CARDITRAT — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Carditrat 8 mg + 5 mg καψάκια, σκληρά Carditrat 8 mg + 10 mg καψάκια, σκληρά Carditrat 16 mg + 5 mg καψάκια, σκληρά Carditrat 16 mg + 10 mg καψάκια, σκληρά

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 8 mg καντεσαρτάνης κυλεξετίλης και 5 mg αμλοδιπίνης, τα οποία ισοδυναμούν με 6,935 mg βεσυλικής αμλοδιπίνης.

Κάθε καψάκιο περιέχει 8 mg καντεσαρτάνης κυλεξετίλης και 10 mg αμλοδιπίνης, τα οποία ισοδυναμούν με 13,87 mg βεσυλικής αμλοδιπίνης.

Κάθε καψάκιο περιέχει 16 mg καντεσαρτάνης κυλεξετίλης και 5 mg αμλοδιπίνης, τα οποία ισοδυναμούν με 6,935 mg βεσυλικής αμλοδιπίνης.

Κάθε καψάκιο περιέχει 16 mg καντεσαρτάνης κυλεξετίλης και 10 mg αμλοδιπίνης, τα οποία ισοδυναμούν με 13,87 mg βεσυλικής αμλοδιπίνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε καψάκιο περιέχει 101,95 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Κάθε καψάκιο περιέχει 211,90 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Κάθε καψάκιο περιέχει 203,90 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Κάθε καψάκιο περιέχει 203,90 mg μονοϋδρικής λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο, σκληρό.

Carditrat 8 mg + 5 mg καψάκια, σκληρά: σκληρά καψάκια ζελατίνης, μεγέθους «3», με ένα λευκό αδιαφανές σώμα, σκούρο κίτρινο πώμα, τα οποία περιέχουν λευκή προς υπόλευκη σκόνη.

Carditrat 8 mg + 10 mg καψάκια, σκληρά: σκληρά καψάκια ζελατίνης, μεγέθους «1», με ένα λευκό αδιαφανές σώμα με μαύρο αποτύπωμα «CAN 8», κίτρινο πώμα με μαύρο αποτύπωμα «AML 10», τα οποία περιέχουν λευκή προς υπόλευκη σκόνη.

Carditrat 16 mg + 5 mg καψάκια, σκληρά: σκληρά καψάκια ζελατίνης, μεγέθους «1», με λευκό αδιαφανές σώμα με μαύρο αποτύπωμα CAN 16, απαλό κίτρινο πώμα με μαύρο αποτύπωμα «AML 5», τα οποία περιέχουν λευκή προς υπόλευκη σκόνη.

Carditrat 16 mg + 10 mg καψάκια, σκληρά: σκληρά καψάκια ζελατίνης, μεγέθους «1», με ένα λευκό αδιαφανές σώμα, ένα λευκό αδιαφανές πώμα, τα οποία περιέχουν λευκή προς υπόλευκη σκόνη.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Carditrat ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση, των οποίων η αρτηριακή πίεση ελέγχεται ήδη επαρκώς με ταυτόχρονη χορήγηση καντεσαρτάνης και αμλοδιπίνης στο ίδιο επίπεδο δόσης, αλλά ως ξεχωριστά φαρμακευτικά προϊόντα.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Θεραπεία υποκατάστασης, ενήλικες Ένα καψάκιο ημερησίως. Οι ασθενείς θα πρέπει να χρησιμοποιούν την περιεκτικότητα που αντιστοιχεί στην προηγούμενη θεραπεία τους με καντεσαρτάνη και αμλοδιπίνη ως ξεχωριστά προϊόντα.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς. Απαιτείται προσοχή κατά την αύξηση της δόσης. Διατίθενται λίγες πληροφορίες για τους πολύ ηλικιωμένους ασθενείς.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. επίσης παράγραφο 4.4.)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου και της κρεατινίνης στη μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Είναι περιορισμένη η εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ή τελικού σταδίου νεφρική δυσλειτουργία (Clcr <15 mL/λεπτό) ή αιμοκάθαρση. Συνιστάται προσοχή.

Οι αλλαγές στις συγκεντρώσεις της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δεν σχετίζονται με τον βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας, επομένως, συνιστάται η φυσιολογική δόση. Η αμλοδιπίνη και η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη δεν απομακρύνονται με αιμοκάθαρση.

Ασθενείς με έκπτωση ηπατικής λειτουργίας Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια έκπτωση ηπατικής λειτουργίας, το Carditrat θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Το Carditrat αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση ηπατικής λειτουργίας και/ή χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Carditrat σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Το Carditrat μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Συνιστάται η λήψη του Carditrat με κάποιο υγρό.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, στα παράγωγα διϋδροπυριδίνης, ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1,

• Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6),

• Αποφρακτικές διαταραχές των χοληφόρων και σοβαρή έκπτωση ηπατικής λειτουργίας,

• Καταπληξία (συμπεριλαμβανομένης της καρδιογενούς καταπληξίας),

• Σοβαρή υπόταση,

• Απόφραξη της οδού εξόδου της ροής της αριστερής κοιλίας (π.χ. αορτική στένωση υψηλού

βαθμού),

• Αιμοδυναμικά ασταθής καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου,

• Η ταυτόχρονη χρήση του Carditrat με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)

(βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κύηση Κατά τη διάρκεια της κύησης δεν θα πρέπει να ξεκινά θεραπεία με ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ. Εκτός των περιπτώσεων που η θεραπεία με ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να λαμβάνουν εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες, οι οποίες έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Εάν διαπιστωθεί κύηση, η θεραπεία με ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης II θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και, εάν απαιτείται, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.6).

Έκπτωση ηπατικής λειτουργίας Η ημίσεια ζωή της αμλοδιπίνης είναι παρατεταμένη και οι τιμές AUC είναι υψηλότερες στους ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Οι συστάσεις της δόσης δεν έχουν θεμελιωθεί.

Το Carditrat θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Το Carditrat αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.3)

Νεφραγγειακή υπέρταση Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας όταν ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας σε έναν μόνο λειτουργικό νεφρό όταν λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης.

Νεφρική δυσλειτουργία Όπως και με άλλους παράγοντες που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης, μπορεί να αναμένονται μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας σε επιρρεπείς ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με καντεσαρτάνη.

Όταν η καντεσαρτάνη χρησιμοποιείται σε υπερτασικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου ορού και των επιπέδων της κρεατινίνης. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με πολύ σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική δυσλειτουργία τελικού σταδίου (Cl < 15 ml/λεπτό). Σε κρεατινίνης αυτούς τους ασθενείς, η καντεσαρτάνη θα πρέπει να τιτλοποιείται προσεκτικά με εκτενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.

Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να περιλαμβάνει περιοδικές εκτιμήσεις της νεφρικής λειτουργίας, ειδικά στα ηλικιωμένα άτομα ηλικίας 75 ετών ή άνω, και στους ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Κατά τη διάρκεια της τιτλοποίησης της καντεσαρτάνης, συνιστάται η παρακολούθηση της κρεατινίνης και του καλίου ορού. Οι κλινικές μελέτες στην καρδιακή ανεπάρκεια δεν περιελάμβαναν ασθενείς με κρεατινίνη ορού >265 μmol/L (>3 mg/dL).

