CARGLUMIC-ACID-WAYMADE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Carglumic Acid/Waymade 200 mg διασπειρώμενα δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 200 mg καργλουμινικού οξέος.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει έως και 3 mg νατρίου (βλ. παράγραφο 4.4).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Διασπειρώμενο δισκίο.

Τα δισκία είναι λευκά έως υπόλευκα, επιμήκεις διασπειρόμενα δισκία, 18 mm x 6 mm, με τρία σημάδια χαραγής και στις δύο πλευρές και χαραγμένα «N» στη μία πλευρά.

Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Carglumic Acid/Waymade 200 mg διασπειρώμενα δισκία ενδείκνυται για τη θεραπεία

• υπεραμμωνιαιμίας λόγω πρωτογενούς ανεπάρκειας N-ακετυλογλουταμινικής συνθάσης.

• υπεραμμωνιαιμίας λόγω ισοβαλερικής οξυαιμίας.

• υπεραμμωνιαιμίας λόγω μεθυλμαλονικής οξυαιμίας.

• υπεραμμωνιαιμίας λόγω προπιονικής οξυαιμίας.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Carglumic Acid/Waymade 200 mg διασπειρώμενα δισκία θα πρέπει να αρχίζει υπό την επίβλεψη ιατρού με πείρα στη θεραπεία μεταβολικών διαταραχών.

Δοσολογία:

• Για ανεπάρκεια N-ακετυλογλουταμινικής συνθάσης:Με βάση την κλινική εμπειρία, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει από την πρώτη κιόλας ημέρα της ζωής.

Η αρχική ημερήσια δόση θα πρέπει να είναι 100 mg/kg μέχρι 250 mg/kg αν χρειάζεται.

Στη συνέχεια, θα πρέπει να ρυθμίζεται ανάλογα με την περίπτωση, προκειμένου να διατηρούνται τα φυσιολογικά επίπεδα αμμωνίας στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4).

Μακροπρόθεσμα, ενδέχεται να μην χρειάζεται αύξηση της δόσης ανάλογα με το βάρος του σώματος, εφόσον επιτυγχάνεται επαρκής έλεγχος του μεταβολισμούꞏ οι ημερήσιες δόσεις κυμαίνονται από 10 mg/kg έως 100 mg/kg.

Δοκιμή ανταπόκρισης του καργλουμινικού οξέος Συνιστάται η δοκιμή της ατομικής ανταπόκρισης στο καργλουμινικό οξύ πριν την έναρξη οιασδήποτε μακροπρόθεσμης θεραπείας. Παράδειγμα :

- Σε κωματώδες παιδί, αρχίζετε με δόση 100 έως 250 mg/kg/ημέρα και μετράτε τη συγκέντρωση αμμωνίας στο πλάσμα τουλάχιστον πριν από κάθε χορήγηση. Κανονικά επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα μέσα σε μερικές ώρες από την έναρξη του Carglumic Acid/Waymade 200 mg διασπειρώμενα δισκία.

- Σε ασθενείς με μέτρια υπεραμμωνιαιμία, χορηγείτε δοκιμαστική δόση 100 έως 200 mg/kg/ημέρα επί 3 ημέρες με σταθερή λήψη πρωτεϊνών και διενεργείτε επαναληπτικές μετρήσεις της συγκέντρωσης αμμωνίας στο πλάσμα (πριν και 1 ώρα μετά από κάθε γεύμα).

Ρυθμίζετε τη δόση προκειμένου να πετυχαίνετε φυσιολογικά επίπεδα αμμωνίας στο πλάσμα.

• Για ισοβαλερική οξυαιμία, μεθυλμαλονική οξυαιμία και προπιονική οξυαιμία:

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίσει με την εμφάνιση υπεραμμωνιαιμίας σε ασθενείς με οργανική οξυαιμία. Η αρχική ημερήσια δόση θα πρέπει να είναι 100 mg/kg μέχρι 250 mg/kg αν χρειάζεται.

