

Εάν αναπτυχθούν νέα ή επιδεινούμενα πνευμονικά συμπτώματα, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά, να γίνεται άμεση διερεύνηση, και να τους χορηγείται η κατάλληλη αγωγή. Διακοπή της θεραπείας με καμπαζιταξέλη συνιστάται έως ότου είναι διαθέσιμη η διάγνωση. Πρώιμη χρήση των μέτρων υποστηρικτικής φροντίδας μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της κατάστασης. Το όφελος από την επανέναρξη της θεραπείας με καμπαζιταξέλη πρέπει να αξιολογηθεί προσεκτικά.

Κίνδυνος καρδιακών αρρυθμιών Καρδιακές αρρυθμίες έχουν αναφερθεί, με συχνότερες την ταχυκαρδία και την κολπική μαρμαρυγή (βλ.

παράγραφο 4.8).

Ηλικιωμένοι Οι ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥65 ετών) μπορεί να έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να εμφανίσουν ορισμένες ανεπιθύμητες αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας και της εμπύρετης ουδετεροπενίας (βλ.

παράγραφο 4.8).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η θεραπεία με το Cabazitaxel/Ariti αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 3 x ULN) (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Η δόση πρέπει να ελαττώνεται σε ασθενείς με ήπια (ολική χολερυθρίνη >1 έως ≤1,5 x ULN ή AST >1,5 x ULN) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Αλληλεπιδράσεις Συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A πρέπει να αποφεύγεται, καθώς μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της καμπαζιταξέλης στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Εάν η συγχορήγηση με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A δεν μπορεί να αποφευχθεί, πρέπει να εξετάζεται η συχνή παρακολούθηση για τοξικότητα και η μείωση της δόσης της καμπαζιταξέλης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται, καθώς μπορεί να ελαττωθούν οι συγκεντρώσεις της καμπαζιταξέλης στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Έκδοχα Αιθανόλη Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 182 mg αιθανόλης ανά mL πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Αυτό το φάρμακο περιέχει 1092 mg αλκοόλης (αιθανόλης) σε κάθε φιαλίδιο. Η ποσότητα ανά 6 mL αυτού του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με 27,6 mL μπύρας ή 11,04 mL κρασιού.

Μια δόση των 25 mg/m2, δηλαδή 45 mg (4.5 mL) αυτού του φαρμάκου που χορηγούνται σε ενήλικα που ζυγίζει 70 kg θα οδηγούσε σε έκθεση 11.7 mg/kg αιθανόλης που μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συγκέντρωσης αλκοόλ στο αίμα (BAC) περίπου 1.95 mg/100 mL.

Η μικρή ποσότητα της αλκοόλης δεν αναμένεται να έχει καμία εμφανή επίδραση.

Ωστόσο, πρέπει να λαμβάνονται ιδιαίτερες προφυλάξεις για ομάδες υψηλού κινδύνου, όπως οι ασθενείς με ηπατική νόσο, επιληψία και οι ασθενείς με ιστορικό αλκοολισμού

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες in vitro απέδειξαν ότι η καμπαζιταξέλη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο μέσω του CYP3A (80% έως 90%) (βλ. παράγραφο 5.2).

Αναστολείς του CYP3A Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση κετοκοναζόλης (400 mg μία φορά ημερησίως), ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, οδήγησε σε μείωση κατά 20% της κάθαρσης της καμπαζιταξέλης που αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 25% της AUC. Κατά συνέπεια, η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A (π.χ.

κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη) πρέπει να αποφεύγεται καθώς μπορεί να παρουσιαστεί μία αύξηση των συγκεντρώσεων της καμπαζιταξέλης στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η συγχορήγηση απρεπιτάντης, ενός μέτριου αναστολέα του CYP3A, δεν είχε καμία επίδραση στην κάθαρση της καμπαζιταξέλης.

Επαγωγείς του CYP3A Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση ριφαμπίνης (600 mg μία φορά ημερησίως), ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A, οδήγησε σε αύξηση κατά 21% της κάθαρσης της καμπαζιταξέλης που αντιστοιχεί σε μείωση κατά 17% της AUC.

Κατά συνέπεια, η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπίνη, ριφαμπουτίνη, ριφαπεντίνη, φαινοβαρβιτάλη) πρέπει να αποφεύγεται καθώς μπορεί να παρουσιαστεί μία μείωση των συγκεντρώσεων της καμπαζιταξέλης στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Επιπροσθέτως, οι ασθενείς πρέπει να αποφεύγουν επίσης να λαμβάνουν το βότανο St. John's Wort.

OATP1B1 In vitro, η καμπαζιταξέλη έχει δείξει ότι αναστέλλει τις πρωτεΐνες μεταφορείς των Πολυπεπτίδιων Μεταφοράς Οργανικών Ανιόντων OATP1B1. Ο κίνδυνος αλληλεπίδρασης με υποστρώματα των OATP1B1 (π.χ. στατίνες, βαλσαρτάνη, ρεπαγλινίδη) είναι πιθανός, κυρίως κατά τη διάρκεια της έγχυσης (1 ώρα) και έως και 20 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης. Συστήνεται ένα χρονικό διάστημα 12 ωρών πριν την έγχυση και τουλάχιστον 3 ωρών μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης πριν τη χορήγηση των υποστρωμάτων των OATP1B1.

Εμβολιασμοί Η χορήγηση εμβολίων ζώντων ή ζώντων εξασθενημένων μικροοργανισμών σε ασθενείς που είναι ήδη ανοσοκατεσταλμένοι από χημειοθεραπευτικούς παράγοντες μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ή θανατηφόρες λοιμώξεις. Ο εμβολιασμός με εμβόλιο ζώντων εξασθενημένων μικροοργανισμών πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν καμπαζιταξέλη. Εμβόλια μη-ζώντων ή απενεργοποιημένων μικροοργανισμών

μπορούν να χορηγηθούν, ωστόσο η απόκριση σε αυτά τα εμβόλια μπορεί να είναι μειωμένη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της καμπαζιταξέλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε δόσεις τοξικές για τη μητέρα (βλ. παράγραφο 5.3) καθώς και ότι η καμπαζιταξέλη διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό (βλ. παράγραφο 5.3). Όπως ισχύει με όλα τα κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, η καμπαζιταξέλη μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη σε έγκυες γυναίκες που εκτίθενται σε αυτό.

Η καμπαζιταξέλη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση της καμπαζιταξέλης και των μεταβολιτών της στο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν μπορεί να αποκλειστεί κάποιος κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει.

Η καμπαζιταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η καμπαζιταξέλη επηρέασε το αναπαραγωγικό σύστημα σε αρσενικούς αρουραίους και σκύλους χωρίς οποιαδήποτε λειτουργική επίδραση στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη τη φαρμακολογική δράση των ταξανών, το ενδεχόμενο γονοτοξικής δράσης και την επίδραση διάφορων ουσιών αυτής της κατηγορίας στη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα, δεν μπορεί να αποκλειστεί η επίδραση στην ανδρική γονιμότητα στον άνθρωπο.