Αιμοκάθαρση Κατά τη διάρκεια αιμοκάθαρσης, η αρτηριακή πίεση μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη στον αποκλεισμό του υποδοχέα AT1, λόγω του μειωμένου όγκου πλάσματος και της ενεργοποίησης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Επομένως, απαιτείται προσεκτική τιτλοποίηση της καντεσαρτάνης με ενδελεχή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης στους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Μεταμόσχευση νεφρού Υπάρχει περιορισμένη κλινική τεκμηρίωση σχετικά με τη χρήση της καντεσαρτάνης σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού.

Ενδοαγγειακή υποογκαιμία Σε ασθενείς με υποογκαιμία ή/και νατριοπενία ενδέχεται να εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση, ιδιαίτερα μετά την πρώτη δόση, π.χ. έντονη διουρητική θεραπεία, διαιτητικός περιορισμός νατρίου, διάρροια ή έμετος. Τέτοιες καταστάσεις θα πρέπει να αντιμετωπίζονται πριν από τη χορήγηση της καντεσαρτάνης. Εάν εμφανιστεί υπόταση με το Carditrat, ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και, εάν είναι απαραίτητο, να του χορηγηθεί ενδοφλέβια έγχυση φυσιολογικού ορού. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί μόλις σταθεροποιηθεί η αρτηριακή πίεση.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή της αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται η συνδυαστική χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή της αλισκιρένης, για τον διπλό αποκλεισμό του ΣΡΑΑ (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, θα πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Άλλες καταστάσεις με διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης Σε ασθενείς των οποίων ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται κυρίως από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν αυτό το σύστημα έχει συσχετιστεί με οξεία υπόταση, υπεραζωταιμία, ολιγουρία ή σπάνια οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.8). Όπως με οποιοδήποτε αντιυπερτασικό φαρμακευτικό προϊόν, η υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια ή ισχαιμική καρδιαγγειακή νόσο θα μπορούσε να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός Οι ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό γενικά δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με αντιυπερτασικούς παράγοντες που δρουν μέσω της αναστολής του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης. Επομένως, η χρήση της καντεσαρτάνης δεν συνιστάται.

Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, υπερτροφική αποφρακτική καρδιομυοπάθεια Όπως και με άλλα αγγειοδιασταλτικά, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από αιμοδυναμικά σημαντική στένωση της αορτής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή υπερτροφική αποφρακτική καρδιομυοπάθεια.

Ασταθής στηθάγχη, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση του Carditrat σε ασταθή στηθάγχη και κατά τη διάρκεια ή εντός ενός μηνός από έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Υπερτασική κρίση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμλοδιπίνης σε υπερτασική κρίση δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Σε μια μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία III και IV κατά NYHA) η αναφερόμενη επίπτωση πνευμονικού οιδήματος ήταν υψηλότερη στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με αμλοδιπίνη συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.1). Οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της αμλοδιπίνης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο μελλοντικών καρδιαγγειακών συμβάντων και τη θνησιμότητα.

Ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ σε καρδιακή ανεπάρκεια Ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών, ειδικά υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας), μπορεί να είναι αυξημένος όταν το Carditrat χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αναστολέα ΜΕΑ. Ο τριπλός συνδυασμός αναστολέα ΜΕΑ, ανταγωνιστή υποδοχέα αλατοκορτικοειδών και της καντεσαρτάνης δεν συνιστάται. Η χρήση αυτών των συνδυασμών θα πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ειδικού και στο πλαίσιο στενής παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αναστολείς του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Υπερκαλιαιμία Η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης μπορεί να προκαλέσει υπερκαλιαιμία. Η υπερκαλιαιμία μπορεί να είναι θανατηφόρα στους ηλικιωμένους, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, σε διαβητικούς ασθενείς, σε ασθενείς που συγχορηγούνται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου και / ή σε ασθενείς με παρεντερικά επεισόδια.

Πριν από την εξέταση της ταυτόχρονης χρήσης φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης, θα πρέπει να αξιολογηθεί ο λόγος του κινδύνου-οφέλους. Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για την υπερκαλιαιμία που πρέπει να ληφθούν υπόψη είναι:

- Σακχαρώδης διαβήτης,

- Νεφρική δυσλειτουργία,

- Ηλικία (>70 ετών),

- Συνδυασμός με ένα ή περισσότερα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης και/ή συμπληρώματα καλίου,

- Υποκατάστατα αλάτων που περιέχουν κάλιο,

- Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, αναστολείς ΜΕΑ, ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων επιλεκτικών αναστολέων COX-2), ηπαρίνη, ανοσοκατασταλτικά (κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους) και τριμεθοπρίμη,

- Διαταραχές, ιδιαίτερα αφυδάτωση, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, μεταβολική οξέωση, επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, ξαφνική επιδείνωση της νεφρικής κατάστασης (π.χ., λοιμώδη νοσήματα), κυτταρική λύση (π.χ. οξεία ισχαιμία των άκρων, ραβδομυόλυση, εκτεταμένο τραύμα).

Το κάλιο του ορού θα πρέπει να παρακολουθείται στενά σε αυτούς τους ασθενείς (βλ.

παράγραφο 4.5).

Αναισθησία και χειρουργική επέμβαση Κατά τη διάρκεια αναισθησίας και χειρουργικής επέμβασης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II, ενδέχεται να εμφανιστεί υπόταση λόγω του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Πολύ σπάνια, η υπόταση ενδέχεται να είναι τόσο σοβαρή ώστε να απαιτείται η χορήγηση ενδοφλέβιων υγρών ή/και αγγειοσυσπαστικών παραγόντων.

Εντερικό αγγειοοίδημα Έχει αναφερθεί εντερικό αγγειοοίδημα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, [συμπεριλαμβανομένου της καντεσαρτάνης] (βλ.

παράγραφο 4.8). Οι εν λόγω ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο και διάρροια. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε περίπτωση διάγνωσης εντερικού αγγειοοιδήματος, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση της καντεσαρτάνης και θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη παρακολούθηση μέχρι την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Προφυλάξεις για τη χρήση Λακτόζη Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις μεταξύ των δύο επιμέρους συστατικών αυτού του συνδυασμού σταθερής δόσης σε κλινικές μελέτες.

Συχνές αλληλεπιδράσεις με τον συνδυασμό Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Στοιχεία που θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη με την ταυτόχρονη χρήση Άλλα αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα Η επίδραση του Carditrat στη μείωση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να αυξηθεί από την ταυτόχρονη χρήση άλλων αντιϋπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Φαρμακευτικά προϊόντα με δυνατότητα μείωσης της αρτηριακής πίεσης Βάσει των φαρμακολογικών ιδιοτήτων τους μπορεί να αναμένεται ότι τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να ενισχύουν τις υποτασικές επιδράσεις όλων των αντιϋπερτασικών, συμπεριλαμβανομένου του Carditrat, π.χ. βακλοφαίνη, αμιφοστίνη, νευροληπτικά ή αντικαταθλιπτικά. Επιπρόσθετα, η ορθοστατική υπόταση μπορεί να επιδεινωθεί με το οινόπνευμα.

Κορτικοστεροειδή (συστηματική οδός)

Μείωση της αντιϋπερτασικής επίδρασης.

Αλληλεπιδράσεις που συνδέονται με την καντεσαρτάνη Οι ουσίες που έχουν διερευνηθεί σε κλινικές φαρμακοκινητικές μελέτες περιλαμβάνουν την υδροχλωροθειαζίδη, τη βαρφαρίνη, τη διγοξίνη, τα από στόματος αντισυλληπτικά (δηλ.