Στη συνέχεια, θα πρέπει να ρυθμίζεται ανάλογα με την περίπτωση, προκειμένου να διατηρούνται τα φυσιολογικά επίπεδα αμμωνίας στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική βλάβη:

Συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του Carglumic Acid/Waymade 200 mg διασπειρώμενα δισκία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Απαιτείται ρύθμιση της δόσης σύμφωνα με την τιμή GFR.

• Ασθενείς με μέτριας μορφής νεφρική βλάβη (GFR 30-59 mL/min)

o η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 50 mg/kg/ημέρα έως 125 mg/kg/ημέρα για τους ασθενείς που παρουσιάζουν υπεραμμωνιαιμία λόγω ανεπάρκειας NAGS ή οργανική οξυαιμία, o Για μακροχρόνια χρήση, η ημερήσια δόση θα εμπίπτει στο εύρος από 5 mg/kg/ημέρα έως 50 mg/kg/ημέρα και θα πρέπει να προσαρμόζεται μεμονωμένα, προκειμένου να διατηρούνται τα φυσιολογικά επίπεδα αμμωνίας στο πλάσμα

• Ασθενείς με βαριάς μορφής νεφρική βλάβη (GFR ≤ 29 mL/min)

o η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 15 mg/kg/ημέρα έως 40 mg/kg/ημέρα για τους ασθενείς που παρουσιάζουν υπεραμμωνιαιμία λόγω ανεπάρκειας NAGS ή οργανική οξυαιμία o Για μακροχρόνια χρήση, η ημερήσια δόση θα εμπίπτει στο εύρος από 2 mg/kg/ημέρα έως 20 mg/kg/ημέρα και θα πρέπει να προσαρμόζεται μεμονωμένα, προκειμένου να διατηρούνται τα φυσιολογικά επίπεδα αμμωνίας στο πλάσμα Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του καργλουμινικού οξέος για τη θεραπεία των παιδιατρικών ασθενών (από τη γέννηση έως την ηλικία των 17 ετών) με οξεία ή χρόνια υπεραμμωνιαιμία λόγω ανεπάρκειας NAGS και οξεία υπεραμμωνιαιμία λόγω IVA, PA ή MMA έχουν τεκμηριωθεί, και, με βάση αυτά τα δεδομένα, δεν θεωρούνται απαραίτητες προσαρμογές της δοσολογίας στα νεογνά.

Τρόπος χορήγησης:

Το φάρμακο αυτό προορίζεται ΜΟΝΟ για από στόματος χρήση (κατάποση ή λήψη μέσω ρινογαστρικού σωλήνα με τη χρήση σύριγγας, εάν είναι απαραίτητο).

Με βάση τα φαρμακοκινητικά στοιχεία και την κλινική εμπειρία, συνιστάται να διαιρείται η συνολική ημερήσια δόση σε δύο έως τέσσερις ίσες δόσεις οι οποίες να δίδονται πριν το γεύμα ή τη σίτιση. Το σπάσιμο των δισκίων στα δύο επιτρέπει τις περισσότερες από τις απαιτούμενες ρυθμίσεις στην δοσολογία. Περιστασιακά, μπορεί να αποβεί χρήσιμη και η χρήση τετάρτων δισκίου για τη ρύθμιση της δοσολογίας που έχει γράψει ο ιατρός.

Τα δισκία θα πρέπει να διασπείρονται σε τουλάχιστον 5-10 ml νερό και να καταπίνονται αμέσως, ή να χορηγούνται δια ταχείας ώθησης με σύριγγα μέσω ρινογαστρικού σωλήνα.

Το εναιώρημα έχει ελαφρώς όξινη γεύση.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 Ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της χρήσης καργλουμινικού οξέος αντενδείκνυται (βλ.

παραγράφους 4.6 και 5.3).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Θεραπευτική παρακολούθηση Τα επίπεδα αμμωνίας και αμινοξέων στο πλάσμα πρέπει να διατηρούνται εντός φυσιολογικών ορίων.