Λόγω των δυνητικών επιδράσεων στους αρσενικούς γαμέτες και της δυνητικής έκθεσης μέσω του σπερματικού υγρού, οι άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με καμπαζιταξέλη πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και συνιστάται να τη συνεχίζουν για έως και 6 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της καμπαζιταξέλης. Λόγω της δυνητικής έκθεσης μέσω του σπερματικού υγρού, οι άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με καμπαζιταξέλη πρέπει να αποτρέπουν την επαφή κάποιου άλλου ατόμου με τα υγρά της εκσπερμάτισής τους σε ολόκληρη τη διάρκεια της θεραπείας.

Στους άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με καμπαζιταξέλη συνιστάται να ζητήσουν συμβουλή σχετικά με τη διατήρηση σπέρματος πριν από τη θεραπεία.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η καμπαζιταξέλη έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, καθώς μπορεί να προκαλέσει κόπωση και ζάλη. Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται συμβουλή να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα εάν εμφανίσουν αυτές τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη των χαρακτηριστικών ασφαλείας Η ασφάλεια του Cabazitaxel/Ariti σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη αξιολογήθηκε σε 3 τυχαιοποιημένες, ανοικτές, ελεγχόμενες μελέτες (TROPIC, PROSELICA και CARD), στις οποίες συμπεριλήφθηκαν συνολικά 1.092 ασθενείς με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη που λάμβαναν θεραπεία με 25 mg/m2 καμπαζιταξέλη μία φορά κάθε 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς έλαβαν έναν διάμεσο αριθμό 6 έως 7 κύκλων καμπαζιταξέλης.

Οι συχνότητες εμφάνισης από τη συγκεντρωτική ανάλυση αυτών των 3 μελετών παρουσιάζονται παρακάτω καθώς και στον κατάλογο σε μορφή πίνακα.

Οι πιο συχνά εμφανιζόμενες (≥10%) ανεπιθύμητες αντιδράσεις όλων των Βαθμών ήταν αναιμία (99,0%), λευκοπενία (93,0%), ουδετεροπενία (87,9%), θρομβοπενία (41,1%), διάρροια (42,1%), κόπωση (25,0%) και εξασθένηση (15,4%). Οι πιο συχνά εμφανιζόμενες (≥5%) ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού ≥3 ήταν

ουδετεροπενία (73,1%), λευκοπενία (59,5%), αναιμία (12,0%), εμπύρετη ουδετεροπενία (8,0%) και διάρροια (4,7%).

Διακοπή της θεραπείας λόγω της εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων συνέβη με παρόμοιες συχνότητες και στις 3 μελέτες (18,3% στην TROPIC, 19,5% στην PROSELICA και 19,8% στην CARD) σε ασθενείς που λάμβαναν καμπαζιταξέλη. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (> 1,0%) που οδήγησαν σε διακοπή της χορήγησης της καμπαζιταξέλης ήταν αιματουρία, κόπωση και ουδετεροπενία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται στον πίνακα 2 σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA και τη συχνότητα εμφάνισης. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσα σοβαρότητας. Η ένταση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων βαθμολογείται σύμφωνα με τα CTCAE 4.0 (Βαθμού ≥3 = Β≥3). Οι συχνότητες βασίζονται σε όλους τους Βαθμούς και ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2: Αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις και αιματολογικές ανωμαλίες με την καμπαζιταξέλη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη από τη συγκεντρωτική ανάλυση (n=1.092)

α με βάση τις εργαστηριακές τιμές * βλ. αναλυτική παράγραφο πιο κάτω Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων Ουδετεροπενία και σχετιζόμενα κλινικά συμβάματα Η χρήση G-CSF έχει καταδειχθεί ότι περιορίζει την επίπτωση και τη σοβαρότητα της ουδετεροπενίας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η επίπτωση ουδετεροπενίας Βαθμού ≥3 με βάση τα εργαστηριακά δεδομένα κυμαινόταν, ανάλογα με τη χρήση G-CSF, από 44,7% έως 76,7%. Η χαμηλότερη επίπτωση παρατηρήθηκε κατά τη χρήση προφυλακτικής θεραπείας με G-CSF. Ομοίως, η επίπτωση εμπύρετης ουδετεροπενίας Βαθμού ≥ 3 κυμαινόταν από 3,2% έως 8,6%.

Ουδετεροπενικές επιπλοκές (συμπεριλαμβανομένης εμπύρετης ουδετεροπενίας, ουδετεροπενικής λοίμωξης/σηψαιμίας και ουδετεροπενικής κολίτιδας), οι οποίες σε ορισμένες περιπτώσεις είχαν θανατηφόρο έκβαση, αναφέρθηκαν στο 4,0% των ασθενών όταν χρησιμοποιήθηκε πρωτεύουσα προφυλακτική θεραπεία με G-CSF και στο 12,8% των ασθενών όταν δεν χρησιμοποιήθηκε.

Καρδιακές διαταραχές και αρρυθμίες Στη συγκεντρωτική ανάλυση, καρδιακά συμβάματα αναφέρθηκαν στο 5,5% των ασθενών, εκ των οποίων το 1,1% είχαν καρδιακές αρρυθμίες Βαθμού ≥3. Η επίπτωση της ταχυκαρδίας με την καμπαζιταξέλη ήταν 1,0% και λιγότερο από 0,1% των περιπτώσεων ήταν Βαθμού ≥3. Η επίπτωση της κολπικής μαρμαρυγής ήταν 1,3%.

Συμβάματα καρδιακής ανεπάρκειας αναφέρθηκαν σε 2 ασθενείς (0,2%), εκ των οποίων ένα συμβάν είχε θανατηφόρο έκβαση. Θανατηφόρος κοιλιακή μαρμαρυγή αναφέρθηκε σε 1 ασθενή (0,3%) και καρδιακή ανακοπή αναφέρθηκε σε 3 ασθενείς (0,5%). Κανένα από αυτά τα συμβάματα δεν θεωρήθηκε σχετιζόμενο με την καμπαζιταξέλη από τον ερευνητή.

Αιματουρία Στη συγκεντρωτική ανάλυση, αιματουρία όλων των Βαθμών παρατηρήθηκε στο 18,8% στα 25 mg/m2 (βλ.

παράγραφο 5.1). Όταν τεκμηριώνονταν, σχεδόν στις μισές περιπτώσεις εντοπίστηκαν συγχυτικοί παράγοντες,

όπως εξέλιξη της νόσου, χρήση ιατρικών οργάνων, λοιμώξεις ή θεραπεία με αντιπηκτικά/ΜΣΑΦ/ακετυλοσαλικυλικό οξύ.

Άλλες εργαστηριακές παθολογικές τιμές Στη συγκεντρωτική ανάλυση, η επίπτωση αναιμίας Βαθμού ≥3, αυξημένων AST, ALT και χολερυθρίνης με βάση παθολογικές εργαστηριακές τιμές ήταν 12,0%, 1,3%, 1,0%, και 0,5%, αντίστοιχα.

Διαταραχές του γαστρεντερικού Έχουν παρατηρηθεί κολίτιδα (συμπεριλαμβανομένης εντεροκολίτιδας και ουδετεροπενικής εντεροκολίτιδας)

και γαστρίτιδα. Έχουν επίσης αναφερθεί αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα και ειλεός (εντερική απόφραξη) (βλ. παράγραφο 4.4)

Διαταραχές του αναπνευστικού Περιπτώσεις διάμεσης πνευμονίας/πνευμονίτιδας και διάμεσης πνευμονοπάθειας, μερικές φορές θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί με μη γνωστή συχνότητα (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) (βλ. παράγραφο 4.4).

