CELEBREX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Celebrex 100 mg σκληρά καψάκια Celebrex 200 mg σκληρά καψάκια

2 ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο περιέχει 100 mg ή 200 mg σελεκοξίμπης.

Έκδοχο με γνωστή δράση Λακτόζη (κάθε καψάκιο περιέχει αντίστοιχα 149,7 mg ή 49,8 mg λακτόζη μονοϋδρική, βλέπε παράγραφο 4.4).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρά καψάκια (καψάκιο).

Αδιαφανή, λευκά με δύο κυανές λωρίδες με τις ενδείξεις 7767 και 100.

Αδιαφανή, λευκά με δύο χρυσές λωρίδες με τις ενδείξεις 7767 και 200.

4 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Celebrex ενδείκνυται σε ενήλικες για τη συμπτωματική ανακούφιση στη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας, της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας.

Η απόφαση για τη συνταγογράφηση ενός εκλεκτικού αναστολέα κυκλοοξυγονάσης-2 (COX-2) πρέπει να στηρίζεται στην εκτίμηση του συνολικού κινδύνου για κάθε ασθενή ξεχωριστά (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Επειδή οι κίνδυνοι για το καρδιαγγειακό (ΚΑ) σύστημα με τη σελεκοξίμπη μπορεί να αυξηθούν με τη δόση και τη διάρκεια της έκθεσης, πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη αποτελεσματική ημερήσια δόση για τη μικρότερη δυνατή διάρκεια θεραπείας. Η ανάγκη του ασθενούς για συμπτωματική ανακούφιση και η απόκριση στη θεραπεία, πρέπει να επανεκτιμάται περιοδικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4, 4.8 και 5.1).

Οστεοαρθρίτιδα Η συνήθης συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 200 mg, λαμβανόμενη άπαξ ημερησίως ή διηρημένη σε δύο δόσεις. Σε ορισμένους ασθενείς, με ανεπαρκή ανακούφιση από τα συμπτώματα, μια δόση των 200 mg δύο φορές ημερησίως μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα. Εφόσον δεν υπάρχει πρόσθετο θεραπευτικό όφελος μετά από 2 εβδομάδες, πρέπει να εξεταστούν άλλες θεραπευτικές επιλογές.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα Η αρχική συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 200 mg, που λαμβάνεται διηρημένη σε δύο δόσεις. Η δόση, εάν είναι απαραίτητο, μπορεί αργότερα να αυξηθεί σε 200 mg δύο φορές ημερησίως. Εφόσον δεν υπάρχει πρόσθετο θεραπευτικό όφελος μετά από 2 εβδομάδες, πρέπει να εξεταστούν άλλες θεραπευτικές επιλογές.

Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 200 mg, λαμβανόμενη άπαξ ημερησίως ή διηρημένη σε δύο δόσεις. Σε

ορισμένους ασθενείς, με ανεπαρκή ανακούφιση από τα συμπτώματα, αυξημένη δόση των 400 mg άπαξ ημερησίως ή διηρημένη σε δύο δόσεις μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα. Εφόσον δεν υπάρχει πρόσθετο θεραπευτικό όφελος μετά από 2 εβδομάδες, πρέπει να εξεταστούν άλλες θεραπευτικές επιλογές.

Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση για όλες τις ενδείξεις είναι 400 mg.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Όπως και στους νεότερους ενήλικες, πρέπει να χορηγείται αρχικά η δόση των 200 mg ημερησίως. Η δόση, εάν κριθεί απαραίτητο, μπορεί αργότερα να αυξηθεί σε 200 mg δύο φορές ημερησίως. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται σε ηλικιωμένους ασθενείς με σωματικό βάρος λιγότερο από 50 kg (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η σελεκοξίμπη δεν ενδείκνυται για χρήση σε παιδιά.

Σε ασθενείς που είναι γνωστό ή πιθανολογείται ότι έχουν μειωμένο μεταβολισμό στο CYP2C9, με βάση τον γονότυπο ή προηγούμενο ιστορικό/εμπειρία με άλλα υποστρώματα του CYP2C9, η σελεκοξίμπη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, καθώς αυξάνεται ο κίνδυνος των δοσοεξαρτώμενων ανεπιθύμητων ενεργειών. Θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης στο ήμισυ της χαμηλότερης συνιστώμενης δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη μέτριας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία και λευκωματίνη ορού 25-35 g/l, η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει με το ήμισυ της συνιστώμενης δόσης. Η εμπειρία στους ασθενείς αυτούς περιορίζεται σε κιρρωτικούς ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία Η εμπειρία με σελεκοξίμπη σε ασθενείς με ήπιας ή μέτριας βαρύτητας νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη, συνεπώς οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση Το Celebrex μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Για τους ασθενείς που δυσκολεύονται στην κατάποση των καψακίων, το περιεχόμενο ενός καψακίου σελεκοξίμπης μπορεί να προστεθεί σε πουρέ μήλου, ρυζόγαλο, γιαούρτι ή πολτοποιημένη μπανάνα. Για να γίνει αυτό, ολόκληρο το περιεχόμενο του καψακίου πρέπει να προστεθεί προσεκτικά σε μια κοφτή κουταλιά του γλυκού πουρέ μήλου, ρυζόγαλου, γιαουρτιού ή πολτοποιημένης μπανάνας, δροσερά ή σε θερμοκρασία δωματίου, και να καταναλωθεί αμέσως, μαζί με 240 ml νερού. Το περιεχόμενο ενός καψακίου που έχει πασπαλιστεί σε πουρέ μήλου, ρυζόγαλο ή γιαούρτι παραμένει σταθερό για έως και 6 ώρες σε συνθήκες ψύξης (2-8 °C). Το περιεχόμενο ενός καψακίου που έχει πασπαλιστεί σε πολτοποιημένη μπανάνα δεν πρέπει να φυλάσσεται σε συνθήκες ψύξης και θα πρέπει να καταναλώνεται αμέσως.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Γνωστή υπερευαισθησία στις σουλφοναμίδες.

Ενεργό πεπτικό έλκος ή γαστρεντερική αιμορραγία.

Ασθενείς που παρουσίασαν άσθμα, οξεία ρινίτιδα, ρινικούς πολύποδες, αγγειονευρωτικό οίδημα, κνίδωση ή άλλες αντιδράσεις αλλεργικού τύπου μετά τη λήψη ακετυλοσαλικυλικού οξέος (ασπιρίνη) ή άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων COX-2.

Αντενδείκνυται στην κύηση και σε γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία, εκτός κι αν χρησιμοποιούν κάποια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.6). Η σελεκοξίμπη έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί δυσπλασίες σε δύο είδη πειραματόζωων στα οποία μελετήθηκε (βλέπε παραγράφους 4.6 και 5.3). Το ενδεχόμενο να αποτελεί κίνδυνο για τον άνθρωπο κατά την κύηση δεν είναι γνωστό αλλά δεν μπορεί να αποκλεισθεί.

Θηλασμός (βλέπε παραγράφους 4.6 και 5.3).

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (λευκωματίνη ορού <25 g/l ή δείκτης Child-Pugh 10).

Ασθενείς με υπολογισθείσα κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min.

Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA II-IV).

Διαγνωσμένη ισχαιμική καρδιοπάθεια, περιφερική αρτηριοπάθεια και/ή αγγειακή εγκεφαλική νόσος.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γαστρεντερικές επιδράσεις Επιπλοκές από το ανώτερο και το κατώτερο γαστρεντερικό σύστημα (διατρήσεις, έλκη, ή αιμορραγίες [PUBs]), ορισμένες από τις οποίες είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο, έχουν συμβεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σελεκοξίμπη. Συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικών επιπλοκών με τα ΜΣΑΦ, όπως οι ηλικιωμένοι ασθενείς, οι ασθενείς που παίρνουν άλλα ΜΣΑΦ ή αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα (όπως ακετυλοσαλικυλικό οξύ) ή γλυκοκορτικοειδή ταυτόχρονα, οι ασθενείς που καταναλώνουν αλκοόλ ή οι ασθενείς με ιστορικό γαστρεντερικής νόσου, όπως έλκος και γαστρορραγία.