Επειδή διατίθενται ελάχιστα στοιχεία για την ασφάλεια του καργλουμινικού οξέος, συνιστάται η συστηματική παρακολούθηση των ηπατικών, νεφρικών και καρδιακών λειτουργιών καθώς και των αιματολογικών παραμέτρων.

Διατροφική διαχείριση Μπορεί να απαιτηθεί περιορισμός των πρωτεϊνών και του συμπληρώματος αργινίνης σε περίπτωση χαμηλής ανοχής σε πρωτεΐνες.

Χρήση σε ασθενείς με νεφρική βλάβη Η δόση του Carglumic Acid/Waymade 200 mg διασπειρώμενα δισκία πρέπει να μειώνεται σε ασθενείς με νεφρική βλάβη (βλ. παράγραφο 4.2)

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει έως και 3 mg νατρίου ανά δισκίο, που ισοδυναμεί με 0,15 % της συνιστώμενης μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης νατρίου από τον ΠΟΥ.

Η μέγιστη ημερήσια δόση αυτού του προϊόντος είναι ισοδύναμη με το 20% της συνιστώμενης μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης νατρίου από τον ΠΟΥ.

Carglumic Acid/Waymade 200 mg διασπειρώμενα δισκία Τα διασπειρόμενα δισκία των 200 mg θεωρούνται πλούσια σε νάτριο. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται ιδιαίτερα υπόψη για όσους ακολουθούν δίαιτα χαμηλή σε αλάτι.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη στο καργλουμινικό οξύ.

Μελέτες σε ζώα έχουν αποκαλύψει ελάχιστη τοξικότητα στην ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Η χορήγηση σε έγκυες γυναίκες πρέπει να πραγματοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή.

Θηλασμός Αν και δεν είναι γνωστό αν το καργλουμινικό οξύ εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, έχει αποδειχθεί ότι ανευρίσκεται στο γάλα θηλαζόντων επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3). Για αυτό το λόγο, αντενδείκνυται ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της χρήσης του καργλουμινικού οξέος (βλ. παράγραφο 4.3)

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση του καργλουμικού οξέος στη γονιμότητα. Σε αρουραίους, δεν έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών με θεραπεία με καργλουμικό οξύ (βλ. παράγραφο 5.3)

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Παρακάτω παρατίθενται οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα

και συχνότητα. Οι συχνότητες καθορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας − Ανεπιθύμητες ενέργειες στην ανεπάρκεια N-ακετυλογλουταμινικής συνθάσης

− Ανεπιθύμητες ενέργειες στην οργανική οξυαιμία

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Σε ένα ασθενή στον οποίο δόθηκε καργλουμινικό οξύ, στον οποίο η δόση αυξήθηκε μέχρι τα 750mg/kg/ημέρα, επήλθαν συμπτώματα δηλητηρίασης τα οποία μπορούν να χαρακτηριστούν σαν συμπαθομιμητική αντίδραση: ταχυκαρδία, άφθονη εφίδρωση, αυξημένη βρογχική έκκριση, αυξημένη θερμοκρασία σώματος και ανησυχία. Τα συμπτώματα αυτά εξαφανίστηκαν μόλις μειώθηκε η δόση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αμινοξέα και παράγωγα, κωδικός ATC: A16AA05 Μηχανισμός δράσης Το καργλουμινικό οξύ είναι ένα δομικό ανάλογο του ακετυλογλουταμινικού άλατος, το οποίο αποτελεί το φυσιολογικά απαντώμενο ενεργοποιητή της καρβαμυλοφωσφορικής συνθετάσης, του πρώτου ενζύμου του κύκλου ουρίας.

Το καργλουμινικό οξύ έχει δείξει in vitro ότι ενεργοποιεί την καρβαμυλοφωσφορική συνθετάση του ήπατος. Παρά τη χαμηλότερη συγγένεια της καρβαμυλοφωσφορικής συνθετάσης με το καργλουμινικό οξύ από ό,τι με το N-ακετυλογλουταμινικό άλας, το καργλουμινικό οξύ έχει δείξει in vivo ότι διεγείρει την καρβαμυλοφωσφορική συνθετάση και ότι είναι πολύ πιο αποτελεσματικό από ό,τι το N- ακετυλογλουταμινικό άλας στην προστασία κατά της δηλητηρίασης με αμμωνία στους αρουραίους.