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Μετακτινική κυστίτιδα λόγω προηγηθείσας ακτινοθεραπείας στην ουροδόχο κύστη, συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγικής κυστίτιδας, έχει αναφερθεί όχι συχνά.

Βλ. παράγραφο 4.2 Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς Από τους 1.092 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καμπαζιταξέλη 25 mg/m2 στις μελέτες του καρκίνου του προστάτη, 755 ασθενείς ήταν 65 ετών και άνω, συμπεριλαμβανομένων 238 ασθενών ηλικίας άνω των 75 ετών.

Οι ακόλουθες μη αιματολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν σε ποσοστά κατά ≥5% υψηλότερα σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς: κόπωση (33,5% έναντι 23,7%), εξασθένηση (23,7 έναντι 14,2%), δυσκοιλιότητα (20,4% έναντι 14,2%) και δύσπνοια (10,3% έναντι 5,6%), αντίστοιχα. Οι επιπτώσεις της ουδετεροπενίας (90,9% έναντι 81,2%) και της θρομβοπενίας (48,8% έναντι 36,1%) ήταν επίσης κατά 5% υψηλότερες σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Βαθμού ≥3 ουδετεροπενία και εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκαν με τα υψηλότερα ποσοστά διαφοράς μεταξύ των δύο ηλικιακών ομάδων (αντίστοιχα, 14% και 4% υψηλότερη επίπτωση στους ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών σε σύγκριση με τους ασθενείς ηλικίας < 65 ετών) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την καμπαζιταξέλη. Οι αναμενόμενες επιπλοκές της υπερδοσολογίας σχετίζονται με επιδείνωση ανεπιθύμητων αντιδράσεων όπως η καταστολή του μυελού των οστών και οι γαστρεντερικές διαταραχές.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παραμένει σε μία εξειδικευμένη μονάδα και να παρακολουθείται στενά. Οι ασθενείς πρέπει να λάβουν θεραπευτική αγωγή με G-CSF το συντομότερο δυνατόν μετά τη διαπίστωση της υπερδοσολογίας. Πρέπει να λαμβάνονται και άλλα κατάλληλα συμπτωματικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ταξάνες, κωδικός ATC: L01CD04 Μηχανισμός δράσης Η καμπαζιταξέλη είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας που δρα διαταράσσοντας το δίκτυο των μικροσωληνίσκων στα κύτταρα. Η καμπαζιταξέλη δεσμεύεται στην τουμπουλίνη και προάγει τη συνάθροιση της τουμπουλίνης προς μικροσωληνίσκους, ενώ παράλληλα αναστέλλει την αποδόμησή τους. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη σταθεροποίηση των μικροσωληνίσκων, που επιφέρει την αναστολή των κυτταρικών λειτουργιών της μίτωσης και της μεσόφασης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η καμπαζιταξέλη επέδειξε ένα ευρύ φάσμα αντικαρκινικής δράσης έναντι προχωρημένων ανθρώπινων καρκίνων που είχαν μεταμοσχευθεί σε ποντίκια. Η καμπαζιταξέλη είναι δραστική σε όγκους ευαίσθητους στην ντοσεταξέλη. Επιπροσθέτως, η καμπαζιταξέλη επέδειξε δραστικότητα σε μοντέλα όγκων που δεν ανταποκρίνονται στη χημειοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της ντοσεταξέλης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της καμπαζιταξέλης σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, διεθνή, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ (μελέτη EFC6193), σε ασθενείς με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη που είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με ένα σχήμα που περιείχε ντοσεταξέλη.

Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης.

Στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνονταν η Ελεύθερη Εξέλιξης της νόσου Επιβίωση [PFS (ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την εξέλιξη του όγκου, την αύξηση των επιπέδων του Ειδικού Προστατικού Αντιγόνου (PSA), την εξέλιξη του πόνου, ή τον θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας, όποιο συνέβη πρώτο], το Ποσοστό Ανταπόκρισης του Όγκου με βάση τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης επί Συμπαγών Όγκων (RECIST), η αύξηση των επιπέδων του PSA (ορίζεται ως αύξηση κατά ≥25% ή >50% σε μη ανταποκριθέντες ή ανταποκριθέντες αντίστοιχα), η ανταπόκριση ως προς το PSA (μειώσεις στα επίπεδα PSA ορού κατά τουλάχιστον 50%), η εξέλιξη του πόνου [αξιολογούμενη με τη χρήση της κλίμακας Παρούσας Έντασης Άλγους (PPI) από το ερωτηματολόγιο των McGill- Melzack και μίας Βαθμολογίας Χρήσης Αναλγητικών (AS)] και η ανταπόκριση του πόνου (ορίζεται ως μείωση μεγαλύτερη των 2 βαθμών από τη διάμεση PPI κατά την έναρξη της θεραπείας χωρίς ταυτόχρονη αύξηση της AS, ή μείωση κατά ≥50% στη χρήση αναλγητικών από τη μέση AS κατά την έναρξη της θεραπείας χωρίς ταυτόχρονη αύξηση του πόνου).

Συνολικά 755 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε καμπαζιταξέλη 25 mg/m2 ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για ένα μέγιστο διάστημα 10 κύκλων με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη 10 mg ημερησίως από στόματος (n=378), είτε μιτοξανθρόνη 12 mg/m2 ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες για ένα μέγιστο διάστημα 10 κύκλων με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη 10 mg ημερησίως από στόματος (n=377).

Στη μελέτη αυτή εντάχθηκαν ασθενείς ηλικίας άνω των 18 ετών με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη είτε μετρήσιμο μέσω των κριτηρίων RECIST είτε μη μετρήσιμο με αυξανόμενα επίπεδα PSA ή εμφάνιση νέων βλαβών, και με λειτουργική ικανότητα 0 έως 2 με βάση βάσει της Συνεργατικής Ογκολογικής Ομάδας των Ανατολικών Πολιτειών (ECOG) των ΗΠΑ. Οι ασθενείς θα έπρεπε να έχουν τιμές ουδετεροφίλων >1.500/mm3, αιμοπεταλίων >100.000/mm3, αιμοσφαιρίνης >10 g/dl, κρεατινίνης <1,5 x ULN, ολικής χολερυθρίνης <1 x ULN, AST και ALT <1,5 x ULN.

Ασθενείς με ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ή εμφράγματος του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 6 μηνών ή ασθενείς με μη ελεγχόμενη καρδιακή αρρυθμία, στηθάγχη και/ή υπέρταση δεν εντάχθηκαν στη μελέτη.

Τα δημογραφικά δεδομένα, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, της φυλής και της λειτουργικής ικανότητας βάσει της ECOG (0 έως 2), ήταν ισορροπημένα μεταξύ των θεραπευτικών σκελών. Στην ομάδα της καμπαζιταξέλης, η μέση ηλικία ήταν τα 68 έτη, εύρος (46-92) και η φυλετική κατανομή ήταν 83,9%

Καυκάσιοι, 6,9% Ασιάτες/Ανατολίτες, 5,3% Έγχρωμοι και 4% Άλλες φυλές.