Υπάρχει περαιτέρω αύξηση στον κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών για τη σελεκοξίμπη (έλκος γαστρεντερικού ή άλλες επιπλοκές από το γαστρεντερικό σύστημα), όταν η σελεκοξίμπη συγχορηγείται με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ακόμα και σε χαμηλές δόσεις).

Σε μακροχρόνιες κλινικές δοκιμές δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην ασφάλεια του γαστρεντερικού συστήματος μεταξύ του συνδυασμού εκλεκτικών αναστολέων COX-2 + ακετυλοσαλικυλικού οξέος και του συνδυασμού ΜΣΑΦ + ακετυλοσαλικυλικού οξέος (βλέπε παράγραφο 5.1).

Ταυτόχρονη χρήση ΜΣΑΦ Η ταυτόχρονη χρήση της σελεκοξίμπης και ενός ΜΣΑΦ εκτός της ασπιρίνης, θα πρέπει να αποφεύγεται.

Καρδιαγγειακές επιδράσεις Αυξημένος αριθμός σοβαρών καρδιαγγειακών (ΚΑ) συμβαμάτων, κυρίως έμφραγμα μυοκαρδίου, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, έχει βρεθεί σε μία μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με σποραδική αδενωματώδη πολυποδίαση, οι οποίοι έλαβαν αγωγή με σελεκοξίμπη σε δόσεις 200 mg δύο φορές την ημέρα (BID) και 400 mg BID (βλέπε παράγραφο 5.1).

Επειδή οι κίνδυνοι από το καρδιαγγειακό σύστημα με τη σελεκοξίμπη μπορεί να αυξηθούν με τη δόση και τη διάρκεια της έκθεσης, πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη αποτελεσματική ημερήσια δόση για τη μικρότερη δυνατή διάρκεια θεραπείας. Τα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της COX-2, έχουν συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακές και θρομβωτικές ανεπιθύμητες ενέργειες όταν λαμβάνονται μακροχρόνια. Το μέγεθος του κινδύνου που σχετίζεται με μία άπαξ δόση δεν έχει καθορισθεί επακριβώς, ούτε και η ακριβής διάρκεια της θεραπείας η οποία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο. Η ανάγκη του ασθενούς για συμπτωματική ανακούφιση και η απόκριση στη θεραπεία, πρέπει να επανεκτιμάται περιοδικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3, 4.8 και 5.1).

Οι ασθενείς με σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων (π.χ.

υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα) πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με

σελεκοξίμπη μόνο μετά από προσεκτική εκτίμηση (βλέπε παράγραφο 5.1).

Οι εκλεκτικοί αναστολείς COX-2, λόγω της έλλειψης αντιαιμοπεταλιακής δράσης, δεν υποκαθιστούν το ακετυλοσαλικυλικό οξύ για προφύλαξη από καρδιαγγειακή θρομβοεμβολική νόσο. Επομένως, η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δεν πρέπει να διακόπτεται (βλέπε παράγραφο 5.1).

Κατακράτηση υγρών και οίδημα Όπως και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τη σύνθεση των προσταγλανδινών, έχει παρατηρηθεί κατακράτηση υγρών και οίδημα σε ασθενείς που ελάμβαναν σελεκοξίμπη. Συνεπώς, η σελεκοξίμπη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας ή υπέρτασης και σε ασθενείς με προϋπάρχον οίδημα οποιασδήποτε αιτιολογίας, καθώς η αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και την κατακράτηση υγρών. Προσοχή απαιτείται επίσης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά ή με άλλους παράγοντες κινδύνου εμφάνισης υποογκαιμίας.

Υπέρταση Όπως όλα τα ΜΣΑΦ, η σελεκοξίμπη μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση υπέρτασης ή να επιδεινώσει προϋπάρχουσα υπέρταση, γεγονότα τα οποία ενδέχεται να συμβάλουν στην αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων. Επομένως, η πίεση του αίματος θα πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της έναρξης της θεραπείας με τη σελεκοξίμπη και καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Ηπατικές και νεφρικές επιδράσεις Επιβάρυνση της νεφρικής ή της ηπατικής λειτουργίας και ιδιαιτέρως καρδιακή δυσλειτουργία είναι περισσότερο πιθανό να συμβεί σε ηλικιωμένους, οι οποίοι πρέπει να βρίσκονται υπό κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση.

Τα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένης της σελεκοξίμπης, ενδέχεται να προκαλέσουν νεφρική τοξικότητα.

Δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η επίδραση της σελεκοξίμπης στη νεφρική λειτουργία είναι παρόμοια με την επίδραση που παρατηρήθηκε με τα συγκριτικά ΜΣΑΦ. Ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για εμφάνιση νεφρικής τοξικότητας είναι εκείνοι με διαταραχή νεφρικής λειτουργίας, καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική δυσλειτουργία, όσοι λαμβάνουν διουρητικά, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ), ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, καθώς και οι ηλικιωμένοι (βλέπε παράγραφο 4.5). Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή, όσο λαμβάνουν θεραπεία με σελεκοξίμπη.

Κατά την θεραπεία με σελεκοξίμπη έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις σοβαρών ηπατικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης της κεραυνοβόλου ηπατίτιδας (μερικές με μοιραία έκβαση), ηπατικής νέκρωσης και ηπατικής ανεπάρκειας (μερικές με μοιραία έκβαση ή που να απαιτούν μεταμόσχευση ήπατος). Ανάμεσα στις περιπτώσεις, στις οποίες έχει αναφερθεί ο χρόνος έναρξης των αντιδράσεων, τα περισσότερα από τα σοβαρά ανεπιθύμητα ηπατικά συμβάματα εμφανίστηκαν μέσα σε ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας με σελεκοξίμπη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς παρουσιάσουν επιδείνωση της λειτουργίας οποιουδήποτε οργανικού συστήματος που αναφέρθηκε παραπάνω, πρέπει να ληφθούν κατάλληλα μέτρα και να εξετασθεί η διακοπή της θεραπείας με σελεκοξίμπη.

Αναστολή CYP2D6 Η σελεκοξίμπη αναστέλλει το CYP2D6. Αν και δεν αποτελεί ισχυρό αναστολέα του ενζύμου αυτού, μείωση της δόσης μπορεί να απαιτηθεί για τα φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η τιτλοποίηση της δόσης εξατομικεύεται και που μεταβολίζονται από το CYP2D6 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Οι ασθενείς με γνωστό μειωμένο μεταβολισμό μέσω του ενζύμου CYP2C9 θα πρέπει να λαμβάνουν τη θεραπεία με προσοχή (βλέπε παράγραφο 5.2).

Δερματικές και συστηματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, μερικές από τις οποίες είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο, που περιλαμβάνουν

αποφολιδωτική δερματίτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε σχέση με τη χρήση της σελεκοξίμπης (βλέπε παράγραφο 4.8). Σταθερό φαρμακευτικό εξάνθημα (ΣΦΕ), το οποίο μπορεί να εκδηλώνεται ως μια πιο σοβαρής μορφής παραλλαγή γνωστή ως γενικευμένο πομφολυγώδες σταθερό φαρμακευτικό εξάνθημα (ΓΠΣΦΕ), έχει επίσης αναφερθεί σε σχέση με τη χρήση της σελεκοξίμπης (βλέπε παράγραφο 4.8). Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένων αναφυλαξίας, αγγειοοιδήματος και φαρμακευτικού εξανθήματος με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (σύνδρομο DRESS) ή σύνδρομο υπερευαισθησίας), έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν σελεκοξίμπη (βλέπε παράγραφο 4.8). Ασθενείς με ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναμίδες ή σε οποιοδήποτε άλλο φάρμακο, ίσως διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να παρουσιάσουν σοβαρές δερματικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλέπε παράγραφο 4.3). Φαίνεται ότι οι ασθενείς διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για εμφάνιση τέτοιων αντιδράσεων στην αρχή της θεραπείας. Η έναρξη της αντίδρασης λαμβάνει χώρα, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, μέσα στον πρώτο μήνα θεραπείας. Η χορήγηση της σελεκοξίμπης πρέπει να διακόπτεται με την πρώτη εμφάνιση δερματικού εξανθήματος, βλάβης του βλεννογόνου ή οποιουδήποτε άλλου σημείου υπερευαισθησίας.