Αυτό θα μπορούσε να εξηγηθεί με τις εξής παρατηρήσεις:

i) Η μιτοχονδριακή μεμβράνη είναι ευκολότερα διαπερατή από το καργλουμινικό οξύ από ό,τι από το N-ακετυλογλουταμινικό άλας ii) Το καργλουμινικό οξύ είναι πιο ανθεκτικό από ό,τι το N-ακετυλογλουταμινικό άλας στην υδρόλυση με αμινοακυλάση η οποία απαντάται στην κυτοσόλη.

Φαρμακοδυναμικές δράσεις Άλλες μελέτες οι οποίες διεξήχθηκαν σε αρουραίους κάτω από διαφορετικές πειραματικές συνθήκες, οδήγησαν σε αυξημένη διαθεσιμότητα αμμωνίας (λιμός, δίαιτα χωρίς πρωτεΐνες ή με υψηλές

πρωτεΐνες). Το καργλουμινικό οξύ έδειξε ότι μειώνει τα επίπεδα αμμωνίας στο αίμα και αυξάνει τα επίπεδα ουρίας στο αίμα και τα ούρα, ενώ αυξήθηκε σημαντικά το περιεχόμενο του ήπατος σε ενεργοποιητές της καρβαμυλοφωσφορικής συνθετάσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε ασθενείς με ανεπάρκεια N-ακετυλογλουταμινικής συνθάσης, το καργλουμινικό οξύ έδειξε να προκαλεί ταχεία ομαλοποίηση των επιπέδων αμμωνίας στο πλάσμα, συνήθως εντός 24 ωρών. Όταν η θεραπεία εφαρμόστηκε πριν από οιαδήποτε μόνιμη βλάβη του εγκεφάλου, οι ασθενείς παρουσίασαν φυσιολογική σωματική και ψυχοκινητική ανάπτυξη.

Σε ασθενείς με οργανική οξυαιμία (νεογνά και μη-νεογνά), η θεραπεία με καργλουμινικό οξύ προκάλεσε ταχεία μείωση των επιπέδων αμμωνίας στο πλάσμα, μειώνοντας τον κίνδυνο νευρολογικών επιπλοκών.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του καργλουμινικού οξέος έχουν μελετηθεί σε υγιείς άντρες εθελοντές που χρησιμοποίησαν προϊόν με και χωρίς ραδιοσήμανση.

Απορρόφηση Μετά από μια εφάπαξ δόση 100 mg/kg σωματικού βάρους, υπολογίζεται ότι περίπου το 30% του καργλουμινικού οξέος απορροφάται. Σε αυτό το δοσολογικό επίπεδο, σε 12 εθελοντές στους οποίους δόθηκαν δισκία καργλουμινικού οξέος, οι συγκεντρώσεις πλάσματος έφθασαν στο υψηλότερο επίπεδο στα 2,6 μg/ml (διάμεσος όρος και διακύμανση 1,8-4,8) μετά από 3 ώρες (διάμεσος όρος και διακύμανση 2-4).

Κατανομή Η καμπύλη απομάκρυνσης του καργλουμινικού οξέος από το πλάσμα είναι διφασική με ταχεία φάση τις πρώτες 12 ώρες μετά τη χορήγηση και στη συνέχεια αργή φάση (καταληκτικός χρόνος ημιζωής μέχρι 28 ώρες).

Η διάχυση στα ερυθροκύτταρα είναι ανύπαρκτη. Δεν έχει εξακριβωθεί δέσμευση σε πρωτεΐνες.