Ο διάμεσος αριθμός κύκλων ήταν 6 στην ομάδα της καμπαζιταξέλης και 4 στην ομάδα της μιτοξανθρόνης. Ο αριθμός των ασθενών που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία της μελέτης (10 κύκλοι) ήταν αντίστοιχα 29,4% και 13,5% στην ομάδα της καμπαζιταξέλης και στην ομάδα του συγκριτικού παράγοντα.

Η συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με την καμπαζιταξέλη σε σύγκριση με τη μιτοξανθρόνη (15,1 μήνες έναντι 12,7 μηνών, αντίστοιχα), με μία μείωση κατά 30% ως προς τον κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με τη μιτοξανθρόνη (βλ. πίνακα 3 και εικόνα 1).

Μία υποομάδα 59 ασθενών είχαν λάβει προηγουμένως αθροιστική δόση ντοσεταξέλης <225 mg/m2 (29 ασθενείς στο σκέλος της καμπαζιταξέλης, 30 ασθενείς στο σκέλος της μιτοξανθρόνης). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση σε αυτή την ομάδα ασθενών [HR (95% CI) 0,96 (0,49- 1,86)].

Πίνακας 3 – Αποτελεσματικότητα της καμπαζιταξέλης στη μελέτη EFC6193 για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη.

Εκτίμηση του HR με τη χρήση του μοντέλου Cox, λόγος κινδύνου μικρότερη του 1 ευνοεί την καμπαζιταξέλη.

Υπήρξε μία βελτίωση στην PFS στο σκέλος της καμπαζιταξέλης σε σύγκριση με το σκέλος της μιτοξανθρόνης, 2,8 (2,4-3,0) μήνες έναντι 1,4 (1,4-1,7) μηνών, αντίστοιχα, HR (95%CI): 0,74 (0,64- 0,86), p <0,0001.

Υπήρξε ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης του όγκου 14,4% (95%CI: 9,6- 19,3) στους ασθενείς στο σκέλος της καμπαζιταξέλης σε σύγκριση με 4,4% (95%CI: 1,6-7,2) για τους ασθενείς στο σκέλος της μιτοξανθρόνης, p=0,0005.

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία σε σχέση με το PSA ήταν θετικά στο σκέλος της καμπαζιταξέλης.

Υπήρξε μία διάμεση εξέλιξη του PSA 6,4 μήνες (95%CI: 5,1-7,3) για τους ασθενείς στο σκέλος της καμπαζιταξέλης σε σύγκριση με 3,1 μήνες (95%CI: 2,2-4,4) στο σκέλος της μιτοξανθρόνης, HR 0,75 μήνες (95%CI: 0,63-0,90), p=0,0010. Η ανταπόκριση του PSA ήταν 39,2% στους ασθενείς στο σκέλος της καμπαζιταξέλης (95%CI: 33,9-44,5) έναντι 17,8% των ασθενών που λάμβαναν μιτοξανθρόνη (95%CI: 13,7- 22,0), p=0,0002. Δεν υπήρξε οποιαδήποτε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο θεραπευτικών σκελών ως προς την εξέλιξη του πόνου και την ανταπόκριση του πόνου.

Σε μία πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, φάσης ΙΙΙ μελέτη μη κατωτερότητας (μελέτη EFC11785), 1.200 ασθενείς με μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη, οι οποίοι είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με σχήμα που περιείχε δοσεταξέλη, τυχαιοποιήθηκαν σε καμπαζιταξέλη είτε στη δόση των 25 mg/m2 (n=602) ή των 20 mg/m2 (n=598). Η συνολική επιβίωση (OS)

ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας.

Η μελέτη πέτυχε τον κύριο στόχο της που ήταν να καταδείξει τη μη κατωτερότητα της καμπαζιταξέλης στα 20 mg/m2 σε σύγκριση με τα 25 mg/m2 (βλ. πίνακα 4). Ένα στατιστικά σημαντικά υψηλότερο ποσοστό (p <0,001) ασθενών εμφάνισαν ανταπόκριση του PSA στην ομάδα των 25 mg/m2 (42,9%) σε σύγκριση με την ομάδα των 20 mg/m2 (29,5%).

Παρατηρήθηκε ένας στατιστικά σημαντικά υψηλότερος κίνδυνος εξέλιξης του PSA σε ασθενείς με τη δόση των 20 mg/m2 σε σύγκριση με τη δόση των 25 mg/m2 (HR 1,195, 95% CI: 1,025 έως 1,393). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά όσον αφορά στα άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (PFS, ανταπόκριση του όγκου και του άλγους, εξέλιξη του όγκου και του άλγους και τέσσερις υποκατηγορίες της FACT-P).

Πίνακας 4 - Συνολική επιβίωση στη μελέτη EFC11785 στο σκέλος της καμπαζιταξέλης στη δόση των 25 mg/m2 έναντι του σκέλους της καμπαζιταξέλης στη δόση των 20 mg/m2 (Ανάλυση του πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας) – Κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας CBZ20+PRED CBZ25+PRED n=598 n=602 Συνολική Επιβίωση Αριθμός θανάτων, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2%)

Διάμεση επιβίωση (95% CI) (μήνες) 13,4 (12,19 έως 14,88) 14,5 (13,47 έως 15,28)

a Λόγος κινδύνου 1,024 - έναντι CBZ25+PRED 1-sided 98,89% UCI 1,184 - 1-sided 95% LCI 0,922 - CBZ20=Καμπαζιταξέλη 20 mg/m2, CBZ25=Καμπαζιταξέλη 25 mg/m2, PRED=Πρεδνιζόνη/Πρεδνιζολόνη CI=διάστημα εμπιστοσύνης, LCI=κατώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης, UCI=ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης a Ο λόγος κινδύνου εκτιμάται με τη χρήση του μοντέλου παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων του Cox.

Λόγος κινδύνου < 1 υποδηλώνει χαμηλότερο κίνδυνο για την καμπαζιταξέλη στα 20 mg/m2 σε σύγκριση με τα 25 mg/m2.

Τα χαρακτηριστικά ασφάλειας της καμπαζιταξέλης 25 mg/m2 που παρατηρήθηκαν στη μελέτη EFC11785 ήταν ποιοτικά και ποσοτικά παρόμοια με τα χαρακτηριστικά που παρατηρήθηκαν στη μελέτη EFC6193. Η μελέτη EFC11785 κατέδειξε καλύτερα χαρακτηριστικά ασφάλειας για την καμπαζιταξέλη στη δόση των 20 mg/m2.