αιθινυλοιστραδιόλη/λεβονοργεστρέλη), γλιβενκλαμίδη, νιφεδιπίνη και εναλαπρίλη. Δεν έχουν εντοπιστεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. ηπαρίνη) που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου.

Η ταυτόχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου, υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο, ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ.

ηπαρίνη) μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του καλίου. Η παρακολούθηση του καλίου θα πρέπει να πραγματοποιείται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).

Λίθιο Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων του λιθίου ορού και τοξικότητα κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης λιθίου με αναστολείς ΜΕΑ.

Παρόμοια επίδραση μπορεί να εμφανιστεί με τους ΑΥΑ. Η χρήση καντεσαρτάνης με λίθιο δεν συνιστάται. Εάν ο συνδυασμός κρίνεται απαραίτητος, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του λιθίου στον ορό.

ΜΣΑΦ Όταν οι ΑΥΑ χορηγούνται ταυτόχρονα με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)

(δηλ. εκλεκτικούς αναστολείς COX-2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ (>3 g/ημέρα) και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ), μπορεί να σημειωθεί εξασθένιση της αντιϋπερτασικής επίδρασης.

Όπως και με τους αναστολείς ΜΕΑ, η ταυτόχρονη χρήση ΑΥΑ και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης της πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και της αύξησης στο κάλιο ορού, ειδικά σε ασθενείς με πτωχή προϋπάρχουσα νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ειδικά στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και θα πρέπει να δίνεται προσοχή στην παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά από την έναρξη της συγχορηγούμενης θεραπείας και κατά διαστήματα στη συνέχεια.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης Σύμφωνα με δεδομένα κλινικών μελετών, ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) μέσω της συνδυαστικής χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνο παράγοντα που δρα στο ΣΡΑΑ (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Αλληλεπιδράσεις που συνδέονται με την αμλοδιπίνη Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην αμλοδιπίνη:

Αναστολείς του CYP3A4 Η ταυτόχρονη χρήση αμλοδιπίνης με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (αναστολείς πρωτεάσης, αντιμυκητιακά της ομάδας των αζολών, μακρολίδες όπως είναι η ερυθρομυκίνη ή η κλαριθρομυκίνη, η βεραπαμίλη ή η διλτιαζέμη) μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση της έκθεσης στην αμλοδιπίνη. Η κλινική μετάφραση αυτών των φαρμακοκινητικών διακυμάνσεων ενδέχεται να είναι εντονότερη στους ηλικιωμένους.

Επομένως, ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης.

H κλαριθρομυκίνη είναι ένας αναστολέας του CYP3A4. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπότασης σε ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη με αμλοδιπίνη. Συνιστάται στενή παρακολούθηση των ασθενών όταν η αμλοδιπίνη συγχορηγείται με κλαριθρομυκίνη.

Επαγωγείς του CYP3A4 Δεν συνιστάται η χορήγηση της αμλοδιπίνης μαζί με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ, καθώς ενδέχεται να αυξηθεί η βιοδιαθεσιμότητα σε ορισμένους ασθενείς, προκαλώντας αυξημένες επιδράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης.

Κατά τη συγχορήγηση γνωστών επαγωγέων του CYP3A4, η συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα μπορεί να ποικίλλει. Επομένως, θα πρέπει να παρακολουθείται η αρτηριακή πίεση και να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο ρύθμισης της δόσης, τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά τη συγχορηγούμενη θερπαείαα ειδικά με τους ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 [π.χ.

ριφαμπικίνη, St. John’s wort (Υπερικό/Βαλσαμόχορτο)].

Δαντρολένη (έγχυση)

Μετά από χορήγηση βεραπαμίλης και ενδοφλέβιας δαντρολένης σε ζώα, παρατηρήθηκε θανατηφόρα κοιλιακή μαρμαρυγή και καρδιαγγειακή κατέρρειψη σχετιζόμενη με υπερκαλιαιμία. Λόγω του κινδύνου εμφάνισης υπερκαλιαιμίας, συνιστάται η αποφυγή της ταυτόχρονης χορήγησης αποκλειστών διαύλου ασβεστίου, όπως η αμλοδιπίνη, σε ασθενείς που είναι επιρρεπείς σε κακοήθη υπερθερμία και στη διαχείριση της κακοήθους υπερθερμίας.

Επιδράσεις της αμλοδιπίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:

Οι δράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης της αμλοδιπίνης προστίθενται στις δράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων με αντιυπερτασικές ιδιότητες.

Τακρόλιμους Υπάρχει κίνδυνος αύξησης των επιπέδων του τακρόλιμους στο αίμα κατά τη συγχορήγηση με αμλοδιπίνη. Για την αποφυγή της τοξικότητας του τακρόλιμους, η χορήγηση αμλοδιπίνης σε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με τακρόλιμους απαιτεί παρακολούθηση των επιπέδων του τακρόλιμους στο αίμα και προσαρμογή της δόσης του τακρόλιμους, εάν χρειαστεί.

Μηχανιστικός στόχος της ραπαμυκίνης (mTOR)

Αναστολείς: Οι αναστολείς mTOR, όπως το σιρόλιμους, το τεμσιρόλιμους και το εβερόλιμους είναι υποστρώματα του CYP3A. Η αμλοδιπίνη είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A.

Κατά την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων mTOR, η αμλοδιπίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση των αναστολέων mTOR.

Κυκλοσπορίνη Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με την κυκλοσπορίνη και την αμλοδιπίνη σε υγιείς εθελοντές ή άλλους πληθυσμούς, με την εξαίρεση των ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού, στους οποίους παρατηρήθηκαν διάφορα επίπεδα αύξησης (κατά μέσο όρο 0% - 40%) της συγκέντρωσης της κυκλοσπορίνης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων κυκλοσπορίνης σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και λαμβάνουν αμλοδιπίνη, και η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να μειώνεται, όπως απαιτείται.

Σιμβαστατίνη Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 10 mg αμλοδιπίνης με 80 mg σιμβαστατίνης οδήγησε σε 77% αύξηση της έκθεσης στη σιμβαστατίνη σε σύγκριση με τη μεμονωμένη χορήγηση σιμβαστατίνης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αμλοδιπίνη, η δόση της σιμβαστατίνης πρέπει να περιορίζεται στα 20 mg ημερησίως.

Στις κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η αμλοδιπίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης, της διγοξίνης ή της βαρφαρίνης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Συσχέτιση με καντεσαρτάνη Η χρήση AΥΑ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλ.

παράγραφο 4.4). Η χρήση των AΥΑ αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Τα επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά την έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν είναι καταληκτικά. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μία μικρή αύξηση του κινδύνου.

Παρότι δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο με τη χρήση ΑΥΑ, παρόμοιοι κίνδυνοι ενδέχεται να υφίστανται για αυτή την κατηγορία φαρμάκων.

Εκτός των περιπτώσεων που η θεραπεία με ΑΥΑ θεωρείται απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες,

με τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Κατά τη διαπίστωση κύησης, η θεραπεία με ΑΥΑ θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και, όπου ενδείκνυται, να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση σε θεραπεία με ΑΥΑ κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση της οστεοποίησης του κρανίου) και τοξικότητα στο νεογνό (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. παράγραφο 5.3).

