CARDITRAT

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II και αναστολείς των διαύλων ασβεστίου Κωδικός ATC: C09DB07

Το Candesartan And Amlodipine συνδυάζει δύο αντιυπερτασικές ενώσεις με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης των ασθενών με ιδιοπαθή υπέρταση: η αμλοδιπίνη ανήκει στην κατηγορία των ανταγωνιστών του ασβεστίου και η καντεσαρτάνη στην κατηγορία των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ο συνδυασμός αυτών των ουσιών έχει αθροιστική αντιυπερτασική επίδραση, μειώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό απ’ ό,τι το κάθε συστατικό μεμονωμένα.

Αμλοδιπίνη

Η αμλοδιπίνη είναι ένας αναστολέας της ροής ιόντων ασβεστίου της διυδροπυριδινικής ομάδας (βραδύς αναστολέας των διαύλων ή ανταγωνιστής των ιόντων ασβεστίου) και αναστέλλει τη διαμεμβρανική είσοδο των ιόντων ασβεστίου στον καρδιακό και στον αγγειακό λείο μυ. Ο μηχανισμός αντιυπερτασικής δράσης της αμλοδιπίνης οφείλεται στην άμεση χάλαση του λείου αγγειακού μυ. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η αμλοδιπίνη ανακουφίζει από τη στηθάγχη δεν έχει καθοριστεί πλήρως, αλλά η αμλοδιπίνη μειώνει το συνολικό ισχαιμικό φορτίο μέσω των ακόλουθων δύο δράσεων:

• Η αμλοδιπίνη διαστέλλει τα περιφερικά αρτηρίδια και, επομένως, μειώνει την ολική περιφερική αντίσταση (μεταφορτίο) ενάντια στην οποία λειτουργεί η καρδιά. Δεδομένου ότι η καρδιακή συχνότητα παραμένει σταθερή, αυτή η ελάττωση του φορτίου της καρδιάς μειώνει την κατανάλωση ενέργειας στο μυοκάρδιο και τις απαιτήσεις σε οξυγόνο.
• Στο μηχανισμό δράσης της αμλοδιπίνης πιθανώς περιλαμβάνεται επίσης η διάταση των κύριων στεφανιαίων αρτηριών και των στεφανιαίων αρτηριδίων τόσο και φυσιολογικές όσο και στις ισχαιμικές περιοχές. Αυτή η διάταση αυξάνει την μυοκαρδιακή παροχή οξυγόνου σε ασθενείς με σπασμό στεφανιαίων αρτηριών (στηθάγχη τύπου Prinzmetal ή ασταθής στηθάγχη). Σε ασθενείς με υπέρταση, η άπαξ ημερησίως χορήγηση παρέχει κλινικά σημαντικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης σε όρθια και καθιστή θέση καθ’ όλο το 24-ωρο. Λόγω της αργής έναρξης της δράσης, η οξεία υπόταση δεν αποτελεί χαρακτηριστικό της χορήγησης αμλοδιπίνης. Η αμλοδιπίνη δεν έχει συσχετιστεί με τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες στο μεταβολισμό ή με μεταβολές των υγρών του πλάσματος και είναι κατάλληλη για χρήση σε ασθενείς με άσθμα, διαβήτη και ουρική αρθρίτιδα.

Καντεσαρτάνη

Η αγγειοτασίνη II είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και παίζει ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης, στην καρδιακή ανεπάρκεια και σε άλλες καρδιοαγγειακές διαταραχές. Παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεση της υπερτροφίας και της βλάβης των οργάνων-στόχων. Οι κύριες επιδράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ στην φυσιολογία, όπως η αγγειοσύσπαση, η διέγερση της αλδοστερόνης, η ρύθμιση της ομοιόστασης άλατος και ύδατος και η διέγερση της κυτταρικής ανάπτυξης μεσολαβούνται από τον υποδοχέα τύπου 1 (AT1). Η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη είναι ένα προφάρμακο κατάλληλο για από στόματος χρήση. Μετατρέπεται ταχέως στη δραστική ουσία καντεσαρτάνη, μέσω της υδρόλυσης του εστέρα κατά την απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η καντεσαρτάνη είναι ένας ΑΥΑΙΙ, εκλεκτικός για τους υποδοχείς AT1, ο οποίος συνδέεται ισχυρά με τον υποδοχέα και αποσυνδέεται βραδέως από αυτόν. Δεν έχει δράση αγωνιστή. Η καντεσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ, το οποίο μετατρέπει την αγγειοτασίνη I σε αγγειοτασίνη II και αποδομεί τη βραδυκινίνη. Δεν υπάρχει επίδραση στο ΜΕΑ και καμία ενίσχυση της βραδυκινίνης ή της ουσίας P. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σύγκρισης της καντεσαρτάνης με αναστολείς του ΜΕΑ, η συχνότητα εμφάνισης βήχα ήταν χαμηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν καντεσαρτάνη κυλεξετίλη. Η καντεσαρτάνη δεν συνδέεται ή δεν αναστέλλει άλλους υποδοχείς ορμονών ή διαύλους ιόντων που είναι γνωστό ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του καρδιαγγειακού συστήματος. Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II (AT1) οδηγεί σε σχετιζόμενες με τη δόση αυξήσεις των επιπέδων της ρενίνης στο πλάσμα, των επιπέδων της αγγειοτασίνης I και της αγγειοτασίνης II και μείωση της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης στο πλάσμα.