Πίνακας 5 - Σύνοψη των δεδομένων ασφάλειας για το σκέλος της καμπαζιταξέλης 25 mg/m2 σε σύγκριση με το σκέλος της καμπαζιταξέλης 20 mg/m2 στη μελέτη EFC11785 CBZ20+PRED n=580 CBZ25+PRED n=595 Διάμεσος αριθμός κύκλων/ 6/ 18 εβδομάδες 7/ 21 εβδομάδες διάμεση διάρκεια της θεραπείας Αριθμός ασθενών με μείωση Από 20 σε 15 mg/m2: 58 (10,0%) Από 25 σε 20 mg/m2: 128 (21,5%)

της δόσης, n (%) Από 20 σε 15 mg/m2: 19 (3,2%)

Από 15 σε 12 mg/m2: 9 (1,6%) Από 15 σε 12 mg/m2: 1 (0,2%)

Ανεπιθύμητες ενέργειες όλων των Βαθμώνa (%)

Διάρροια 30,7 39,8 Ναυτία 24,5 32,1 Κόπωση 24,7 27,1 Αιματουρία 14,1 20,8 Εξασθένηση 15,3 19,7 Μειωμένη όρεξη 13,1 18,5 Έμετος 14,5 18,2 Δυσκοιλιότητα 17,6 18,0 Οσφυαλγία 11,0 13,9 Κλινική ουδετεροπενία 3,1 10,9 Ουρολοίμωξη 6,9 10,8 Περιφερική αισθητική 6,6 10,6 νευροπάθεια Δυσγευσία 7,1 10,6 Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού≥3 (%)b Κλινική ουδετεροπενία 2,4 9,6 Εμπύρετη ουδετεροπενία 2,1 9,2 Αιματολογικές διαταραχές (%)c Ουδετεροπενία Βαθμού ≥3 41,8 73,3 Αναιμία Βαθμού ≥3 9,9 13,7 Θρομβοπενία Βαθμού ≥ 3 2,6 4,2 CBZ20=Καμπαζιταξέλη 20 mg/m2, CBZ25=Καμπαζιταξέλη 25 mg/m2, PRED=Πρεδνιζόνη/Πρεδνιζολόνη a Ανεπιθύμητες ενέργειες όλων των Βαθμών με συχνότητα εμφάνισης >10% b Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 με συχνότητα εμφάνισης >5% c Βάσει εργαστηριακών τιμών Σε μία προοπτική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο και ανοιχτή, φάσης IV μελέτη (μελέτη LPS14201/CARD) 255 ασθενείς με μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (mCRPC), που είχαν λάβει προηγουμένως, με οποιαδήποτε σειρά, θεραπεία με σχήμα που περιέχει ντοσεταξέλη και παράγοντα που στοχεύει στους AR (αμπιρατερόνη ή ενζαλουταμίδη, με εξέλιξη της νόσου εντός 12 μηνών από την έναρξη της θεραπείας), τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν καμπαζιταξέλη 25 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες συν πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη 10 mg ημερησίως (n=129) ή παράγοντες που στοχεύουν στους AR (αμπιρατερόνη 1.000 mg μία φορά την ημέρα συν πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη 5 mg δύο φορές την ημέρα ή ενζαλουταμίδη 160 mg μία φορά την ημέρα) (n=126).

Η ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου επιβίωση (rPFS), όπως ορίζεται από την Ομάδα Εργασίας για τον Καρκίνο του Προστάτη 2 (PCWG2), ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο. Στα δευτερεύοντα καταληκτικά

σημεία περιλαμβάνονταν η συνολική επιβίωση, η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση, η ανταπόκριση ως προς το PSA και η ανταπόκριση του όγκου.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της θεραπείας. Κατά την έναρξη της μελέτης, η συνολική διάμεση ηλικία ήταν 70 έτη, το 95% των ασθενών είχαν PS κατά ECOG 0 έως 1 και η διάμεση βαθμολογία Gleason ήταν 8. Το 61% των ασθενών είχαν λάβει την προηγούμενη θεραπεία τους με παράγοντα που στοχεύει τους AR μετά από προηγούμενη θεραπεία με ντοσεταξέλη.

Η μελέτη πέτυχε το κύριο καταληκτικό της σημείο: η rPFS ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με την καμπαζιταξέλη σε σύγκριση με τον παράγοντα που στοχεύει τους AR (8,0 μήνες έναντι 3,7 μηνών, αντίστοιχα), με 46% μείωση του κινδύνου εμφάνισης ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου σε σύγκριση με τον παράγοντα που στοχεύει τους AR (βλ. πίνακα 6 και εικόνα 2).

Πίνακας 6 - Αποτελεσματικότητα της καμπαζιταξέλης στη μελέτη CARD για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (Ανάλυση του πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας) - Επιβίωση ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου (rPFS)

Καμπαζιταξέλη + Παράγοντας που στοχεύει πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη στους + G-CSF AR:

n=129 Αμπιρατερόνη + πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη ή Ενζαλουταμίδη n=126 Αριθμός συμβάντων στην ημερομηνία 95 (73,6%) 101 (80,2%)

περικοπής (%)

Διάμεση rPFS (μήνες) (95% CI) 8,0 (5,7 έως 9,2) 3,7 (2,8 έως 5,1)

Λόγος κινδύνου (HR) (95% CI) 0,54 (0,40 έως 0,73)

τιμή-p1 < 0,0001 1 στρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank, όριο σημαντικότητας =0,05 Εικόνα 2 - Κύριο καταληκτικό σημείο: Διάγραμμα Kaplan-Meier της ακτινολογικής PF (Πληθυσμός ITT)

Τα σημεία επιλογής υποδεικνύουν τα περικομμένα δεδομένα.

Οι προγραμματισμένες αναλύσεις υποομάδων για την rPFS με βάση τους παράγοντες διαστρωμάτωσης κατά την τυχαιοποίηση απέφεραν λόγο κινδύνου 0,61 (95% CI: 0,39 έως 0,96) σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με παράγοντα που στοχεύει τους AR πριν από θεραπεία με ντοσεταξέλη και λόγο κινδύνου 0,48 (95% CI: 0,32 έως 0,70) σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με παράγοντα που στοχεύει τους AR μετά από θεραπεία με ντοσεταξέλη.

Η καμπαζιταξέλη ήταν στατιστικά ανώτερη των παραγόντων σύγκρισης που στοχεύουν τους AR για κάθε ένα από τα βασικά άλφα-προστατευμένα, δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένης της συνολικής επιβίωσης (13,6 μήνες για το σκέλος της καμπαζιταξέλης έναντι 11,0 μηνών για το σκέλος του παράγοντα που στοχεύει τους AR, HR 0,64, 95% CI: 0,46 έως 0,89, p=0,008), της ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωσης (4,4 μήνες για το σκέλος της καμπαζιταξέλης έναντι 2,7 μηνών για το σκέλος του παράγοντα που στοχεύει τους AR, HR 0,52, 95% CI: 0,40 έως 0,68), της επιβεβαιωμένης ανταπόκρισης ως προς το PSA (36,3% για το σκέλος της καμπαζιταξέλης έναντι 14,3% για το σκέλος του παράγοντα που στοχεύει τους AR, p=0,0003) και της βέλτιστης ανταπόκρισης του όγκου (36,5% για το σκέλος της καμπαζιταξέλης έναντι 11,5% για το σκέλος του παράγοντα που στοχεύει τους AR, p=0,004).