Σε περίπτωση που η έκθεση στους ΑΥΑ λαμβάνει χώρα από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται η πραγματοποίηση ελέγχου της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου με υπερηχογράφημα.

Τα βρέφη, οι μητέρες των οποίων έχουν λάβει ΑΥΑ θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την εκδήλωση υπότασης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Συσχέτιση με αμλοδιπίνη Η ασφάλεια της αμλοδιπίνης στην ανθρώπινη κύηση δεν έχει τεκμηριωθεί.

Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα, παρατηρήθηκε τοξικότητα στην αναπαραγωγή σε υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3).

Η χρήση κατά τη διάρκεια κύησης συνιστάται μόνο όταν δεν υπάρχει ασφαλέστερη εναλλακτική επιλογή και όταν η ίδια η νόσος ενέχει υψηλότερο κίνδυνο για τη μητέρα και το έμβρυο.

Θηλασμός Συσχέτιση με καντεσαρτάνη Επειδή δεν διατίθενται πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της της καντεσαρτάνης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, το Carditrat δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και προτιμώνται εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα καθιερωμένα προφίλ ασφάλειας κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ιδιαίτερα όταν θηλάζει ένα νεογέννητο ή πρόωρο βρέφος.

Συσχέτιση με αμλοδιπίνη Η αμλοδιπίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η αναλογία της μητρικής δόσης που έλαβε το βρέφος έχει εκτιμηθεί με μια περιοχή μεταξύ τεταρτημορίων 3 - 7%, με το μέγιστο 15%. Η επίδραση της αμλοδιπίνης στα βρέφη δεν είναι γνωστή. Η απόφαση για το αν θα συνεχιστεί/θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα συνεχιστεί/θα διακοπεί η θεραπεία με αμλοδιπίνη θα πρέπει να ληφθεί λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με αμλοδιπίνη στη μητέρα.

Γονιμότητα Συσχέτιση με αμλοδιπίνη Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες βιοχημικές μεταβολές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων σε ορισμένους ασθενείς υπό θεραπεία με αποκλειστές του διαύλου ασβεστίου. Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με την πιθανή επίδραση της αμλοδιπίνης στη γονιμότητα είναι ανεπαρκή.

Σε μία μελέτη σε επίμυες παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην ανδρική γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις της καντεσαρτάνης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καντεσαρτάνη μπορεί να εμφανιστεί ζάλη ή κάματος.

Η αμλοδιπίνη μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εάν οι ασθενείς που λαμβάνουν αμλοδιπίνη υποφέρουν από ζάλη,

κεφαλαλγία, κόπωση ή ναυτία, η ικανότητα αντίδρασης ενδέχεται να επηρεαστεί. Συνιστάται προσοχή, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Συνδυασμός σταθερής δόσης Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες. Στη συνέχεια περιγράφονται οι ανεπιθύμητες επιδράσεις που παρατηρούνται για συγκεκριμένες δραστικές ουσίες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν προηγουμένως με καθένα από τα μεμονωμένα συστατικά (καντεσαρτάνη ή αμλοδιπίνη) μπορεί να αποτελούν δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες με το Carditrat, ακόμα και εάν δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες ή κατά την περίοδο μετά από την κυκλοφορία του προϊόντος.

Καντεσαρτάνη:

Θεραπεία της υπέρτασης Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες και παροδικές. Η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβάντων έδειξε μηδενική συσχέτιση με τη δόση ή την ηλικία. Οι αποσύρσεις από τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν παρόμοιες με την καντεσαρτάνη κυλεξετίλη (3,1%) και το εικονικό φάρμακο (3,2%).

Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων κλινικών μελετών υπερτασικών ασθενών, οι ανεπιθύμητες ενέργειες με την καντεσαρτάνη κυλεξετίλη ορίστηκαν βάσει της επίπτωσης των ανεπιθύμητων συμβάντων με τη καντεσαρτάνη κυλεξετίλη τουλάχιστον 1% υψηλότερα από την επίπτωση που παρατηρήθηκε με το εικονικό φάρμακο. Βάσει αυτού του ορισμού, οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η ζάλη/ο ίλιγγος, η κεφαλαλγία και λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος.

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από τις κλινικές δοκιμές και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

Οι συχνότητες που χρησιμοποιούνται στους πίνακες στην παράγραφο 4.8 ορίζονται ως εξής:

πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000).

Εργαστηριακά ευρήματα Όπως ισχύει και για τους άλλους αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης, παρατηρούνται μικρές μειώσεις στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Συνήθως, δεν απαιτείται τακτική παρακολούθηση των εργαστηριακών μεταβλητών για ασθενείς που λαμβάνουν καντεσαρτάνη. Ωστόσο, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του καλίου ορού και των επιπέδων κρεατινίνης.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, αίσθημα παλμών, ερυθρότητα, κοιλιακό άλγος, ναυτία, διόγκωση στον αστράγαλο, οίδημα και κόπωση.

Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

* συνάδει κυρίως με χολόσταση Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις εξωπυραμιδικού συνδρόμου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr και http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Στους ανθρώπους η εμπειρία με σκόπιμη υπερδοσολογία είναι περιορισμένη.

Συμπτώματα Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η σημαντική υπερδοσολογία αμλοδιπίνης μπορεί να προκαλέσει εκτεταμένη περιφερική αγγειοδιαστολή και πιθανώς αντανακλαστική ταχυκαρδία. Έχει αναφερθεί εκσεσημασμένη και πιθανώς παρατεταμένη συστημική υπόταση έως και την εμφάνιση καταπληξίας με θανατηφόρο έκβαση.

Σπάνια αναφέρεται μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα ως συνέπεια της υπερδοσολογίας αμλοδιπίνης, το οποίο ενδέχεται να εκδηλωθεί καθυστερημένα (24-48 ώρες μετά την κατάποση) και να απαιτεί αναπνευστική υποστήριξη. Έγκαιρα μέτρα ανάνηψης (συμπεριλαμβανομένης της υπερφόρτωσης με υγρά) για τη διατήρηση της αιμάτωσης και της καρδιακής παροχής μπορεί να λειτουργήσουν ως παράγοντες επίσπευσης.

Σύμφωνα με τα φαρμακολογικά δεδομένα, η βασική εκδήλωση υπερδοσολογίας με τη καντεσαρτάνη κυλεξετίλη είναι, πιθανώς, η συμπτωματική υπόταση και η ζάλη. Σε μεμονωμένες αναφορές περιστατικών υπερδοσολογίας (έως 672 mg καντεσαρτάνης κυλεξετίλης) η ανάκαμψη του ασθενούς έγινε χωρίς εμφάνιση συμβάντων.

Θεραπεία Σε περίπτωση που εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση, θα πρέπει να θεμελιωθεί συμπτωματική θεραπεία και να παρατηρηθούν τα ζωτικά σημεία. Ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετείται σε ύπτια θέση με τα πόδια σηκωμένα. Εάν αυτό δεν είναι αρκετό, ο όγκος του πλάσματος θα πρέπει να αυξηθεί με έγχυση, παραδείγματος χάριν, ισότονου διαλύματος χλωριούχου νατρίου. Ενδέχεται να χορηγηθούν συμπαθομιμητικά φαρμακευτικά προϊόντα εάν τα προαναφερθέντα μέτρα δεν επαρκούν.

Η καντεσαρτάνη δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση.