Γενικά Η σελεκοξίμπη μπορεί να καλύψει τον πυρετό και άλλα συμπτώματα της φλεγμονής.

Χρήση σε συνδυασμό με από του στόματος αντιπηκτικά Σε ασθενείς, στους οποίους συγχορηγήθηκε βαρφαρίνη, αναφέρθηκαν σοβαρά περιστατικά αιμορραγίας, ορισμένα από τα οποία ήταν θανατηφόρα. Έχει αναφερθεί αυξημένος χρόνος προθρομβίνης (INR) με τη συγχορήγηση θεραπείας. Κατά συνέπεια, αυτός θα πρέπει να παρακολουθείται στενά σε ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος βαρφαρινοειδή/κουμαρινοειδή αντιπηκτικά, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας με σελεκοξίμπη ή κατά την αλλαγή της δόσης της σελεκοξίμπης (βλ. παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση αντιπηκτικών με ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Προσοχή απαιτείται στις περιπτώσεις συνδυασμού σελεκοξίμπης με βαρφαρίνη ή άλλα από του στόματος αντιπηκτικά, συμπεριλαμβανομένων νέων αντιπηκτικών (π.χ. απιξαμπάνης, νταμπιγκατράνης και ριβαροξαμπάνης).

Έκδοχα Τα καψάκια Celebrex 100 mg και 200 mg περιέχουν λακτόζη (149,7 mg και 49,8 mg, αντιστοίχως). Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Το Celebrex 100 mg και 200 mg περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Αντιπηκτικά Η αντιπηκτική δράση θα πρέπει να παρακολουθείται, ειδικά τις πρώτες μέρες μετά από την έναρξη της χορήγησης ή την αλλαγή της δόσης της σελεκοξίμπης, σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη ή άλλα αντιπηκτικά, επειδή έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών. Συνεπώς, οι ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος αντιπηκτικά πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την αύξηση του χρόνου προθρομβίνης INR, κυρίως τις πρώτες ημέρες όταν ξεκινά η θεραπεία ή τροποποιείται η δόση της σελεκοξίμπης (βλέπε παράγραφο 4.4). Έχουν αναφερθεί αιμορραγικά συμβάματα συσχετιζόμενα με την αύξηση του χρόνου προθρομβίνης, κυρίως σε ηλικιωμένους ασθενείς που λαμβάνουν σελεκοξίμπη ταυτόχρονα με βαρφαρίνη, μερικά από τα οποία είχαν ως έκβαση το θάνατο.

Αντιυπερτασικά Τα ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσουν τη δράση των αντιυπερτασικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ, των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, των διουρητικών και των β- αποκλειστών. Όπως για τα ΜΣΑΦ, όταν οι αναστολείς ΜΕΑ, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, και/ή τα διουρητικά συγχορηγούνται με ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένης της σελεκοξίμπης (βλέπε παράγραφο 4.4), ο κίνδυνος οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιμη, μπορεί να αυξηθεί σε κάποιους ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (π.χ. αφυδατωμένοι ασθενείς, ασθενείς σε θεραπεία με διουρητικά, ή ηλικιωμένοι ασθενείς). Επομένως, ο συνδυασμός πρέπει να χορηγείται

με προσοχή, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και να δίνεται προσοχή στην παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά από την έναρξη της συγχορήγησης και ακολούθως σε τακτά χρονικά διαστήματα.

Σε μία κλινική μελέτη 28 ημερών, σε ρυθμιζόμενους με λισινοπρίλη ασθενείς με υπέρταση Σταδίου Ι και ΙΙ, η χορήγηση 200 mg σελεκοξίμπης BID, σε σύγκριση με θεραπεία με εικονικό φάρμακο (placebo), δεν κατέληξε σε κλινικά σημαντική αύξηση στη μέση ημερήσια συστολική ή διαστολική αρτηριακή πίεση, όπως αυτή προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας 24-ωρη παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης περιπατητικού ατόμου.

Ανάμεσα σε ασθενείς που λάμβαναν 200 mg σελεκοξίμπης BID, το 48 % θεωρήθηκε ότι δεν ανταποκρίθηκε στη λισινοπρίλη στην τελική κλινική επίσκεψη (που ορίστηκε είτε ως μέτρηση στον βραχίονα της διαστολικής αρτηριακής πίεσης 90 mmHg είτε ως μέτρηση της αύξησης της διαστολικής αρτηριακής πίεσης στον βραχίονα κατά 10 % σε σύγκριση με την αρχική μέτρηση), σε σύγκριση με το 27 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Αυτή η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική.

Κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους Η συγχορήγηση ΜΣΑΦ με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους ενδέχεται να αυξήσει την νεφροτοξική επίδραση της κυκλοσπορίνης ή του τακρόλιμους, αντίστοιχα. Όταν η σελεκοξίμπη συγχορηγείται με κάποιο από τα φαρμακευτικά προϊόντα αυτά, πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Η σελεκοξίμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με μικρές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος, αλλά δεν μπορεί να αντικαταστήσει τη χρήση αυτού για λόγους ΚΑ προφύλαξης. Σύμφωνα με τις μελέτες που υποβλήθηκαν, όπως και με τα άλλα ΜΣΑΦ, έχει αποδειχθεί αυξημένος κίνδυνος γαστρεντερικού έλκους ή άλλων γαστρεντερικών επιπλοκών με την ταυτόχρονη χορήγηση χαμηλής δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος συγκριτικά με τη χρήση της σελεκοξίμπης ως μονοθεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Επιδράσεις της σελεκοξίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Αναστολή του CYP2D6 Η σελεκοξίμπη αποτελεί αναστολέα του CYP2D6. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν υποστρώματα του ενζύμου αυτού είναι δυνατόν να αυξηθούν κατά την σύγχρονη χορήγησή τους με τη σελεκοξίμπη. Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP2D6 αποτελούν τα αντικαταθλιπτικά (τρικυκλικά και SSRIs), τα νευροληπτικά, τα αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα, κλπ. Η δόση των εξατομικευμένων τιτλοποιούμενων υποστρωμάτων του CYP2D6 μπορεί να χρειάζεται μείωση, όταν αρχίζει ταυτόχρονη θεραπεία με τη σελεκοξίμπη ή αύξηση, όταν διακόπτεται η θεραπεία με τη σελεκοξίμπη.

Η συγχορήγηση σελεκοξίμπης σε δόση 200 mg δύο φορές ημερησίως οδήγησε σε αυξήσεις κατά 2,6 φορές και κατά 1,5 φορά στις συγκεντρώσεις δεξτρομεθορφάνης και μετοπρολόλης στο πλάσμα (υποστρώματα του CYP2D6), αντίστοιχα. Οι αυξήσεις αυτές οφείλονται στην αναστολή του μεταβολισμού των υποστρωμάτων του CYP2D6 λόγω της αναστολής από την σελεκοξίμπη.

Αναστολή του CYP2C19 Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η σελεκοξίμπη μπορεί ενδεχομένως να αναστείλει τον καταλυόμενο μεταβολισμό του CYP2C19. Η κλινική σημασία του ευρήματος αυτού, που προέρχεται από εργαστηριακά δεδομένα in vitro δεν είναι γνωστή. Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP2C19 αποτελούν η διαζεπάμη, η σιταλοπράμη και η ιμιπραμίνη.

Μεθοτρεξάτη Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η σελεκοξίμπη δεν είχε στατιστικώς σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική (αποβολή από το πλάσμα ή τους νεφρούς) της μεθοτρεξάτης (σε ρευματολογικές δόσεις).