Το χαρακτηριστικά ασφάλειας της καμπαζιταξέλης 25 mg/m2 που παρατηρήθηκαν στη μελέτη CARD ήταν συνολικά σε συμφωνία με εκείνο που παρατηρήθηκε στις μελέτες TROPIC και PROSELICA (βλ. παράγραφο 4.8). Η επίπτωση ανεπιθύμητων συμβαμάτων Βαθμού ≥ 3 ήταν 53,2% στο σκέλος της καμπαζιταξέλης έναντι 46,0% στο σκέλος του παράγοντα που στοχεύει στους AR. Η επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων συμβαμάτων Βαθμού ≥ 3 ήταν 31,7% στο σκέλος της καμπαζιταξέλης έναντι 37,1% στο σκέλος του παράγοντα που στοχεύει στους AR. Η επίπτωση ασθενών που διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία της μελέτης ήταν 19,8% στο σκέλος της καμπαζιταξέλης έναντι 8,1% στο σκέλος του παράγοντα που στοχεύει στους AR. Η επίπτωση ασθενών που εμφάνισαν ανεπιθύμητο συμβάν που οδήγησε στον θάνατο ήταν 5,6% στο σκέλος της καμπαζιταξέλης έναντι 10,5% στο σκέλος του παράγοντα που στοχεύει στους AR.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την καμπαζιταξέλη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην ένδειξη του καρκίνου του προστάτη (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η καμπαζιταξέλη αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρική, ανοικτή επισήμανσης, μελέτη Φάσης 1/2 που διεξήχθη σε συνολικά 39 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας μεταξύ 4 έως 18 ετών για το μέρος φάσης 1 της μελέτης, και μεταξύ 3-16 ετών για το μέρος φάσης 2 της μελέτης). Το μέρος φάσης 2 δεν επέδειξε αποτελεσματικότητα της καμπαζιταξέλης ως μονοθεραπεία στον παιδιατρικό πληθυσμό με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο εγγενές γλοίωμα γέφυρας (DIPG) και υψηλού βαθμού γλοίωμα (HGG) που έλαβαν αγωγή 30 mg/m².

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού διεξήχθη σε 170 ασθενείς, στους οποίους συμπεριλαμβάνονταν ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους (n=69), μεταστατικό καρκίνο του μαστού (n=34) και μεταστατικό καρκίνο του προστάτη (n=67). Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν καμπαζιταξέλη σε δόσεις από 10 έως 30 mg/m2 κάθε εβδομάδα ή κάθε 3 εβδομάδες.

Απορρόφηση Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση καμπαζιταξέλης, διάρκειας 1 ώρας, σε δόση 25 mg/m2 σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη (n=67), η C ήταν 226 ng/mL [Συντελεστής Διακύμανσης (CV): 107%] max και επιτεύχθηκε στο τέλος της 1 ώρας της έγχυσης (T ). Η μέση AUC ήταν 991 ng.h/mL (CV: 34%).

max Δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε μείζονα απόκλιση ως προς την αναλογικότητα της δόσης από τα 10 έως τα 30 mg/m² σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους (n=126).

Κατανομή Ο όγκος κατανομής (Vss) σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 4870 l (2640 l/m² για έναν ασθενή με διάμεση επιφάνεια σώματος (BSA) 1,84 m²).

In vitro, η σύνδεση της καμπαζιταξέλης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου ορού ήταν 89% - 92% και δεν παρουσίασε κορεσμό έως και τα 50.000 ng/mL, που καλύπτει τη μέγιστη συγκέντρωση που έχει παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες. Η καμπαζιταξέλη συνδέεται κατά κύριο λόγο με τη λευκωματίνη του ανθρώπινου ορού (82,0%) και τις λιποπρωτεΐνες (87,9% για την HDL, 69,8% για την LDL και 55,8% για τη VLDL).

Οι in vitro αναλογίες συγκέντρωσης σε αίμα/πλάσμα στο ανθρώπινο αίμα κυμαίνονταν από 0,90 έως 0,99 υποδεικνύοντας ότι η καμπαζιταξέλη ήταν ισοκατανεμημένη μεταξύ του αίματος και του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Η καμπαζιταξέλη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ (>95%), κατά κύριο λόγο από το ισοένζυμο CYP3A (80% έως 90%). Η καμπαζιταξέλη είναι η κύρια κυκλοφορούσα ουσία στο ανθρώπινο πλάσμα. Επτά μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα (συμπεριλαμβανομένων 3 δραστικών μεταβολιτών που προέρχονται από Ο- απομεθυλιώσεις), με τον κύριο μεταβολίτη να αναλογεί στο 5% της έκθεσης στη καμπαζιταξέλη. Περίπου 20 μεταβολίτες της καμπαζιταξέλης απεκκρίνονται στα ανθρώπινα ούρα και τα κόπρανα.

Με βάση μελέτες in vitro, υπάρχει πιθανός κίνδυνος αναστολής από την καμπαζιταξέλη σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις έναντι φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν κυρίως υποστρώματα του CYP3A.

Ωστόσο, μία κλινική μελέτη έδειξε ότι η καμπαζιταξέλη (25 mg/m2 χορηγούμενη ως εφάπαξ έγχυση μίας ώρας) δεν τροποποίησε τα επίπεδα μιδαζολάμης στο πλάσμα, ενός ενδεικτικού υποστρώματος του CYP3A.

Επομένως, σε θεραπευτικές δόσεις, η συγχορήγηση των υποστρωμάτων CYP3A με καμπαζιταξέλη σε ασθενείς δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτε κλινική επίπτωση.

Δεν υπάρχει δυνητικός κίνδυνος αναστολής των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα άλλων ενζύμων CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 και 2D6) ούτε δυνητικός κίνδυνος επαγωγής από την καμπαζιταξέλη φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα του CYP1A, του CYP2C9 και του CYP3A. Η καμπαζιταξέλη δεν προκάλεσε αναστολή in vitro της μείζονος οδού βιομετασχηματισμού της βαρφαρίνης σε 7- υδροξυβαρφαρίνη, η οποία μεσολαβείται από το CYP2C9. Συνεπώς, δεν αναμένεται in vivo καμία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση της καμπαζιταξέλης με τη βαρφαρίνη.

Η καμπαζιταξέλη in vitro δεν προκάλεσε αναστολή των Πρωτεϊνών Πολυφαρμακευτικής Αντοχής (MRP):

MRP1 και MRP2 ή του Μεταφορέα Οργανικών Κατιόντων (Organic Cation Transporter, OCT1). Η καμπαζιταξέλη προκάλεσε αναστολή της μεταφοράς της P- γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (διγοξίνη, βινβλαστίνη), των Πρωτεϊνών Αντοχής στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP) (μεθοτρεξάτη) και των Πολυπεπτίδιων Μεταφοράς Οργανικών Ανιόντων (Organic Anion Transporting Polypeptide) OATP1B3 (CCK8) σε συγκεντρώσεις τουλάχιστον 15 φορές υψηλότερες εκείνων που παρατηρούνται σε κλινικό περιβάλλον ενώ ανέστειλε τη μεταφορά του OATP1B1 (γλυκουρονίδιο-17β - οιστραδιόλης-) μόνο σε συγκεντρώσεις 5πλάσιες εκείνων που παρατηρούνται σε κλινικό περιβάλλον. Συνεπώς, ο κίνδυνος αλληλεπίδρασης με τα υποστρώματα των MRP, OCT1, PgP, BCRP και OATP1B3 δεν είναι πιθανός in vivo σε δόση 25 mg/m2. Ο κίνδυνος αλληλεπίδρασης με τον μεταφορέα OATP1B1 είναι πιθανός, κυρίως κατά τη διάρκεια της έγχυσης (1 ώρα)

και έως 20 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.5).