Η κλινικά σημαντική υπόταση που οφείλεται σε υπερδοσολογία με αμλοδιπίνη απαιτεί ενεργή υποστήριξη του καρδιαγγειακού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της συχνής παρακολούθησης της καρδιακής και αναπνευστικής λειτουργίας, της ανύψωσης των άκρων και της προσοχής στον όγκο των υγρών στην κυκλοφορία, καθώς και της αποβολής ούρων.

Ένα αγγειοσυσταλτικό θα ήταν χρήσιμο για την αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης, με την προϋπόθεση ότι δεν αντενδείκνυται η χρήση του. Το ενδοφλεβίως χορηγούμενο γλυκονικό ασβέστιο μπορεί να αποβεί επωφελές όσον αφορά στην προσπάθεια να αντιστραφούν οι επιδράσεις του αποκλεισμού του διαύλου ασβεστίου.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, η γαστρική πλύση μπορεί να βοηθήσει. Σε υγιείς εθελοντές, η χρήση άνθρακα έως και 2 ώρες μετά από τη χορήγηση 10 mg αμλοδιπίνης έχει δειχθεί ότι ελαττώνει τον ρυθμό απορρόφησης της αμλοδιπίνης.

Εφόσον η αμλοδιπίνη συνδέεται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες, η αιμοκάθαρση δεν είναι πιθανό να ωφελήσει.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που δρουν στο σύστημα ρενίνης- αγγειοτασίνης, αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (AΥΑ) και αποκλειστές διαύλων του ασβεστίου, κωδικός ATC: C09DB07.

To Carditrat συνδυάζει δύο αντιυπερτασικές ουσίες με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση: ενός αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II, την καντεσαρτάνη κυλεξετίλη και έναν διϋδροπυριδινικό αποκλειστή των διαύλων ασβεστίου, την αμλοδιπίνη.

Ο συνδυασμός αυτών των ουσιών έχει αθροιστικό αντιυπερτασικό αποτέλεσμα, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι το κάθε συστατικό χωριστά.

Καντεσαρτάνη κυλεξετίλη Η αγγειοτασίνη II είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και διαδραματίζει ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης, στην καρδιακή ανεπάρκεια και άλλες καρδιαγγειακές διαταραχές. Διαδραματίζει ρόλο στην παθογένεση της υπερτροφίας και της βλάβης των τελικών οργάνων. Οι μείζονες παθοφυσιολογικές επιδράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ, όπως είναι η αγγειοσύσπαση, η διέγερση αλδοστερόνης, η ρύθμιση της ομοιόστασης άλατος και ύδατος και η διέγερση της ανάπτυξης των κυττάρων, διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα τύπου 1 (ΑΤ1).

Η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη είναι ένα προφάρμακο, κατάλληλο για από στόματος χρήση.

Μετατρέπεται γρήγορα στη δραστική ουσία καντεσαρτάνη, μέσω εστερικής υδρόλυσης κατά τη διάρκεια της απορρόφησης από τη γαστρεντερική οδό. Η καντεσαρτάνη είναι ένας AΥΑ, ο οποίος είναι εκλεκτικός για τους υποδοχείς τύπου AT , με ισχυρή πρόσδεση και βραδεία αποδέσμευση από τον υποδοχέα. Δεν έχει δράση αγωνιστή.

Η καντεσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ, το οποίο μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ και αποσυνθέτει τη βραδυκινίνη. Δεν υπάρχει επίδραση στο ΜΕΑ και δεν παρατηρείται ενίσχυση της βραδυκινίνης ή της ουσίας Ρ. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σύγκρισης της καντεσαρτάνης με αναστολείς ΜΕΑ, η επίπτωση του βήχα ήταν μικρότερη στους ασθενείς που λαμβάνουν καντεσαρτάνη κυλεξετίλη. Η καντεσαρτάνη δεν δεσμεύεται ή μπλοκάρει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων που είναι γνωστό ότι είναι σημαντικοί στη ρύθμιση του καρδιαγγειακού. Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II (ΑΤ ) οδηγεί σε σχετιζόμενες με τη δόση αυξήσεις στα επίπεδα ρενίνης πλάσματος, στα επίπεδα αγγειοτασίνης Ι και αγγειοτασίνης ΙΙ, και σε μείωση στη συγκέντρωση της αλδοστερόνης στο πλάσμα.

Υπέρταση Στην υπέρταση, η καντεσαρτάνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς διάρκειας μείωση στην αρτηριακή πίεση. Η αντιυπερτασική δράση οφείλεται σε μειωμένη συστηματική περιφερική αντίσταση, χωρίς αντανακλαστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Δεν υπάρχουν στοιχεία σοβαρής ή υπερβολικής υπότασης μετά από τη χορήγηση της πρώτης δόσης ή αντανακλαστικής επίδρασης μετά από τη διακοπή της θεραπείας.

Μετά από τη χορήγηση μονής δόσης καντεσαρτάνης κυλεξετίλης, η έναρξη της αντιϋπερτασικής δράσης συνήθως σημειώνεται σε διάστημα 2 ωρών. Με τη συνεχή θεραπεία, η μεγαλύτερη μείωση στην αρτηριακή πίεση με οποιαδήποτε δόση γενικά επιτυγχάνεται σε διάστημα τεσσάρων εβδομάδων και διατηρείται κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Σύμφωνα με τη μετα-ανάλυση, η μέση επιπλέον επίδραση της αύξησης της δόσης από τα 16 mg στα 32 mg μια φορά ημερησίως ήταν μικρή. Λαμβάνοντας υπόψη την ατομική ποικιλομορφία, μπορεί να αναμένεται μεγαλύτερη από τη μέση επίδραση σε ορισμένους ασθενείς. Η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη μια φορά ημερησίως παρέχει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης σε διάστημα 24 ωρών, με μικρή διαφορά ανάμεσα στις μέγιστες και κατώτατες επιδράσεις κατά τη διάρκεια του δοσολογικού διαστήματος.

Η αντιυπερτασική επίδραση και ανεκτικότητα της καντεσαρτάνης και της λοσαρτάνης συγκρίθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές μελέτες σε συνολικά 1.268 ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπέρταση. Η κατώτατη μείωση της αρτηριακής πίεσης (συστολική/διαστολική) ήταν 13,1/10,5 mmHg με τη καντεσαρτάνη κυλεξετίλη 32 mg μια φορά ημερησίως και 10,0/8,7 mmHg με την καλιούχο λοσαρτάνη 100 mg μια φορά ημερησίως (διαφορά στη μείωση της αρτηριακής πίεσης 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Όταν η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη χρησιμοποιείται μαζί με υδροχλωροθειαζίδη, η μείωση στην αρτηριακή πίεση είναι επιπρόσθετη. Αυξημένη αντιϋπερτασική επίδραση παρατηρείται επίσης όταν η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη συνδυάζεται με αμλοδιπίνη ή φελοδιπίνη.

Τα φαρμακευτικά προϊόντα που μπλοκάρουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης έχουν λιγότερο έκδηλη αντιϋπερτασική δράση στους μαύρους ασθενείς (συνήθως πληθυσμός με χαμηλά επίπεδα ρενίνης) σε σχέση με τους μη μαύρους ασθενείς.