Ωστόσο, κατά τον συνδυασμό των φαρμακευτικών προϊόντων αυτών θα πρέπει να δίδεται επαρκής προσοχή για τυχόν εμφάνιση τοξικότητας που σχετίζεται με τη μεθοτρεξάτη.

Λίθιο

Σε υγιείς εθελοντές, η συγχορήγηση της σελεκοξίμπης 200 mg, δύο φορές ημερησίως, μαζί με 450 mg λιθίου, δύο φορές ημερησίως, είχε ως αποτέλεσμα μία μέση ποσοστιαία αύξηση της C και της περιοχής κάτω από max την καμπύλη (AUC) του λιθίου ίση με 16 % και 18 %, αντίστοιχα. Κατά συνέπεια, ασθενείς που βρίσκονται υπό θεραπεία με λίθιο θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά την έναρξη ή τη διακοπή της θεραπείας με τη σελεκοξίμπη.

Από στόματος αντισυλληπτικά Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης, η σελεκοξίμπη δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική των από του στόματος αντισυλληπτικών (1 mg νορεθιστερόνη/ 35 μικρογραμμάρια αιθινυλοιστραδιόλη).

Γκλιμπενκλαμίδη/τολμπουταμίδη Η σελεκοξίμπη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της τολμπουταμίδης (υπόστρωμα του CYP2C9) ή της γκλιμπενκλαμίδης σε κλινικά σημαντικό βαθμό.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σελεκοξίμπη Σε άτομα που έχουν μειωμένο μεταβολισμό στο κυτόχρωμα CYP2C9 και εκδηλώνουν αυξημένη συστηματική έκθεση στη σελεκοξίμπη, ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς του CYP2C9, όπως φλουκοναζόλη, μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω αυξήσεις της έκθεσης στη σελεκοξίμπη. Τέτοιοι συνδυασμοί θα πρέπει να αποφεύγονται σε άτομα που είναι γνωστό ότι έχουν μειωμένο μεταβολισμό στο κυτόχρωμα CYP2C9 (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Αναστολείς και επαγωγείς του CYP2C9 Δεδομένου ότι η σελεκοξίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C9, θα πρέπει να χρησιμοποιείται το ήμισυ της συνιστώμενης δόσης σε ασθενείς που λαμβάνουν φλουκοναζόλη. Η σύγχρονη χορήγηση 200 mg σελεκοξίμπης ως άπαξ δόση και 200 mg φλουκοναζόλης άπαξ ημερησίως, που αποτελεί έναν ισχυρό αναστολέα του CYP2C9, είχε ως αποτέλεσμα μία μέση ποσοστιαία αύξηση της C και της AUC της max σελεκοξίμπης ίση με 60% και 130%, αντίστοιχα. Η σύγχρονη χρήση επαγωγέων του CYP2C9, όπως της ριφαμπικίνης, της καρβαμαζεπίνης και των βαρβιτουρικών, μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της σελεκοξίμπης στο πλάσμα.

Κετοκοναζόλη και αντιόξινα Η κετοκοναζόλη ή τα αντιόξινα δεν έχει παρατηρηθεί να επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της σελεκοξίμπης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Μελέτες σε πειραματόζωα (αρουραίους και κουνέλια) έδειξαν τοξικότητα επί της αναπαραγωγής, συμπεριλαμβανομένων δυσπλασιών (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.3). Η αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδινών ενδέχεται να επηρεάσει αρνητικά την κύηση. Στοιχεία από επιδημιολογικές μελέτες υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο αυθόρμητης αποβολής μετά τη χρήση αναστολέων της σύνθεσης προσταγλανδινών στην αρχή της κύησης. Ο κίνδυνος για τον άνθρωπο κατά την κύηση δεν είναι γνωστός, αλλά δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Η σελεκοξίμπη, όπως και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τη σύνθεση των προσταγλανδινών, μπορεί να προκαλέσει αδράνεια της μήτρας και πρόωρη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου κατά το τρίτο τρίμηνο της κύησης.

Κατά τη διάρκεια του δευτέρου ή τρίτου τριμήνου της κύησης, τα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένης της σελεκοξίμπης, μπορεί να προκαλέσουν νεφρική δυσλειτουργία στο έμβρυο, η οποία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μείωση του όγκου του αμνιακού υγρού ή ολιγοϋδράμνιο σε σοβαρές περιπτώσεις. Τέτοιες επιδράσεις μπορεί να προκύψουν σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας και είναι συνήθως αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της.

Η σελεκοξίμπη αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.4). Εάν μια γυναίκα μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η σελεκοξίμπη θα πρέπει να διακόπτεται.

Θηλασμός Η σελεκοξίμπη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων κατά την περίοδο της γαλουχίας σε συγκεντρώσεις παραπλήσιες με αυτές του πλάσματος. Χορήγηση σελεκοξίμπης σε ένα περιορισμένο αριθμό γυναικών που θηλάζουν έδειξε πολύ μικρή μεταφορά της σελεκοξίμπης στο μητρικό γάλα. Γυναίκες που λαμβάνουν Celebrex δεν πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα Βάσει του μηχανισμού δράσης, η χρήση ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένης της σελεκοξίμπης, ενδέχεται να καθυστερήσει ή να εμποδίσει την ωοθυλακιορρηξία, πράγμα που έχει συσχετιστεί με αναστρέψιμη υπογονιμότητα σε ορισμένες γυναίκες.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Celebrex ενδέχεται να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς, στους οποίους έχει προκληθεί ζάλη, ίλιγγος ή υπνηλία, ενώ βρίσκονταν υπό θεραπεία με Celebrex, πρέπει να αποφεύγουν να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και κατατάσσονται με βάση την συχνότητά τους στον Πίνακα 1, αντικατοπτρίζοντας δεδομένα από τις ακόλουθες πηγές:

• Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα με συχνότητες εμφάνισης μεγαλύτερες από 0,01 % και μεγαλύτερες από αυτές που είχαν αναφερθεί για το εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια 12 κλινικών μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο και/ή δραστική ουσία, διάρκειας μέχρι 12 εβδομάδων και σε ημερήσιες δόσεις σελεκοξίμπης από 100 mg έως 800 mg. Σε πρόσθετες μελέτες χρησιμοποιώντας μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ ως συγκριτικά φάρμακα, περίπου 7.400 ασθενείς με αρθρίτιδα λάμβαναν θεραπεία με σελεκοξίμπη σε ημερήσιες δόσεις έως 800 mg, συμπεριλαμβανομένων περίπου 2.300 ασθενών που λάμβαναν θεραπεία για 1 έτος ή και για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με τη σελεκοξίμπη σε αυτές τις πρόσθετες μελέτες συμφωνούσαν με αυτές που αναφέρονται στον Πίνακα 1 για ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα.

• Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με συχνότητες εμφάνισης μεγαλύτερες από αυτές του εικονικού φαρμάκου, σε άτομα που λάμβαναν θεραπεία με σελεκοξίμπη 400 mg ημερησίως, σε μακροχρόνιες μελέτες πρόληψης πολυποδίασης, διάρκειας μέχρι 3 ετών (τις μελέτες Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) και Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP), βλέπε παράγραφο 5.1, Καρδιαγγειακή ασφάλεια – μακροχρόνιες μελέτες που περιλαμβάνουν ασθενείς με σποραδική αδενωματώδη πολυποδίαση).

• Ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν αυθόρμητα κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά, κατά τη διάρκεια περιόδου όπου εκτιμάται πως >70 εκατομμύρια ασθενείς λάμβαναν θεραπεία με σελεκοξίμπη (διάφορες δόσεις, διάρκειες και ενδείξεις). Ακόμα κι αν αυτές ταυτοποιήθηκαν ως αντιδράσεις από αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, χρειάστηκε να ληφθούν υπόψη δεδομένα από μελέτες, προκειμένου να εκτιμηθεί η συχνότητα. Οι συχνότητες βασίζονται σε μια αθροιστική μετα-ανάλυση, με την ομάδα των μελετών να αντιπροσωπεύει την έκθεση 38.102 ασθενών.

Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές δοκιμές της σελεκοξίμπης και από την εμπειρία της παρακολούθησης του φαρμάκου (Ορολογίες βάσει MedDRA)1,2

SGOT - γλουταμική-οξαλοξική τρανσαμινάση ορού SGPT - γλουταμική-πυροσταφυλική τρανσαμινάση ορού 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε μελέτες πρόληψης πολυποδίασης, που αντιπροσώπευαν άτομα που λάμβαναν θεραπεία με σελεκοξίμπη 400 mg ημερησίως, σε 2 κλινικές μελέτες διάρκειας μέχρι 3 ετών (τις μελέτες APC και PreSAP). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν παραπάνω για τις μελέτες πρόληψης πολυποδίασης είναι μόνο αυτές που έχουν προηγουμένως αναγνωριστεί από την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά ή έχουν συμβεί πιο συχνά από ότι στις μελέτες αρθρίτιδας.

2 Επιπλέον, οι ακόλουθες προηγουμένως άγνωστες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν σε μελέτες πρόληψης πολυποδίασης, αντιπροσωπεύοντας άτομα που λάμβαναν θεραπεία με σελεκοξίμπη 400 mg ημερησίως, σε 2 κλινικές μελέτες διάρκειας μέχρι 3 ετών (τις μελέτες APC και PreSAP):

Συχνές: στηθάγχη, σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, νεφρολιθίαση, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, καλοήθης υπερπλασία του προστάτη, αύξηση βάρους.

Όχι συχνές: μόλυνση από ελικοβακτηρίδιο, έρπης ζωστήρας, ερυσίπελας, βρογχοπνευμονία, λαβυρινθίτιδα, λοίμωξη των ούλων, λίπωμα, εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος, αιμορραγία του επιπεφυκότα, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, δυσφωνία, αιμορραγία αιμορροΐδων, συχνές κενώσεις, εξέλκωση του στόματος, αλλεργική δερματίτιδα, γάγγλιο, νυκτουρία, αιμορραγία του κόλπου, ευαισθησία μαστού, κάταγμα κάτω άκρου, αυξημένο νάτριο αίματος.

3 Οι γυναίκες που σκόπευαν να μείνουν έγκυες αποκλείστηκαν από όλες τις μελέτες, ως εκ τούτου η ανεύρεση πληροφοριών από τη βάση δεδομένων των μελετών για τη συχνότητα αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας δεν ήταν ουσιαστική.

4 Οι συχνότητες βασίζονται σε μια αθροιστική μετα-ανάλυση, με την ομάδα των μελετών να αντιπροσωπεύει την έκθεση 38102 ασθενών.

Στα τελικά δεδομένα (επιβεβαιωμένα περιστατικά) από τις μελέτες APC και PreSAP σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με σελεκοξίμπη 400 mg ημερησίως για διάρκεια μέχρι 3 ετών (συνδυασμένα δεδομένα και από τις δύο μελέτες. Για αποτελέσματα από τις μεμονωμένες μελέτες, βλέπε παράγραφο 5.1), η συχνότητα εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου ήταν μεγαλύτερη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο κατά 7,6 επεισόδια στους 1.000 ασθενείς (όχι συχνή) και δεν υπήρχε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικών επεισοδίων (χωρίς να διαχωρίζονται οι τύποι) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-

κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα Κύπρος Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Μεσογείων 284 Υπουργείο Υγείας GR-15562 Χολαργός, Αθήνα CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 30 21 32040337 Τηλ: + 357 22608607 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, Φαξ: + 357 22608669 http://www.kitrinikarta.gr Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία για περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Άπαξ δόσεις έως και 1.200 mg και πολλαπλές δόσεις έως και 1.200 mg δύο φορές ημερησίως έχουν χορηγηθεί σε υγιείς εθελοντές για διάστημα 9 ημερών, χωρίς να παρατηρηθούν κλινικώς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε περίπτωση πιθανής υπερδοσολογίας, πρέπει να εφαρμοσθεί η κατάλληλη ιατρική υποστηρικτική αγωγή, π.χ. αποβολή του περιεχομένου του στομάχου, κλινική παρακολούθηση και, εάν κριθεί απαραίτητο, εφαρμογή συμπτωματικής αγωγής. Η αιμοκάθαρση πιθανώς δεν αποτελεί αποτελεσματική μέθοδο απομάκρυνσης του φαρμακευτικού προϊόντος, λόγω της υψηλής δέσμευσής του με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη και αντιρρευματικά φάρμακα, ΜΣΑΦ, Κοξίμπες, κωδικός ATC: M01AH01.

Μηχανισμός δράσης Η σελεκοξίμπη αποτελεί έναν από του στόματος χορηγούμενο εκλεκτικό αναστολέα COX-2, στις κλινικές δόσεις (200-400 mg ημερησίως). Δεν έχει παρατηρηθεί στατιστικά σημαντική αναστολή της δράσης της COX-1 (που καθορίζεται από την αναστολή του σχηματισμού ex vivo της θρομβοξάνης Β [TxB ]) σε 2 2 αυτές τις δόσεις σε υγιείς εθελοντές.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η κυκλοοξυγονάση είναι υπεύθυνη για τη σύνθεση των προσταγλανδινών. Δύο ισομορφές, η COX-1 και η COX-2, έχουν προσδιορισθεί. Η COX-2 αποτελεί την ισομορφή του ενζύμου, για την οποία έχει αποδειχθεί ότι παράγεται επαγωγικά κατόπιν προ-φλεγμονωδών ερεθισμάτων και θεωρείται κυρίως υπεύθυνη για τη σύνθεση των προστανοειδών που διαμεσολαβούν στην πρόκληση άλγους, φλεγμονής και πυρετού. Η COX-2 εμπλέκεται επίσης στην ωορρηξία, και την εμφύτευση του γονιμοποιηθέντος ωαρίου, στη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου, στη ρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας καθώς και στη ρύθμιση των λειτουργιών του κεντρικού νευρικού συστήματος (επαγωγή πυρετού, αίσθημα πόνου και γνωστική λειτουργία). Επίσης, είναι πιθανόν να παίζει κάποιο ρόλο στη θεραπεία του έλκους. Η COX-2 έχει ανιχνευτεί στον ιστό που περιβάλλει τα γαστρικά έλκη στους ανθρώπους, ωστόσο δεν έχει εξακριβωθεί η σχέση της με την επούλωση του έλκους.

Η διαφορά στην αντιαιμοπεταλιακή δράση μεταξύ ορισμένων ΜΣΑΦ που αναστέλλουν την COX-1 και των εκλεκτικών αναστολέων της COX-2, μπορεί να είναι κλινικής σημασίας σε ασθενείς με κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Οι εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 μειώνουν το σχηματισμό της συστηματικής (και επομένως πιθανά ενδοθηλιακής) προστακυκλίνης, χωρίς να επηρεάζουν τη θρομβοξάνη των αιμοπεταλίων.

Η σελεκοξίμπη αποτελεί μία φέρουσα διαρυλο-υποκαταστάτες πυραζόλη, χημικώς παρόμοια με άλλες μη-αρυλαμινο σουλφοναμίδες (π.χ. θειαζίδες, φουροσεμίδη), αλλά διαφέρει από τις αρυλαμινο σουλφοναμίδες (π.χ. σουλφαμεθοξαζόλη και άλλα αντιβιοτικά της ομάδας των σουλφοναμίδων).