Απέκκριση Μετά από ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας [14C]-καμπαζιταξέλης 25 mg/m2 σε ασθενείς, περίπου το 80% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίθηκε εντός 2 εβδομάδων. Η καμπαζιταξέλη απεκκρίνεται κατά κύριο λόγο στα κόπρανα με τη μορφή πολυάριθμων μεταβολιτών (76% της δόσης), ενώ η νεφρική απέκκριση της καμπαζιταξέλης και των μεταβολιτών αναλογεί σε λιγότερο από το 4% της δόσης (2,3% ως αμετάβλητο φαρμακευτικό προϊόν στα ούρα).

Η καμπαζιταξέλη έχει υψηλή κάθαρση στο πλάσμα 48,5 l/h (26,4 l/h/m² για έναν ασθενή με διάμεση επιφάνεια σώματος 1,84 m²) και μεγάλης διάρκειας χρόνο τελικής ημίσειας ζωής 95 ωρών.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς Στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 70 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (57 ασθενείς από 65 έως 75 ετών και 13 ασθενείς άνω των 75 ετών), δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε επίδραση της ηλικίας στη

φαρμακοκινητική της καμπαζιταξέλης.

Παιδιατρικοί ασθενείς Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Cabazitaxel/Ariti δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Ηπατική δυσλειτουργία Η καμπαζιταξέλη απεκκρίνεται κυρίως μέσω του ηπατικού μεταβολισμού.

Μια ειδική μελέτη σε 43 ασθενείς με καρκίνο με ηπατική δυσλειτουργία δεν έδειξε επίδραση της ήπιας (ολική χολερυθρίνη>1 έως ≤1,5 x ULN ή AST>1,5 x ULN) ή μέτριας (ολική χολερυθρίνη>1,5 έως ≤3,0 x ULN)

ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της καμπαζιταξέλης. Η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) της καμπαζιταξέλης ήταν 20 και 15 mg/m2, αντίστοιχα.

Σε 3 ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη>3 ULN), παρατηρήθηκε μείωση κατά 39% στην κάθαρση σε σύγκριση με τους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, υποδεικνύοντας κάποια επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της καμπαζιταξέλης. Η μέγιστη ανεκτή δόση της καμπαζιταξέλης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν τεκμηριώθηκε.

Με βάση τα δεδομένα για την ασφάλεια και την ανοχή, η δόση της καμπαζιταξέλης πρέπει να μειώνεται σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4). Το Cabazitaxel/Ariti αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).

Νεφρική δυσλειτουργία Η καμπαζιταξέλη απεκκρίνεται ελάχιστα μέσω των νεφρών (2,3% της δόσης). Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού η οποία διεξήχθη σε 170 ασθενείς που συμπεριλάμβανε 14 ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης εντός εύρους 30 έως 50 mL/min) και 59 ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης εντός εύρους 50 έως 80 mL/min) κατέδειξε ότι η ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε ουσιαστικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της καμπαζιταξέλης. Αυτό επιβεβαιώθηκε από μια ειδική συγκριτική φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (8 ασθενείς), μέτρια (8 ασθενείς) και σοβαρή (9 ασθενείς) νεφρική δυσλειτουργία, οι οποίοι έλαβαν αρκετούς κύκλους καμπαζιταξέλης ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση έως και 25 mg/m2.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που δεν έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες αλλά έχουν παρατηρηθεί σε σκύλους μετά από εφάπαξ δόση, 5ήμερη και εβδομαδιαία χορήγηση σε επίπεδα έκθεσης χαμηλότερα από τα επίπεδα της κλινικής έκθεσης και με πιθανή συσχέτιση με την κλινική χρήση ήταν η αρτηριδιακή/περιαρτηριδιακή νέκρωση του ήπατος, η υπερπλασία των χοληφόρων αγγείων και/ή η ηπατοκυτταρική νέκρωση (βλ. παράγραφο 4.2).

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που δεν έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες αλλά έχουν παρατηρηθεί σε αρουραίους κατά τη διάρκεια μελετών τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε επίπεδα έκθεσης υψηλότερα από τα επίπεδα της κλινικής έκθεσης και με πιθανή συσχέτιση με την κλινική χρήση, ήταν οι οφθαλμικές διαταραχές που χαρακτηρίζονταν από ινώδες οίδημα/εκφύλιση του φακού που είναι προσκείμενος στην κάψα. Αυτές οι επιδράσεις ήταν μερικώς αναστρέψιμες μετά από 8 εβδομάδες.

Μελέτες καρκινογένεσης δεν έχουν διεξαχθεί με την καμπαζιταξέλη.

Η καμπαζιταξέλη δεν προκάλεσε μεταλλάξεις στη δοκιμασία βακτηριακής ανάστροφης μετάλλαξης (Ames).

Δεν παρουσίασε κλαστογόνο επίδραση σε μία δοκιμασία in vitro σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα (δεν προκάλεσε δομική χρωμοσωμική παρέκκλιση αλλά προκάλεσε αύξηση του αριθμού των πολυπλοειδών κυττάρων) και προκάλεσε αύξηση των μικροπυρήνων στην in vivo δοκιμασία σε αρουραίους. Ωστόσο, αυτά τα ευρήματα ως προς τη γονοτοξικότητα είναι εγγενή της φαρμακολογικής δράσης της χημικής ένωσης (αναστολή του αποπολυμερισμού της τουμπουλίνης) και έχουν παρατηρηθεί με φαρμακευτικά προϊόντα που εμφανίζουν την ίδια φαρμακολογική δράση.

Η καμπαζιταξέλη δεν επηρέασε τη συμπεριφορά του ζευγαρώματος ή τη γονιμότητα των αρσενικών αρουραίων που έλαβαν θεραπεία. Ωστόσο, σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, παρατηρήθηκαν εκφύλιση της σπερματοδόχου κύστης και ατροφία των σπερματικών σωληναρίων των όρχεων σε αρουραίους, ενώ εκφύλιση των όρχεων (ελάχιστη νέκρωση επιθηλιακών μονοκυττάρων στην επιδιδυμίδα) παρατηρήθηκε σε σκύλους. Οι εκθέσεις στα ζώα ήταν παρόμοιες ή χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ανθρώπους που λάμβαναν κλινικά σχετικές δόσεις της καμπαζιταξέλης.

Η καμπαζιταξέλη προκάλεσε εμβρυϊκή τοξικότητα σε θηλυκούς αρουραίους που έλαβαν ενδοφλέβια θεραπεία άπαξ ημερησίως από την 7η ως την 17η ημέρα κυοφορίας, η οποία συνδέθηκε με μητρική τοξικότητα και περιελάμβανε θανάτους εμβρύων και μειωμένο μέσο σωματικό βάρος εμβρύων που συσχετίστηκε με καθυστέρηση της σκελετικής οστεοποίησης. Οι εκθέσεις στα ζώα ήταν χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ανθρώπους που έλαβαν κλινικά σχετικές δόσεις της καμπαζιταξέλης. Η καμπαζιταξέλη διαπέρασε τον φραγμό του πλακούντα σε αρουραίους.