Αυτό ισχύει επίσης για την καντεσαρτάνη. Σε μία ανοιχτή κλινική μελέτη εμπειρίας σε 5.156 ασθενείς με διαστολική υπέρταση, η μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καντεσαρτάνη ήταν σημαντικά μικρότερη στους μαύρους σε σχέση με τους μη μαύρους ασθενείς (14,4/10,3 mmHg έναντι 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Η καντεσαρτάνη αυξάνει τη ροή αίματος από τους νεφρούς και είτε έχει μηδενική επίδραση είτε αυξάνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης ενώ η νεφρική αγγειακή αντίσταση και το κλάσμα διήθησης μειώνονται. Σε μία τρίμηνη κλινική μελέτη σε υπερτασικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και μικροαλβουμινουρία, η αντιϋπερτασική θεραπεία με καντεσαρτάνη κυλεξετίλη μείωσε την έκκριση αλβουμίνης από τα ούρα (λόγος αλβουμίνης/κρεατινίνης, μέσος όρος 30%, 95% CI 15-42%). Στην παρούσα φάση δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της καντεσαρτάνης στην εξέλιξη σε διαβητική νεφροπάθεια.

Οι επιδράσεις των 8-16 mg καντεσαρτάνης κυλεξετίλης (μέση δόση 12 mg), μια φορά ημερησίως, στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη με 4.937 ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 70-89 ετών, 21% είχε ηλικία 80 ετών ή άνω) με ήπια έως μέτρια υπέρταση, ακολουθούμενη από μέση διάρκεια 3,7 ετών (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Οι ασθενείς έλαβαν καντεσαρτάνη κυλεξετίλη ή εικονικό φάρμακο με προσθήκη άλλης αντιϋπερτασικής θεραπείας ανάλογα με τις ανάγκες. Η αρτηριακή πίεση μειώθηκε από 166/90 σε 145/80 mmHg στην ομάδα της καντεσαρτάνης, και από 167/90 σε 149/82 mmHg στην ομάδα ελέγχου. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στο καταληκτικό σημείο, τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα (καρδιαγγειακή θνητότητα, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου). Υπήρξαν 26,7 συμβάντα ανά 1.000 έτη ασθενών στην ομάδα της καντεσαρτάνης έναντι 30,0 συμβάντων ανά 1.000 έτη ασθενών στην ομάδα ελέγχου (σχετικός κίνδυνος 0,89, 95% CI, 0,75 έως 1,06, p=0,19).

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού αναστολέα ΜΕΑ με αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ.

Η μελέτη ONTARGET ήταν μία μελέτη, η οποία πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή αγγειακής εγκεφαλικής νόσου, ή σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 με στοιχεία βλάβης τελικού οργάνου. Η μελέτη VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Οι μελέτες αυτές έχουν δείξει μη σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή καρδιαγγειακές εκβάσεις και θνητότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής κάκωσης και/ή υπότασης συγκριτικά με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, τα αποτελέσματα αυτά είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης II.

Επομένως, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης II δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η μελέτη ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη, η οποία σχεδιάστηκε για να εξετάσει ο όφελος της προσθήκης αλισκιρένης στην τυπική θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ή αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη τερματίστηκε πρώιμα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το αγγειακό εγκεφαλικό ήταν αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρονταν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η αμλοδιπίνη είναι ένας αναστολέας εισροής ιόντων ασβεστίου της ομάδας της διϋδροπυριδίνης (βραδύς αποκλεισμός διαύλων ή ανταγωνιστής ιόντων ασβεστίου) και αναστέλλει τη διαμεμβρανική εισροή ιόντων ασβεστίου στον καρδιακό και τον αγγειακό λείο μυ.

Ο μηχανισμός αντιυπερτασικής δράσης της αμλοδιπίνης οφείλεται στην άμεση χαλαρωτική επίδραση στους λείους αγγειακούς μύες. Ο ακριβής μηχανισμός μέσω του οποίου η αμλοδιπίνη ανακουφίζει τη στηθάγχη δεν έχει προσδιοριστεί πλήρως αλλά η αμλοδιπίνη μειώνει το συνολικό ισχαιμικό φορτίο με τους ακόλουθους δύο τρόπους:

1) Η αμλοδιπίνη διαστέλλει τα περιφερικά αρτηρίδια και έτσι, μειώνει τη συνολική περιφερική αντίσταση (μεταφορτίο), έναντι της οποίας λειτουργεί η καρδιά. Από τη στιγμή που η καρδιακή συχνότητα παραμένει σταθερή, αυτή η αποφόρτιση της καρδιάς μειώνει την κατανάλωση ενέργειας και τις απαιτήσεις του μυοκαρδίου σε οξυγόνο.

2) Ο μηχανισμός δράσης της αμλοδιπίνης πιθανώς περιλαμβάνει τη διαστολή των κύριων στεφανιαίων αρτηριών και στεφανιαίων αρτηριδίων, τόσο στις φυσιολογικές όσο και στις ισχαιμικές περιοχές. Η διαστολή αυτή αυξάνει την παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο στους ασθενείς με σπασμό στεφανιαίας αρτηρίας (στηθάγχη Prinzmetal).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Στους ασθενείς με υπέρταση, η μια ημερησίως δόση παρέχει κλινικά σημαντικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης τόσο σε καθιστή όσο και σε όρθια θέση για όλο το διάστημα των 24 ωρών.

Λόγω της βραδείας έναρξης δράσης, η οξεία υπόταση δεν είναι χαρακτηριστικό της χορήγησης αμλοδιπίνης. Στους ασθενείς με στηθάγχη, η μια ημερησίως χορήγηση αμλοδιπίνης αυξάνει το συνολικό χρόνο άσκησης, το χρόνο μέχρι την έναρξη της στηθάγχης, και το χρόνο έως την κατάσπαση του τμήματος ST κατά 1 mm, και μειώνει τόσο τη συχνότητα των επεισοδίων στηθάγχης όσο και την κατανάλωση δισκίων τρινιτρικής γλυκερίνης.

Η αμλοδιπίνη δεν έχει σχετιστεί με τυχόν ανεπιθύμητες μεταβολικές επιδράσεις ή μεταβολές στα επίπεδα των λιπιδίων του πλάσματος και είναι κατάλληλη για χρήση σε ασθενείς με άσθμα, διαβήτη και ουρική αρθρίτιδα.

Χρήση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Αιμοδυναμικές μελέτες και ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με βάση την άσκηση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορία II-IV κατά NYHA έδειξαν ότι η αμλοδιπίνη δεν οδήγησε σε κλινική επιδείνωση όπως μετράται από την ανοχή στην άσκηση, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας και την κλινική συμπτωματολογία.

Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (PRAISE) που σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση ασθενών σε καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορία III-IV κατά NYHA που λαμβάνουν διγοξίνη, διουρητικά και αναστολείς ΜΕΑ, έδειξε ότι η αμλοδιπίνη δεν οδήγησε σε αύξηση του κινδύνου θνησιμότητας ή σε συνδυασμό θνησιμότητας και νοσηρότητας με καρδιακή ανεπάρκεια.

Σε μια μακροπρόθεσμη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παρακολούθησης (PRAISE-2) της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορία III και IV κατά NYHA χωρίς κλινικά συμπτώματα ή αντικειμενικά ευρήματα που υποδηλώνουν ή υποκείμενη ισχαιμική νόσο, σε σταθερές δόσεις αναστολέων ΜΕΑ, δακτυλίτιδα και διουρητικά, η αμλοδιπίνη δεν είχε καμία επίδραση στη συνολική καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Σε αυτόν τον ίδιο πληθυσμό συσχετίστηκε με αυξημένες αναφορές πνευμονικού οιδήματος.