Βιομετασχηματισμός Ένα μέρος του καργλουμινικού οξέος μεταβολίζεται. Υπολογίζεται ότι ανάλογα με τη δραστηριότητά της, η εντερική βακτηριδιακή χλωρίδα μπορεί να συμβάλει στην έναρξη της διαδικασίας αποσύνθεσης, οδηγώντας έτσι σε μια κυμαινόμενη έκταση του μεταβολισμού του μορίου. Ένας μεταβολίτης ο οποίος έχει εντοπιστεί στα κόπρανα είναι το γλουταμινικό οξύ. Μεταβολίτες είναι ανιχνεύσιμοι στο πλάσμα με μέγιστη συγκέντρωση στις 36-48 ώρες και πολύ αργή πτώση (χρόνος ημιζωής γύρω στις 100 ώρες).

Το τελικό προϊόν του μεταβολισμού του καργλουμινικού οξέος είναι το διοξείδιο του άνθρακα, το οποίο απομακρύνεται από τους πνεύμονες.

Αποβολή Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg/kg σωματικού βάρους, το 9% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα και το 60% στα κόπρανα.

Τα επίπεδα καργλουμινικού οξέος στο πλάσμα μετρήθηκαν σε ασθενείς όλων των κατηγοριών ηλικίας, από νεογένητα νήπια έως έφηβους, οι οποίοι έτυχαν θεραπείας με διάφορες ημερήσιες δόσεις (7 – 122 mg/kg/ημέρα). Η διακύμανσή τους ήταν σύμφωνη με κείνη που μετρήθηκε σε υγιείς ενήλικες, ακόμα και σε νεογένητα νήπια. Ανεξάρτητα από την ημερήσια δόση, τα επίπεδα μειώνονταν αργά επί 15 ώρες και έπεφταν γύρω στα 100 ng/ml.

Ειδικοί πληθυσμοί Ασθενείς με νεφρική βλάβη Η φαρμακοκινητική του καργλουμινικού οξέος στους συμμετέχοντες με νεφρική βλάβη συγκρίθηκε με εκείνη των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία μετά από την από του στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης καργλουμινικού οξέος 40 mg/kg ή 80 mg/kg. Οι τιμές Cmax και AUC του 0-T

καργλουμινικού οξέος συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα. Ο γεωμετρικός μέσος λόγος (90% CI)

της τιμής AUC στους συμμετέχοντες με ήπια, μέτριας μορφής και βαριάς μορφής νεφρική βλάβη σε 0-T σχέση με τους αντίστοιχους συμμετέχοντες ελέγχου με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ήταν κατά προσέγγιση 1,8 (1,34, 2,47), 2,8 (2,17, 3,65) και 6,9 (4,79, 9,96), αντίστοιχα. Η νεφρική αποβολή (CLr) μειώθηκε κατά 0,79, 0,53 και 0,15 φορές στους συμμετέχοντες με ήπια, μέτριας μορφής και βαριάς μορφής νεφρική βλάβη, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική βλάβη. Θεωρείται ότι οι μεταβολές ΦΚ του καργλουμινικού οξέος συνοδευόμενες από νεφρική δυσλειτουργία είναι κλινικά σημαντικές και η προσαρμογή της δόσης θα ήταν δικαιολογημένη σε συμμετέχοντες με μέτριας και βαριάς μορφής νεφρική βλάβη [βλ. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης (4.2)].

Μέση (± SD) C και AUC του καργλουμινικού οξέος μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης από max 0-T του στόματος καργλουμινικού οξέος 80 mg/kg ή 40 mg/kg σε συμμετέχοντες με νεφρική βλάβη και αντίστοιχους συμμετέχοντες ελέγχου με φυσιολογική νεφρική λειτουργία

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οι φαρμακολογικές μελέτες ασφαλείας έδειξαν ότι το καργλουμινικού οξέος χορηγούμενο από το στόμα σε δόσεις των 250, 500, 1000 mg/kg δεν είχε στατιστικά σημαντική επίδραση στην αναπνοή, το κεντρικό νευρικό σύστημα και το καρδιαγγειακό σύστημα.