Σε αρουραίους, η καμπαζιταξέλη και οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο μητρικό γάλα σε ποσότητα έως και 1,5% της χορηγηθείσας δόσης σε διάστημα 24 ωρών.

Αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου (ΑΠΚ)

Τα αποτελέσματα των μελετών αξιολόγησης του περιβαλλοντικού κινδύνου έδειξαν ότι η χρήση του Cabazitaxel/Ariti δεν θα προκαλέσει σημαντικό κίνδυνο στο υδάτινο περιβάλλον (βλ. παράγραφο 6.6 για την απόρριψη του αχρησιμοποίητου φαρμακευτικού προϊόντος).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πολυσορβικό 80 Αιθανόλη, άνυδρη Μακρογόλη Κιτρικό οξύ

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται περιέκτες έγχυσης από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) ή σετ έγχυσης από πολυουρεθάνη για την προετοιμασία και τη χορήγηση του διαλύματος προς έγχυση.

6.3 Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο 30 μήνες Μετά το πρώτο άνοιγμα Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες αποθήκευσης κατά τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη.

Μετά την αραίωση στο σάκο/φιάλη έγχυσης Χημική και φυσική σταθερότητα του διαλύματος προς έγχυση έχει αποδειχθεί για 48 ώρες στους 25 °C (συμπεριλαμβανομένης της 1 ώρας που διαρκεί η έγχυση) και για 72 ώρες σε θερμοκρασία 2°C-8°C (συμπεριλαμβανομένης της 1 ώρας που διαρκεί η έγχυση).

Από μικροβιολογικής άποψης, το διάλυμα προς έγχυση πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες αποθήκευσης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του

χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C-8°C, εκτός εάν έχει πραγματοποιηθεί αραίωση σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος βλ.

παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο με πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση:

Διαυγές γυάλινο φιαλίδιο που κλείνει με ένα ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο σφραγισμένο με πώμα από αλουμίνιο με κάλυμμα πολυπροπυλενίου που περιέχει 6 mL πυκνού διαλύματος. Τα φιαλίδια μπορεί να περιβάλλονται ή όχι από προστατευτική θήκη (ένα διαφανές, άχρωμο, προστατευτικό φιλμ που καλύπτει γύρω από το φιαλίδιο (περίβλημα) για την παροχή πρόσθετων μέτρων ασφαλείας).

Συσκευασία: 1 x 6 mL (60 mg)

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το Cabazitaxel/Ariti πρέπει να προετοιμάζεται και να χορηγείται μόνο από προσωπικό εκπαιδευμένο στον χειρισμό κυτταροτοξικών παραγόντων. Προσωπικό σε κατάσταση εγκυμοσύνης δεν πρέπει να χειρίζεται το προϊόν. Όπως και με οποιονδήποτε άλλον αντινεοπλασματικό παράγοντα, ο χειρισμός και η προετοιμασία των διαλυμάτων του Cabazitaxel/Ariti πρέπει να γίνεται προσεκτικά, δίνοντας προσοχή στη χρήση συσκευών προφύλαξης, εξοπλισμού προσωπικής προστασίας (π.χ. γάντια), και στη διαδικασία προετοιμασίας. Εάν το Cabazitaxel/Ariti, σε οποιοδήποτε βήμα του χειρισμού του, έρθει σε επαφή με το δέρμα, πρέπει να πλύνετε αμέσως και επιμελώς την περιοχή επαφής με σαπούνι και νερό. Εάν έρθει σε επαφή με βλεννογόνους, πρέπει να πλύνετε αμέσως και επιμελώς με νερό.

Διαβάστε προσεκτικά ΟΛΟΚΛΗΡΗ αυτή την παράγραφο. Πριν τη χορήγηση, απαιτείται ΜΙΑ αραίωση του Cabazitaxel/Ariti. Ακολουθήστε τις οδηγίες για την προετοιμασία που παρέχονται παρακάτω.

Η ακόλουθη διαδικασία αραίωσης πρέπει να πραγματοποιείται σε άσηπτες συνθήκες για την προετοιμασία του διαλύματος προς έγχυση.

Για τη χορήγηση της συνταγογραφημένης δόσης ενδέχεται να χρειάζονται περισσότερα από ένα φιαλίδια πυκνού διαλύματος.

Αραίωση για έγχυση Βήμα 1: Χρησιμοποιώντας μια βαθμονομημένη σύριγγα με προσαρμοσμένη βελόνα, αναρροφήστε σε άσηπτες συνθήκες την απαιτούμενη ποσότητα του πυκνού διαλύματος (10 mg/mL καμπαζιταξέλης). Για παράδειγμα, μια δόση Cabazitaxel/Ariti 45 mg θα απαιτούσε 4,5 mL πυκνού διαλύματος.

Βήμα 2: Εγχύστε σε στείρο σάκο χωρίς PVC που να περιέχει είτε διάλυμα γλυκόζης 5% είτε διάλυμα χλωριούχου νατρίου προς έγχυση 9 mg/mL (0,9%). Η συγκέντρωση του διαλύματος προς έγχυση πρέπει να είναι μεταξύ 0,10 mg/mL και 0,26 mg/mL.

Βήμα 3: Απομακρύνετε τη σύριγγα και αναμίξτε το περιεχόμενο του σάκου ή της φιάλης έγχυσης με το χέρι σας κάνοντας μία παλινδρομική κίνηση.

Βήμα 4: Όπως με όλα τα παρεντερικώς χορηγούμενα προϊόντα, το διάλυμα προς έγχυση που προκύπτει πρέπει να ελέγχεται οπτικά πριν από τη χρήση. Καθώς το τελικό διάλυμα προς έγχυση είναι υπερκορεσμένο, μπορεί να κρυσταλλωθεί με την πάροδο του χρόνου. Εάν συμβεί κάτι τέτοιο, το διάλυμα δεν πρέπει να

χρησιμοποιείται και πρέπει να απορρίπτεται.

Το διάλυμα προς έγχυση πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Ωστόσο, ο χρόνος φύλαξης κατά τη χρήση μπορεί να είναι μεγαλύτερος κάτω από τις συγκεκριμένες συνθήκες που αναφέρονται στην παράγραφο 6.3.

Κατά τη χορήγηση συνιστάται ένα εν σειρά φίλτρο ονομαστικού μεγέθους πόρων 0,22 μικρομέτρων (αναφέρεται επίσης ως 0,2 μικρόμετρα).

Μην χρησιμοποιείτε περιέκτες έγχυσης από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) ή σετ έγχυσης από πολυουρεθάνη για την προετοιμασία και τη χορήγηση του Cabazitaxel/Ariti.

Το Cabazitaxel/Ariti δεν πρέπει να αναμιγνύεται με κανένα άλλο φαρμακευτικό προϊόν εκτός από εκείνα που αναφέρονται.

Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ARITI Α.Ε Λεωφόρος Τατοΐου 52 136 77, Αχαρνές Αττικής Τηλ: 210-8002650, Fax: 210-6207503 www.ariti.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