Μελέτη για θεραπεία πρόληψης καρδιακής προσβολής (ALLHAT)

Μια τυχαιοποιημένη διπλά-τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνησιμότητας που ονομάζεται Δοκιμή Αντιυπερτασικής και Μείωσης Λιπιδίων θεραπεία για την Πρόληψη Καρδιακής Προσβολής (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) (ALLHAT)

πραγματοποιήθηκε για να συγκριθούν νεότερες φαρμακευτικές θεραπείες: αμλοδιπίνη 2,5-10 mg/ημέρα (αναστολέας διαύλων ασβεστίου) ή λισινοπρίλη 10-40 mg/ημέρα (αναστολέας ΜΕΑ) ως θεραπείες πρώτης γραμμής για αυτό του θειαζιδικού-διουρητικού, χλωρθαλιδόνης 12,5-25 mg/ημέρα σε ήπια έως μέτρια υπέρταση. Συνολικά 33.357 υπερτασικοί ασθενείς ηλικίας 55 ετών και άνω τυχαιοποιήθηκαν και παρακολουθήθηκαν για μέσο όρο 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου συγγενούς καρδιοπάθειας (CHD), συμπεριλαμβανομένων: προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (> 6 μήνες πριν από την εγγραφή) ή τεκμηρίωση άλλης αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου (συνολικά 51,5%), διαβήτη τύπου 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), υπερτροφία αριστερής κοιλίας που διαγιγνώσκεται με ηλεκτροκαρδιογράφημα ή υπερηχογράφημα (20,9%), τρέχον κάπνισμα τσιγάρων (21,9%).

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο συνδυασμός θανατηφόρου συγγενούς καρδιοπάθειας (CHD) ή μη θανατηφόρου έμφραγματος του μυοκαρδίου. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο πρωτεύον τελικό σημείο μεταξύ της θεραπείας με βάση την αμλοδιπίνη και της θεραπείας με βάση τη χλωρθαλιδόνη: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.

Μεταξύ των δευτερογενών καταληκτικών σημείων, η συχνότητα εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας (συστατικό ενός σύνθετου συνδυασμένου καρδιαγγειακού καταληκτικού σημείου) ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα της αμλοδιπίνης σε σύγκριση με την ομάδα της χλωρθαλιδόνης (10,2% % έναντι 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Ωστόσο, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά σε όλων των αιτιών θνησιμότητα μεταξύ της θεραπείας με βάση την αμλοδιπίνη και της θεραπείας με βάση τη χλωρθαλιδόνη. RR 0,96 95% CI [0,89- 1,02] p=0,20.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Καντεσαρτάνη κυλεξετίλη Απορρόφηση και κατανομή Μετά από την από στόματος χορήγηση, η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη μετατρέπεται στη δραστική ουσία καντεσαρτάνη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της καντεσαρτάνης είναι περίπου 40% % μετά τη χορήγηση πόσιμου διαλύματος καντεσαρτάνης κυλεξετίλης. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα σε μορφή καψακίου συγκριτικά με αυτή στη μορφή του διαλύματος είναι κατά προσέγγιση 34% με πολύ μικρή μεταβλητότητα. Επομένως, η εκτιμώμενη απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του καψακίου είναι 14%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) στον ορό επιτυγχάνεται 3-4 ώρες μετά από τη ληψη του καψακίου. Η αύξηση των συγκεντρώσεων της καντεσαρτάνης στον ορό είναι γραμμική σε συνάρτηση με την αύξηση των δόσεων στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος. Δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενες με το φύλο διαφορές στη φαρμακοκινητική της καντεσαρτάνης. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στον ορό έναντι χρόνου (AUC) της καντεσαρτάνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή.

Η καντεσαρτάνη δεσμεύεται σε υψηλό βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (άνω του 99%). Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της καντεσαρτάνης είναι 0,1 l/kg. Η βιοδιαθεσιμότητα της καντεσαρτάνης δεν επηρεάζεται από την τροφή.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Η καντεσαρτάνη αποβάλλεται κυρίως ως αμετάβλητη ουσία μέσω των ούρων και της χολής και σε ελάχιστο βαθμό μέσω ηπατικού μεταβολισμού (CYP2C9). Οι διαθέσιμες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν υποδεικνύουν επιδράσεις στο CYP2C9 και στο CYP3A4. Σύμφωνα με τα in vitro δεδομένα, δεν αναμένεται να εμφανισθεί in vivo αλληλλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων ο μεταβολισμός εξαρτάται από τα ισοένζυμα CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ή CYP3A4 του κυτοχρώματος P450. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t½) της καντεσαρτάνης είναι περίπου 9 ώρες. Δεν παρατηρείται συσσώρευση μετά από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων.

Η ολική κάθαρση της καντεσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 0,37 ml/min/kg, με τη νεφρική κάθαρση να είναι περίπου 0,19 ml/min/kg. Η νεφρική αποβολή της καντεσαρτάνης πραγματοποιείται τόσο μέσω σπειραματικής διήθησης όσο και μέσω ενεργού σωληναριακής απέκκρισης. Μετά την από στόματος δόση καντεσαρτάνης κυλεξετίλης σεσημασμένης με 14C, περίπου το 26% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως καντεσαρτάνη και το 7% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη, ενώ περίπου το 56% της δόσης ανακτάται στα κόπρανα ως καντεσαρτάνη και το 10% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Στους ηλικιωμένους (άνω των 65 ετών), η Cmax και η AUC της καντεσαρτάνης αυξήθηκαν κατά περίπου 50% και 80%, αντίστοιχα συγκριτικά με νέους ασθενείς. Ωστόσο, η απόκριση στην αρτηριακή πίεση και η επίπτωση ανεπιθύμητων συμβάντων είναι παρόμοια μετά τη χορήγηση μίας δεδομένης δόσης καντεσαρτάνης κυλεξετίλης σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς με ήπιου έως μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία, η Cmax και η AUC της καντεσαρτάνης αυξήθηκαν κατά τη διάρκεια χορήγησης επαναλαμβανόμενων δόσεων κατά περίπου 50% και 70% αντίστοιχα, αλλά ο τελικός t½ δεν μεταβλήθηκε, συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι αντίστοιχες μεταβολές στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν περίπου 50% και 110%, αντίστοιχα. Ο τελικός t½ της καντεσαρτάνης περίπου διπλασιάστηκε σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η ΑUC σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση ήταν παρόμοια με αυτήν σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Σε δύο μελέτες, και οι δύο συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, υπήρξε αύξηση στη μέση AUC της καντεσαρτάνης κατά περίπου 20% στη μία μελέτη και 80% στην άλλη μελέτη (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Απορρόφηση, κατανομή, πρόσδεση στις πρωτεΐνες του πλάσματος Μετά από την από στόματος χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, η αμλοδιπίνη απορροφάται καλά με μέγιστα επίπεδα στο αίμα μεταξύ 6-12 ωρών μετά από τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα έχει εκτιμηθεί ότι κυμαίνεται μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 l/kg. In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι περίπου το 97,5% της κυκλοφορούσας αμλοδιπίνης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η βιοδιαθεσιμότητα της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από την πρόσληψη τροφής.