Το καργλουμινικού οξέος δεν έδειξε σημαντική ματαλλαξιογόνο δραστηριότητα σε σειρά δοκιμών γονοτοξικότητας οι οποίες διενεργήθηκαν in vitro (δοκιμή του Ames, ανάλυση της λεμφοκυτταρικής μετάφασης στον άνθρωπο) και in vivo (δοκιμή μικροπυρήνα σε αρουραίο).

Οι εφάπαξ δόσεις καργλουμινικού οξέος μέχρι 2800 mg/kg από το στόμα και 239 mg/kg ενδοφλεβίως δεν προκάλεσαν θνησιμότητα ή μη φυσιολογικά κλινικά ευρήματα σε ενήλικες αρουραίους. Σε νεογέννητους αρουραίους οι οποίοι ελάμβαναν καθημερινά καργλουμινικό οξύ με σωλήνα από το στόμα επί 18 ημέρες καθώς και σε νεαρούς αρουραίους οι οποίοι ελάμβαναν καθημερινά καργλουμινικό οξύ επί 26 εβδομάδες, το Επίπεδο στο οποίο δεν Παρατηρείται Καμία Επίδραση (No Observed Effect Level-NOEL) προσδιορίστηκε στα 500 mg/kg/ημέρα ενώ το Επίπεδο στο οποίο δεν Παρατηρείται Καμία Ανεπιθύμητη Επίδραση (No Observed Adverse Effect Level -NOAEL)

προσδιορίστηκε στα 1000 mg/kg/ημέρα.

Δεν έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα των δύο φύλων. Στους επίμυες και στους κονίκλους δεν έχουν παρατηρηθεί σημεία εμβρυοτοξικότητας ή τερατογένεσης σε δόσεις μητρικής τοξικότητας μέχρι και πενήντα φορές την έκθεση στους επίμυες και μέχρι και επτά φορές στους κονίκλους σε σύγκριση με τον άνθρωπο. Το καργλουμινικό οξύ απεκκρίνεται στο γάλα θηλάζοντων επίμυων και παρόλο που οι παράμετροι ανάπτυξης παρέμειναν ανεπηρέαστες, υπήρξαν κάποιες επιδράσεις στο σωματικό βάρος / στην αύξηση του σωματικού βάρους σε κουτάβια τα οποία θήλασαν από μητέρες οι οποίες έλαβαν 500 mg/kg/ημέρα και υψηλότερη θνησιμότητα κουταβιών από μητέρες που έλαβαν 2000 mg/kg/ημέρα, μια δόση η οποία προκάλεσε μητρική τοξικότητα. Οι μητρικές συστημικές εκθέσεις στο φάρμακο μετά από δόσεις 500 και 2000 mg/kg/ημέρα ήταν εικοσιπέντε φορές και εβδομήντα φορές πολλαπλάσια της αναμενόμενης έκθεσης για τον άνθρωπο.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες ικανότητας καρκινογένεσης με το καργλουμινικό οξύ.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη λαυριλοθειϊκό άλας νατρίου κροσκαρμελοζη νατριούχος κολλοειδές άνυδρο διοξείδιο του πυριτίου στεαρυλικό φουμαρικό άλας νατρίου

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

Μπουκάλι 3 χρόνια Μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη δισκίων: 1 μήνας Κυψέλη 3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μπουκάλι Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξη.

Μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη του δισκίου: μην το βάζετε στο ψυγείο, μην το καταψύχετε.

Διατηρείτε τον περιέκτη καλά κλεισμένο για να τον προφυλάξετε από την υγρασία.

Κυψέλη Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξη.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Μπουκάλι 5, 15 ή 60 ταμπλέτες σε δοχείο πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας με πώμα από πολυπροπυλένιο ανθεκτικό για παιδιά με επένδυση και μονάδα αφύγρανσης.

Κυψέλη 5, 15 ή 60 δισκία σε κυψέλη Alu/Alu.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης < και άλλος χειρισμός>

Καμία ειδική υποχρέωση

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Waymade B.V.

Herikerbergweg 88, 1101 CM Amsterdam, Κάτω Χώρες

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: {ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ}>

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

01 Μαΐου 2024