Δοσοεξαρτώμενη επίδραση στο σχηματισμό TxB έχει παρατηρηθεί μετά από υψηλές δόσεις σελεκοξίμπης. Ωστόσο, σε μικρές μελέτες πολλαπλών δόσεων με 600 mg BID (τριπλάσια της μέγιστης συνιστώμενης δόσης) σε υγιή άτομα, η σελεκοξίμπη δεν είχε επίδραση στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων και στο χρόνο ροής σε σύγκριση προς το εικονικό φάρμακο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Έχουν διενεργηθεί αρκετές κλινικές μελέτες, οι οποίες επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του φαρμάκου στην οστεοαρθρίτιδα, τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Η σελεκοξίμπη έχει αξιολογηθεί στην αντιμετώπιση της φλεγμονής και του πόνου στην οστεοαρθρίτιδα του γόνατος και του ισχίου, σε 4.200 ασθενείς περίπου, κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων με δραστικό και εικονικό φάρμακο δοκιμών διάρκειας μέχρι 12 εβδομάδων. Αξιολογήθηκε επίσης στην αντιμετώπιση της φλεγμονής και του πόνου στη ρευματοειδή αρθρίτιδα σε 2.100 ασθενείς περίπου, κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων με δραστικό και εικονικό φάρμακο δοκιμών διάρκειας μέχρι 24 εβδομάδων. Η σελεκοξίμπη σε ημερήσιες δόσεις των 200 mg - 400 mg παρείχε ανακούφιση από τον πόνο μέσα σε 24 ώρες από τη χορήγησή της. Η σελεκοξίμπη αξιολογήθηκε στη συμπτωματική θεραπεία της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας σε 896 ασθενείς κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών ελεγχόμενων με δραστικό και εικονικό φάρμακο διάρκειας μέχρι 12 εβδομάδες. Στις μελέτες αυτές, η σελεκοξίμπη σε δόσεις των 100 mg BID, 200 mg άπαξ ημερησίως, 200 mg BID και 400 mg άπαξ ημερησίως, παρείχε σημαντική βελτίωση στον πόνο, την ενεργότητα της νόσου και την λειτουργικότητα των ασθενών με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα.

Σε 5 διπλά τυφλές τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, διενεργήθηκαν προγραμματισμένες ενδοσκοπήσεις του ανωτέρου γαστρεντερικού συστήματος επί 4.500 ασθενών περίπου που δεν παρουσίαζαν αρχική εξέλκωση, (οι δόσεις της σελεκοξίμπης κυμαίνονταν από 50 mg έως 400 mg, χορηγούμενες BID). Σε ενδοσκοπικές μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων, η σελεκοξίμπη (100-800 mg ημερησίως) συσχετίστηκε με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο για γαστροδωδεκαδακτυλικά έλκη σε σύγκριση με τη ναπροξένη (1.000 mg ημερησίως) και την ιβουπροφαίνη (2.400 mg ημερησίως). Τα δεδομένα ήταν αντιφατικά σε σύγκριση με τη δικλοφενάκη (150 mg ημερησίως). Σε δύο από τις μελέτες, διάρκειας 12 εβδομάδων, το ποσοστό των ασθενών με αποδεδειγμένα ενδοσκοπικά γαστροδωδεκαδακτυλικά έλκη, δεν ήταν σημαντικά διαφορετικό μεταξύ του εικονικού φαρμάκου και της σελεκοξίμπης 200 mg BID και 400 mg BID.

Σε μια προοπτική μελέτη ασφάλειας μακράς διάρκειας (διάρκεια 6 έως 15 μήνες, μελέτη CLASS), 5.800 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα και 2.200 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έλαβαν 400 mg σελεκοξίμπης BID (4πλάσια και 2πλάσια της συνιστώμενης δόσης στην οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα, αντίστοιχα), 800 mg ιβουπροφαίνης τρεις φορές ημερησίως (TID), ή 75 mg δικλοφενάκης BID (και οι δύο σε θεραπευτικές δόσεις). Στο 22 % των εγγεγραμμένων ασθενών συγχορηγήθηκε χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος (≤325 mg ημερησίως), κυρίως για ΚΑ προφύλαξη. Για το πρωτεύον τελικό σημείο, δηλαδή τα επιπλεγμένα έλκη (οριζόμενα ως γαστρεντερική αιμορραγία, διάτρηση ή απόφραξη), η σελεκοξίμπη δεν διέφερε σημαντικά ούτε από την ιβουπροφαίνη ούτε από τη δικλοφενάκη. Επίσης, για τη συνδυασμένη ομάδα των ΜΣΑΦ δεν παρατηρήθηκε καμία στατιστικώς σημαντική διαφορά, όσον αφορά τα επιπλεγμένα έλκη (σχετικός κίνδυνος 0,77, 95 % CI 0,41 - 1,46, βασισμένο στη διάρκεια ολόκληρης της μελέτης). Για το συνδυασμένο τελικό σημείο, δηλαδή τα επιπλεγμένα και συμπτωματικά έλκη, η συχνότητα εμφάνισης ήταν σημαντικά μειωμένη στην ομάδα της σελεκοξίμπης σε σύγκριση με την ομάδα των ΜΣΑΦ, με σχετικό κίνδυνο 0,66, 95 % CI 0,45 - 0,97, όχι όμως μεταξύ σελεκοξίμπης και δικλοφενάκης. Αυτοί οι ασθενείς, στους οποίους συγχορηγήθηκε σελεκοξίμπη και χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος, εμφάνισαν επιπλεγμένα έλκη με συχνότητα 4 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με όσους έλαβαν μόνο σελεκοξίμπη. Η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικών μειώσεων στην αιμοσφαιρίνη (>2 g/dL), η οποία επιβεβαιώθηκε με επαναλαμβανόμενες εξετάσεις, ήταν σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς που τους χορηγήθηκε σελεκοξίμπη σε σύγκριση με τα ΜΣΑΦ, σχετικός κίνδυνος 0,29, 95 % CI 0,17-0,48. Η σημαντικά μειωμένη συχνότητα εμφάνισης αυτού του γεγονότος με τη σελεκοξίμπη διατηρήθηκε με ή χωρίς τη χρήση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

Σε μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη ασφάλειας 24 εβδομάδων, σε ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών ή που είχαν ιστορικό γαστροδωδεκαδακτυλικών ελκών [εξαιρουμένων των χρηστών ακετυλοσαλικυλικού οξέος (ASA)], τα ποσοστά των ασθενών με μείωση της αιμοσφαιρίνης (≥2 g/dL) και/ή του αιματοκρίτη (≥10 %)

επιβεβαιωμένης ή υποτιθέμενης γαστρεντερικής προέλευσης, ήταν χαμηλότερα σε ασθενείς που θεραπεύονταν με σελεκοξίμπη 200 mg δύο φορές την ημέρα (Ν=2.238) σε σύγκριση με τους ασθενείς που

θεραπεύονταν με δικλοφενάκη SR 75 mg δύο φορές την ημέρα μαζί με ομεπραζόλη 20 mg μία φορά την ημέρα (Ν=2.246) (0,2 % έναντι 1,1 % για επιβεβαιωμένη γαστρεντερική προέλευση, p= 0,004· 0,4 % έναντι 2,4 % για υποτιθέμενη γαστρεντερική προέλευση, p = 0,0001). Τα ποσοστά κλινικά έκδηλων γαστρεντερικών επιπλοκών, όπως διάτρηση, απόφραξη ή αιμορραγία ήταν πολύ χαμηλά χωρίς διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας (4-5 ανά ομάδα).

Καρδιαγγειακή ασφάλεια - μακροχρόνιες μελέτες που περιλαμβάνουν ασθενείς με σποραδική αδενωματώδη πολυποδίαση Δύο μελέτες που περιλαμβάνουν ασθενείς με σποραδική αδενωματώδη πολυποδίαση διεξήχθησαν με τη σελεκοξίμπη: η μελέτη APC και η μελέτη PreSAP. Στη μελέτη APC, υπήρχε μία δοσοεξαρτώμενη αύξηση με τη σελεκοξίμπη στο σύνθετο τελικό σημείο για τον ΚΑ θάνατο, το έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (επιβεβαιωμένα περιστατικά) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κατά τη διάρκεια 3 ετών θεραπείας. Η μελέτη PreSAP δεν έδειξε στατιστικά σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για το ίδιο σύνθετο τελικό σημείο.