Βιομετασχηματισμός/αποβολή Η τελική ημίσεια ζωή απομάκρυνσης στο πλάσμα είναι περίπου 35-50 ώρες και συμφωνεί με τη μονή ημερησίως δοσολόγηση. Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες με το 10% της αρχικής ένωσης και το 60% των μεταβολιτών να απεκκρίνονται στα ούρα.

Χρήση σε έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Διατίθενται πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα αναφορικά με τη χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια έχουν μειωμένη

κάθαρση αμλοδιπίνης με αποτέλεσμα μεγαλύτερη ημίσεια ζωή και αύξηση στην AUC κατά περίπου 40-60%.

Χρήση σε ηλικιωμένους Ο χρόνος μέχρι την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος στα ηλικιωμένα και τα νεότερα άτομα. Η κάθαρση αμλοδιπίνης τείνει να είναι μειωμένη με αποτέλεσμα αυξήσεις στην AUC και ημίσεια ζωή απομάκρυνσης στους ηλικιωμένους ασθενείς. Οι αυξήσεις στην AUC και στην ημίσεια ζωή απομάκρυνσης στους ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν οι αναμενόμενες για την υπό μελέτη ηλικιακή ομάδα ασθενών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα διαθέσιμα προκλινικά δεδομένα για τα συστατικά αυτού του συνδυασμού σταθερής δόσης αναφέρονται στη συνέχεια.

Καντεσαρτάνη Δεν εντοπίστηκαν στοιχεία μη φυσιολογικής συστηματικής τοξικότητας ή τοξικότητας οργάνου-στόχου σε κλινικά σχετικές δόσεις. Σε προκλινικές μελέτες ασφάλειας, η καντεσαρτάνη είχε επιδράσεις στους νεφρούς και σε παραμέτρους των ερυθρών αιμοσφαιρίων σε υψηλές δόσεις σε μύες, επιμύες, σκύλους και πιθήκους. Η καντεσαρτάνη προκάλεσε μείωση των παραμέτρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης). Οι επιδράσεις στους νεφρούς (όπως διάμεση νεφρίτιδα, η σωληναριακή διάταση, τα βασεόφιλα σωληνάρια, οι αυξημένες συγκεντρώσεις ουρίας και κρεατινίνης στο πλάσμα) που προκλήθηκαν από την καντεσαρτάνη θα μπορούσαν να είναι δευτερογενείς της υποτασικής επίδρασης, προκαλώντας μεταβολές στη νεφρική αιμάτωση. Επιπλέον, η καντεσαρτάνη προκάλεσε υπερπλασία/υπερτροφία των παρασπειραματικών κυττάρων. Αυτές οι μεταβολές θεωρήθηκε ότι οφείλονται στη φαρμακολογική δράση της καντεσαρτάνης. Για τις θεραπευτικές δόσεις της καντεσαρτάνης στους ανθρώπους, η υπερπλασία/υπερτροφία των νεφρικών παρασπειραματικών κυττάρων δεν φαίνεται να σχετίζεται με οποιοδήποτε τρόπο.

Εμβρυοτοξικότητα παρατηρήθηκε στην όψιμη κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).

Δεδομένα από in vitro και in vivo εξέταση μεταλλαξιογένεσης κατέδειξαν ότι η καντεσαρτάνη δεν παρουσιάζει μεταλλαξιογόνες ή κλαστογόνες δράσεις σε συνθήκες κλινικής χρήσης.

Δεν εντοπίστηκαν στοιχεία καρκινογένεσης.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Μελέτες αναπαραγωγής σε επίμυες και μύες κατέδειξαν καθυστερημένη ημερομηνία τοκετού, παρατεταμένη διάρκεια τοκετού και μειωμένα ποσοστά επιβίωσης νεογνών σε δόσεις περίπου 50 φορές υψηλότερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τους ανθρώπους, βάσει των mg/kg.

Διαταραχή της γονιμότητας Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα των επιμύων που έλαβαν θεραπεία με αμλοδιπίνη (αρσενικά για 64 ημέρες και θηλυκά για 14 ημέρες πριν από το ζευγάρωμα) σε δόσεις έως 10 mg/kg/ημέρα (8 φορές* υψηλότερη της μέγιστης συνιστώμενης δόσης των 10 mg στον άνθρωπο, βάσει mg/m2). Σε μια άλλη μελέτη σε επίμυες, όπου αρσενικοί επίμυες έλαβαν θεραπεία με βεσυλική αμλοδιπίνη για 30 ημέρες με δόση συγκρίσιμη της ανθρώπινης δόσης, βάσει mg/kg, παρατηρήθηκαν μειωμένα επίπεδα πλάσματος ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και τεστοστερόνης, καθώς και μειώσεις στην πυκνότητα του σπέρματος και στον αριθμό ώριμων σπερματίδων και κυττάρων Sertoli.

Καρκινογένεση, μεταλλαξιογένεση

Οι επίμυες και οι μύες που έλαβαν θεραπεία με αμλοδιπίνη μέσω της διατροφής τους για δύο έτη, σε συγκεντρώσεις που υπολογίστηκε ότι παρείχαν επίπεδα ημερήσιας δόσης 0,5, 1,25 και 2,5 mg/kg/ημέρα, δεν παρουσίασαν στοιχεία καρκινογένεσης. Η υψηλότερη δόση (για τους μύες, παρόμοια με τη μέγιστη συνιστώμενη κλινική δόση των 10 mg, βάσει mg/m2 και για τους επίμυες διπλάσια* αυτής) προσέγγιζε τη μέγιστη ανεκτή δόση για τους μύες, αλλά όχι για τους επίμυες.

Μελέτες μεταλλαξιογένεσης δεν κατέδειξαν σχετιζόμενες με το φάρμακο επιδράσεις, σε επίπεδο γονιδίων ή χρωμοσωμάτων.

*Σύμφωνα με βάρος ασθενούς ίσο με 50 kg

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου:

Μονοϋδρική λακτόζη Άμυλο αραβοσίτου Ασβεστιούχος καρμελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Στεατικό μαγνήσιο Κέλυφος καψακίου (8 mg + 5 mg, 8 mg + 10 mg):

Κίτρινο κινολίνης (E 104)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E 172)

Διοξείδιο του τιτανίου (E 171)

Ζελατίνη Κέλυφος καψακίου (16 mg + 5 mg):

Κίτρινο κινολίνης (E 104)

Διοξείδιο του τιτανίου (E 171)

Ζελατίνη Κέλυφος καψακίου (16 mg + 10 mg):

Διοξείδιο του τιτανίου (E 171)

Ζελατίνη Mελάνι (8 mg + 10 mg, 16 mg + 5 mg):

Βερνίκι λάκκας (E904)

Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Πρoπυλεvoγλυκόλη Διάλυμα αμμωνίας, συμπυκνωμένο Υδροξείδιο του καλίου

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φύλλα PA/Αλουμίνιο/PVC/Αλουμίνιο σε χάρτινο κουτί.

Οι συσκευασίες περιέχουν 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 καψάκια, σκληρά.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A.

14º χλμ. Εθνικής Οδού 1 145 64 Κηφισιά Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Carditrat 8 mg + 5 mg καψάκια, σκληρά:

Carditrat 8 mg + 10 mg καψάκια, σκληρά:

Carditrat 16 mg + 5 mg καψάκια, σκληρά:

Carditrat 16 mg + 10 mg καψάκια, σκληρά:

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