Υπέρταση

Στην υπέρταση η καντεσαρτάνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η αντιυπερτασική δράση οφείλεται στη μειωμένη συστηματική περιφερική αντίσταση, χωρίς αντανακλαστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Δεν υπάρχουν ενδείξεις σοβαρής ή υπερβολικής υπότασης της πρώτης δόσης ή φαινομένου αναπήδησης μετά τη διακοπή της θεραπείας. Μετά την εφάπαξ χορήγηση καντεσαρτάνης κυλεξετίλης, η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης εμφανίζεται γενικά μέσα σε 2 ώρες. Με τη συνεχή θεραπεία, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης με οποιαδήποτε δόση γενικώς επιτυγχάνεται εντός τεσσάρων εβδομάδων και διατηρείται κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Η άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καντεσαρτάνη κυλεξετίλη παρέχει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης σε διάστημα 24 ωρών με μικρή διαφορά μεταξύ μέγιστης και ελάχιστης επίδρασης κατά τη διάρκεια του μεσοδιαστήματος χορήγησης των δόσεων. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης έχουν λιγότερο έντονη αντιυπερτασική δράση σε μαύρους ασθενείς (συνήθως πληθυσμός με χαμηλή ρενίνη) σε σύγκριση με μη μαύρους ασθενείς. Το ίδιο ισχύει και για την καντεσαρτάνη. Η καντεσαρτάνη αυξάνει τη νεφρική αιματική ροή και είτε δεν έχει επίδραση είτε αυξάνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης ενώ μειώνονται η νεφρική αγγειακή αντίσταση και το κλάσμα διήθησης.

Απορρόφηση και κατανομή

Αμλοδιπίνη Μετά την από στόματος χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, η αμλοδιπίνη απορροφάται καλά με τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα να επιτυγχάνονται μεταξύ 6-12 ωρών μετά από τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται ότι κυμαίνεται μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 l/kg. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το 97,5% περίπου της κυκλοφορούσας αμλοδιπίνης δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η βιοδιαθεσιμότητα της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από την λήψη τροφής.

Καντεσαρτάνη Μετά την από στόματος χορήγηση, η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη μετατρέπεται στη δραστική ουσία καντεσαρτάνη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της καντεσαρτάνης είναι περίπου 40% μετά την από στόματος χορήγηση διαλύματος καντεσαρτάνης κυλεξετίλης. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του σκευάσματος σε μορφή δισκίου σε σύγκριση με το αντίστοιχο πόσιμο διάλυμα είναι περίπου 34% με πολύ μικρή μεταβλητότητα. Ως εκ τούτου, η εκτιμώμενη απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του δισκίου είναι 14%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) επιτυγχάνεται σε 3-4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Η αύξηση των συγκεντρώσεων της καντεσαρτάνης στον ορό είναι γραμμική σε συνάρτηση με την αύξηση των δόσεων στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος. Δεν έχουν παρατηρηθεί σχετιζόμενες με το φύλο διαφορές στη φαρμακοκινητική της καντεσαρτάνης. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στον ορό -χρόνου (AUC) της καντεσαρτάνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή. Η καντεσαρτάνη δεσμεύεται σε υψηλό βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περισσότερο από 99%). Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της κανδεσαρτάνης είναι 0,1 l/kg. Η βιοδιαθεσιμότητα της κανδεσαρτάνης δεν επηρεάζεται από την λήψη τροφής.