Στη μελέτη APC, οι σχετικοί κίνδυνοι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, για το σύνθετο τελικό σημείο του ΚΑ θανάτου, του εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (επιβεβαιωμένα περιστατικά) ήταν 3,4 (95 % CI 1,4 – 8,5) με σελεκοξίμπη 400 mg δύο φορές ημερησίως και 2,8 (95 % CI 1,1 – 7,2) με σελεκοξίμπη 200 mg δύο φορές ημερησίως. Η αθροιστική αναλογία για αυτό το σύνθετο τελικό σημείο, για χρονικό διάστημα πάνω από 3 χρόνια ήταν 3,0 % (20/671 άτομα) και 2,5 % (17/685 άτομα), αντίστοιχα, σε σύγκριση με 0,9 % (6/679 άτομα), για το εικονικό φάρμακο. Οι αυξήσεις για αμφότερες τις δοσολογικές ομάδες της σελεκοξίμπης έναντι του εικονικού φαρμάκου οφείλονταν κυρίως σε αυξημένη συχνότητα του εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Στη μελέτη PreSAP, ο σχετικός κίνδυνος, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, για αυτό το ίδιο σύνθετο τελικό σημείο (επιβεβαιωμένα περιστατικά) ήταν 1,2 (95 % CI 0,6 – 2,4) με σελεκοξίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως. Η αθροιστική αναλογία για αυτό το σύνθετο τελικό σημείο για χρονικό διάστημα πάνω από 3 χρόνια ήταν 2,3 % (21/933 άτομα) και 1,9 % (12/628 άτομα), αντίστοιχα. Η συχνότητα του εμφράγματος του μυοκαρδίου (επιβεβαιωμένα περιστατικά) ήταν 1,0 % (9/933 άτομα) με σελεκοξίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως και 0,6 % (4/628 άτομα) με το εικονικό φάρμακο.

Δεδομένα από μία τρίτη μακροχρόνια μελέτη, την ADAPT (The Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial), δεν έδειξαν σημαντικά αυξημένο ΚΑ κίνδυνο με τη σελεκοξίμπη 200 mg BID, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ο σχετικός κίνδυνος για ένα ίδιο σύνθετο τελικό σημείο (ΚΑ θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν 1,14 (95 % CI 0,61 – 2,15) με σελεκοξίμπη 200 mg δύο φορές ημερησίως. Η συχνότητα του εμφράγματος μυοκαρδίου ήταν 1,1 % (8/717 ασθενείς) με σελεκοξίμπη 200 mg δύο φορές ημερησίως και 1,2 % (13/1070 ασθενείς) με το εικονικό φάρμακο.

Προοπτική, τυχαιοποιημένη αξιολόγηση της ολοκληρωμένης ασφάλειας της σελεκοξίμπης έναντι της ιβουπροφαίνης ή της ναπροξένης (PRECISION)

Η μελέτη PRECISION ήταν μια διπλά τυφλή μελέτη καρδιαγγειακής ασφάλειας σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα (OA) ή ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA), με καρδιαγγειακή νόσο ή υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου, που συνέκρινε τη σελεκοξίμπη (200-400 mg ημερησίως) με τη ναπροξένη (750- 1.000 mg ημερησίως) και την ιβουπροφαίνη (1.800-2.400 mg ημερησίως). Το πρωτεύον τελικό σημείο, Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), ήταν ένα ανεξάρτητα κατακυρωμένο σύνθετο τελικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου (συμπεριλαμβανομένου του αιμορραγικού θανάτου), μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η μελέτη προγραμματίστηκε με ισχύ 80% για την αξιολόγηση της μη κατωτερότητας. Σε όλους τους ασθενείς συνταγογραφήθηκε ανοικτή αγωγή με εσομεπραζόλη (20-40 mg) για γαστροπροστασία. Σε όσους ασθενείς λάμβαναν χαμηλή δόση ασπιρίνης επιτράπηκε να συνεχίσουν τη θεραπεία. Κατά την έναρξη, περίπου οι μισοί ασθενείς λάμβαναν ασπιρίνη. Στα δευτερεύοντα και τριτεύοντα τελικά σημεία συγκαταλέγονταν οι καρδιαγγειακές, γαστρεντερικές και νεφρικές εκβάσεις. Η μέση δόση που διανεμήθηκε ήταν 209±37 mg/ημέρα για τη σελεκοξίμπη, 2.045±246 για την ιβουπροφαίνη και 852±103 για τη ναπροξένη.

Σχετικά με το πρωτεύον τελικό σημείο, η σελεκοξίμπη, σε σύγκριση είτε με τη ναπροξένη είτε με την ιβουπροφαίνη, εκπλήρωσε και τις τέσσερις προκαθορισμένες απαιτήσεις μη κατωτερότητας, βλέπε Πίνακα 2.

Στα άλλα, ανεξάρτητα κατακυρωμένα, δευτερεύοντα και τριτεύοντα τελικά σημεία συγκαταλέγονταν οι καρδιαγγειακές, γαστρεντερικές και νεφρικές εκβάσεις. Επιπλέον, υπήρχε μια υπομελέτη 4-μηνών που εστίασε στις επιδράσεις των τριών φαρμακευτικών προϊόντων στην αρτηριακή πίεση, όπως μετρήθηκε με περιπατητική παρακολούθηση (ABPM).

Πίνακας 2. Κύρια ανάλυση του κατακυρωμένου σύνθετου τελικού σημείου APTC

HR – σχετικός κίνδυνος BID – δύο φορές την ημέρα TID – τρεις φορές την ημέρα Τα αποτελέσματα ήταν γενικά αριθμητικά παρόμοια στις ομάδες σελεκοξίμπης και συγκριτικού φαρμάκου για τα δευτερεύοντα και τριτεύοντα τελικά σημεία και δεν παρουσιάστηκαν συνολικά μη αναμενόμενα ευρήματα ασφάλειας.

Συνδυαστικά, η μελέτη PRECISION υποδεικνύει ότι η σελεκοξίμπη στη χαμηλότερη εγκεκριμένη δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα είναι μη κατώτερη από την ιβουπροφαίνη, με δόση στο εύρος των 600 mg–800 mg τρεις φορές την ημέρα ή τη ναπροξένη, με δόση στο εύρος των 375 mg–500 mg δύο φορές την ημέρα, όσον αφορά τις καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι καρδιαγγειακοί κίνδυνοι της κατηγορίας των ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των κοξιμπών, είναι δοσοεξαρτώμενοι. Συνεπώς, τα αποτελέσματα για τη σελεκοξίμπη 200 mg την ημέρα στο σύνθετο καρδιαγγειακό τελικό σημείο δεν μπορούν να παρεκταθούν στα δοσολογικά σχήματα που χρησιμοποιούν υψηλότερες δόσεις σελεκοξίμπης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η σελεκοξίμπη απορροφάται καλώς, επιτυγχάνοντας κορυφαίες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από περίπου 2-3 ώρες. Η λήψη των δόσεων μαζί με τροφή (γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπη)

καθυστερεί την απορρόφηση της σελεκοξίμπης περίπου κατά 1 ώρα, οδηγώντας σε μια T ίση με max περίπου 4 ώρες, και αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα περίπου κατά 20%.

Σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, η συνολική συστηματική έκθεση (AUC) στη σελεκοξίμπη ήταν η ίδια όταν η σελεκοξίμπη χορηγήθηκε ως ακέραιο καψάκιο και όταν χορηγήθηκε ως περιεχόμενο καψακίου πασπαλισμένο σε πουρέ μήλου. Δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφοροποίηση στις τιμές C , T ή T max max 1/2 έπειτα από τη χορήγηση του περιεχομένου του καψακίου μέσα σε πουρέ μήλου.

Κατανομή Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 97 % στις θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα και το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνδέεται εκλεκτικά με ερυθροκύτταρα.

Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός της σελεκοξίμπης διαμεσολαβείται κυρίως μέσω του κυτοχρώματος P450 2C9. Τρεις μεταβολίτες, μη δραστικοί, ως αναστολείς της COX-1 ή της COX-2, έχουν ανιχνευθεί στο ανθρώπινο πλάσμα, π.χ. μία πρωτοταγής αλκοόλη, το αντίστοιχο καρβοξυλικό οξύ και το συζευγμένο του γλυκουρονίδιο.

Η δραστηριότητα του κυτοχρώματος P450 2C9 μειώνεται σε άτομα με γενετικό πολυμορφισμό που οδηγεί σε μειωμένη ενζυμική δραστηριότητα, όπως στα άτομα που είναι ομόζυγα για τον πολυμορφισμό του CYP2C9*3.

Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη που χορηγήθηκαν 200 mg σελεκοξίμπης άπαξ ημερησίως σε υγιείς εθελοντές με γονότυπο είτε CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ή CYP2C9*3/*3, οι διάμεσες C και AUC max 0-24 της σελεκοξίμπης, την ημέρα 7, ήταν κατά προσέγγιση 4πλάσιες και 7πλάσιες αντίστοιχα, σε άτομα με γονότυπο CYP2C9*3/*3 σε σύγκριση με τους άλλους γονοτύπους. Σε τρεις μεμονωμένες μελέτες με άπαξ δόση, που συμπεριελάμβαναν συνολικά 5 άτομα με γονοτύπους CYP2C9*3/*3, η χορήγηση μίας άπαξ δόσης αύξησε την AUC κατά προσέγγιση 3 φορές σε σύγκριση με τα άτομα που έχουν φυσιολογικό 0-24 μεταβολισμό. Εκτιμάται ότι η συχνότητα του ομόζυγου *3/*3 γονότυπου είναι 0,3-1,0 % σε διαφορετικές φυλετικές ομάδες.

Σε ασθενείς που είναι γνωστό ή πιθανολογείται ότι έχουν μειωμένο μεταβολισμό στο CYP2C9 με βάση το προηγούμενο ιστορικό/εμπειρία με άλλα υποστρώματα του CYP2C9, η σελεκοξίμπη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή (βλέπε παράγραφο 4.2).

Δεν έχουν βρεθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στις Φαρμακοκινητικές παραμέτρους της σελεκοξίμπης μεταξύ Αφρο-Αμερικανών και Καυκάσιων.

Οι συγκεντρώσεις της σελεκοξίμπης στο πλάσμα είναι περίπου 100 % αυξημένες σε ηλικιωμένες γυναίκες (>65 ετών).

Ασθενείς με ήπιας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία παρουσίασαν μία μέση ποσοστιαία αύξηση της C max καιτης AUC της σελεκοξίμπης ίση με 53 % και 26 %, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι αντίστοιχες τιμές σε άτομα με μέτριας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία ήταν 41 % και 146 %, αντίστοιχα. Η ικανότητα μεταβολισμού του φαρμάκου από ασθενείς με ήπιας έως μέτριας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία συσχετίζονταν καλύτερα με τις τιμές της λευκωματίνης του ορού τους. Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει με το ήμισυ της συνιστώμενης δόσης, σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία (λευκωματίνη ορού 25-35 g/l). Δεν έχει μελετηθεί ο μεταβολισμός του φαρμάκου σε ασθενείς με βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (λευκωματίνη ορού <25 g/l), κατά συνέπεια η σελεκοξίμπη αντενδείκνυται σε αυτή την ομάδα των ασθενών.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη σελεκοξίμπη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική της σελεκοξίμπης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, αλλά είναι απίθανο να παρουσιάζει αξιόλογη μεταβολή στους ασθενείς αυτούς. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία. Η χρήση του φαρμάκου αντενδείκνυται σε ασθενείς με βαριάς μορφής νεφρική δυσλειτουργία.

Αποβολή Η σελεκοξίμπη αποβάλλεται κυρίως με μεταβολισμό. Λιγότερο από το 1 % της δόσης απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα. Η διαφοροποίηση έκθεσης στη σελεκοξίμπη μεταξύ των ατόμων είναι περίπου στο 10πλάσιο. Η σελεκοξίμπη παρουσιάζει φαρμακοκινητική ανεξάρτητη από τη δόση και το χρόνο, εντός των ορίων των θεραπευτικών δόσεων. Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής είναι 8-12 ώρες. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται μέσα στις 5 πρώτες ημέρες της θεραπείας.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, μεταλλαξιογόνου ικανότητας ή ικανότητας καρκινογένεσης, εκτός όσων αναφέρθηκαν στις παραγράφους 4.4, 4.6 και 5.1 της ΠΧΠ.

Η σελεκοξίμπη σε από του στόματος δόσεις 150 mg/kg/ημέρα (περίπου 2πλάσια της έκθεσης που επιτυγχάνεται στον άνθρωπο με δόση 200 mg δύο φορές την ημέρα όπως μετράται από την AUC )

0-24 προκάλεσε αυξημένη επίπτωση κοιλιακών διαφραγματικών ελλειμμάτων, ενός σπάνιου συμβάματος, καθώς και εμβρυικών αλλοιώσεων, όπως συμφύσεων πλευρών, συμφύσεων στερνιδίων και παραμορφώσεων στερνιδίων σε κουνέλια που έλαβαν θεραπεία κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης.

Παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση των συμβαμάτων διαφραγματοκήλης σε αρουραίους που έλαβαν σελεκοξίμπη σε από του στόματος δόσεις 30 mg/kg/ημέρα (περίπου 6πλάσια της έκθεσης που επιτυγχάνεται στον άνθρωπο βάσει της AUC με δόση 200 mg δύο φορές την ημέρα) κατά τη διάρκεια 0-24 της οργανογένεσης. Αυτές οι επιδράσεις είναι αναμενόμενες έπειτα από αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών. Σε αρουραίους, η έκθεση στη σελεκοξίμπη κατά τη διάρκεια της πρώιμης εμβρυικής ανάπτυξης οδήγησε σε προεμφυτευτικές και μετεμφυτευτικές απώλειες και μείωσε την επιβίωση του εμβρύου.

Η σελεκοξίμπη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων. Σε μία περιγεννητική μελέτη σε αρουραίους παρατηρήθηκε τοξικότητα επί των νεαρών ζώων.

Σε μία μελέτη τοξικότητας διάρκειας 2 ετών, παρατηρήθηκε αύξηση της μη επινεφριδικής θρόμβωσης σε αρσενικούς αρουραίους σε υψηλές δόσεις.

6 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίων Λακτόζη μονοϋδρική Νάτριο λαουρυλοθειικό Ποβιδόνη Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό Περίβλημα καψακίων Ζελατίνη Τιτανίου διοξείδιο E171 Νάτριο λαουρυλοθειικό Σορβιτάνης μονολαουρικός εστέρας Μελάνι εκτύπωσης Ινδικοκαρμίνιο E132 (μόνο για τα 100 mg)

Σιδήρου οξείδιο E172 (μόνο για τα 200 mg)

Κόμμεα λάκκας Προπυλενογλυκόλη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διαφανείς ή αδιαφανείς κυψέλες (blisters) PVC/αλουμινίου. Συσκευασία των 2, 5, 6, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100, 10x10, 10x30, 10x50, 1x50 δοσολογικές μονάδες, 1x100 δοσολογικές μονάδες, 5x(10x10).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7 ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Viatris Hellas Ltd, Λ. Μεσογείων 253-255, 154 51 Ν. Ψυχικό, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ.: 2100 100 002 Κύπρος - Τοπικός αντιπρόσωπος:

CPO Pharmaceuticals Limited Τηλ.: +357 22863100

8 ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΕΛΛΑΔΑ 100 mg: 61098/09-09-2010 200 mg: 61100/09-09-2010 ΚΥΠΡΟΣ 100 mg: M.L.: 023174 200 mg: M.L.: 023173

9 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

ΕΛΛΑΔΑ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 29 Ιουνίου 2000 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 09 Σεπτεμβρίου 2010 ΚΥΠΡΟΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 05/08/2020 (100MG), 04/08/2020 (200MG)

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