Βιομετασχηματισμός/αποβολή

Αμλοδιπίνη Η ημίσεια ζωής τελικής αποβολής στο πλάσμα είναι περίπου 35-50 ώρες και είναι σε συμφωνία με την άπαξ ημερησίως χορήγηση της δόσης. Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες, με το 10% της αρχικής ένωσης και το 60% των μεταβολιτών να απεκκρίνονται στα ούρα.

Καντεσαρτάνη Η καντεσαρτάνη αποβάλλεται κυρίως ως αμετάβλητη ουσία μέσω των ούρων και της χολής και μόνο σε ελάχιστο βαθμό μέσω ηπατικού μεταβολισμού (CYP2C9). Οι διαθέσιμες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν υποδεικνύουν επίδραση στο CYP2C9 και το CYP3A4. Βάσει δεδομένων in vitro, δεν αναμένεται να παρουσιαστεί αλληλεπίδραση in vivo με φάρμακα των οποίων ο μεταβολισμός εξαρτάται από τα ισοένζυμα του P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ή CYP3A4. Η τελική ημίσεια ζωή της καντεσαρτάνης είναι περίπου 9 ώρες. Δεν υπάρχει συσσώρευση μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Η ολική κάθαρση της κανδεσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 0,37 ml/min/kg, και η νεφρική κάθαρση περίπου 0,19 ml/min/kg. Η νεφρική αποβολή της καντεσαρτάνης πραγματοποιείται μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργού σωληναριακής απέκκρισης. Μετά την από στόματος χορήγηση δόσης καντεσαρτάνης κυλεξετίλης σεσημασμένης με 14C, περίπου το 26% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως καντεσαρτάνη και το 7% ως ανενεργός μεταβολίτης, ενώ περίπου το 56% της δόσης ανακτάται στα κόπρανα ως καντεσαρτάνη και το 10% ως ανενεργός μεταβολίτης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Χρήση σε ηπατική δυσλειτουργία

Αμλοδιπίνη Διατίθενται πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια έχουν μειωμένη κάθαρση αμλοδιπίνης γεγονός που οδηγεί σε μεγαλύτερη ημίσεια ζωή και αύξηση της AUC κατά 40-60% περίπου.

Καντεσαρτάνη Σε δύο μελέτες, στις οποίες συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε αύξηση της μέσης AUC της καντεσαρτάνης κατά περίπου 20% στη μία μελέτη και 80% στην άλλη μελέτη (βλ. Δοσολογία). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Χρήση σε ηλικιωμένους

Αμλοδιπίνη Ο χρόνος έως την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων της αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος σε ηλικιωμένους και νεότερους ασθενείς. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να μειώνεται, οδηγώντας σε αυξήσεις της AUC και της ημίσειας ζωής αποβολής σε ηλικιωμένους ασθενείς. Οι αυξήσεις της AUC και της ημίσειας ζωής αποβολής σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν όπως αναμενόταν για την ηλικιακή ομάδων ασθενών που μελετήθηκε.

Καντεσαρτάνη Στους ηλικιωμένους (άνω των 65 ετών) η Cmax και η AUC της κανδεσαρτάνης αυξάνονται κατά περίπου 50% και 80%, αντίστοιχα σε σύγκριση με νέους ασθενείς. Η ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και η επίπτωση ανεπιθύμητων συμβάντων, ωστόσο, είναι παρόμοιες μετά τη χορήγηση μίας δεδομένης δόσης καντεσαρτάνης σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Δοσολογία).

Χρήση στη νεφρική ανεπάρκεια:

Αμλοδιπίνη Οι μεταβολές στις συγκεντρώσεις της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δεν συσχετίζονται με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται μέσω διύλισης.

Καντεσαρτάνη Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία η Cmax και η AUC της κανδεσαρτάνης αυξήθηκε κατά τη διάρκεια χορήγησης επαναλαμβανόμενων δόσεων κατά περίπου 50% και 70%, αντίστοιχα, αλλά η t½ δεν μεταβλήθηκε σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι αντίστοιχες μεταβολές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν περίπου 50% και 110%, αντίστοιχα. Η τελική t½ της καντεσαρτάνης ήταν περίπου διπλάσια σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η AUC της καντεσαρτάνης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση ήταν παρόμοια με εκείνη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Απορρόφηση και κατανομή Αμλοδιπίνη Μετά την από στόματος χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, η αμλοδιπίνη απορροφάται καλά με τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα να επιτυγχάνονται μεταξύ 6-12 ωρών μετά από τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται ότι…