CELEBREX(cελεμπρεξ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη και αντιρρευματικά φάρμακα, ΜΣΑΦ, Κοξίμπες, κωδικός ATC: M01AH01.

Μηχανισμός δράσης

Η σελεκοξίμπη αποτελεί έναν από του στόματος χορηγούμενο εκλεκτικό αναστολέα της κυκλοοξυγονάσης-2 (COX-2), στις κλινικές δόσεις (200-400 mg ημερησίως). Δεν έχει παρατηρηθεί στατιστικά σημαντική αναστολή της δράσης της COX-1 (που καθορίζεται από την αναστολή του σχηματισμού ex vivo της θρομβοξάνης Β[TxB]) σε αυτές τις δόσεις σε υγιείς εθελοντές.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η κυκλοοξυγονάση είναι υπεύθυνη για τη σύνθεση των προσταγλανδινών. Δύο ισομορφές, η COX-1 και η COX-2, έχουν προσδιορισθεί. Η COX-2 αποτελεί την ισομορφή του ενζύμου, για την οποία έχει αποδειχθεί ότι παράγεται επαγωγικά κατόπιν προφλεγμονωδών ερεθισμάτων και θεωρείται κυρίως υπεύθυνη για τη σύνθεση των προστανοειδών που διαμεσολαβούν στην πρόκληση άλγους, φλεγμονής και πυρετού. Η COX-2 εμπλέκεται επίσης στην ωορρηξία, και την εμφύτευση του γονιμοποιηθέντος ωαρίου, στη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου, στη ρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας καθώς και στη ρύθμιση των λειτουργιών του κεντρικού νευρικού συστήματος (επαγωγή πυρετού, αίσθημα πόνου και γνωστική λειτουργία). Επίσης, είναι πιθανόν να παίζει κάποιο ρόλο στη θεραπεία του έλκους. Η COX-2 έχει ανιχνευτεί στον ιστό που περιβάλλει τα γαστρικά έλκη στους ανθρώπους, ωστόσο δεν έχει εξακριβωθεί η σχέση της με την επούλωση του έλκους.

Η διαφορά στην αντιαιμοπεταλιακή δράση μεταξύ ορισμένων ΜΣΑΦ που αναστέλλουν την COX-1 και των εκλεκτικών αναστολέων της COX-2, μπορεί να είναι κλινικής σημασίας σε ασθενείς με κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Οι εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 μειώνουν το σχηματισμό της συστηματικής (και επομένως πιθανά ενδοθηλιακής) προστακυκλίνης, χωρίς να επηρεάζουν τη θρομβοξάνη των αιμοπεταλίων.

Η σελεκοξίμπη αποτελεί μία φέρουσα διαρυλο-υποκαταστάτες πυραζόλη, χημικώς παρόμοια με άλλες μη-αρυλαμινο σουλφοναμίδες (π.χ. θειαζίδες, φουροσεμίδη), αλλά διαφέρει από τις αρυλαμινο σουλφοναμίδες (π.χ. σουλφαμεθοξαζόλη και άλλα αντιβιοτικά της ομάδας των σουλφοναμίδων). Δοσοεξαρτώμενη επίδραση στο σχηματισμό TxB έχει παρατηρηθεί μετά από υψηλές δόσεις σελεκοξίμπης. Ωστόσο, σε μικρές μελέτες πολλαπλών δόσεων με 600 mg δύο φορές ημερησίως (τριπλάσια της μέγιστης συνιστώμενης δόσης) σε υγιή άτομα, η σελεκοξίμπη δεν είχε επίδραση στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων και στο χρόνο ροής σε σύγκριση προς το εικονικό φάρμακο.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Έχουν διενεργηθεί αρκετές κλινικές μελέτες, οι οποίες επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του φαρμάκου στην οστεοαρθρίτιδα, τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Η σελεκοξίμπη έχει αξιολογηθεί στην αντιμετώπιση της φλεγμονής και του πόνου στην οστεοαρθρίτιδα του γόνατος και του ισχίου, σε 4.200 ασθενείς περίπου, κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων με δραστικό και εικονικό φάρμακο δοκιμών διάρκειας μέχρι 12 εβδομάδων. Αξιολογήθηκε επίσης στην αντιμετώπιση της φλεγμονής και του πόνου στη ρευματοειδή αρθρίτιδα σε 2.100 ασθενείς περίπου, κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων με δραστικό και εικονικό φάρμακο δοκιμών διάρκειας μέχρι 24 εβδομάδων. Η σελεκοξίμπη σε ημερήσιες δόσεις των 200 mg-400 mg παρείχε ανακούφιση από τον πόνο μέσα σε 24 ώρες από τη χορήγησή της. Η σελεκοξίμπη αξιολογήθηκε στη συμπτωματική θεραπεία της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας σε 896 ασθενείς κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών ελεγχόμενων με δραστικό και εικονικό φάρμακο διάρκειας μέχρι 12 εβδομάδες. Στις μελέτες αυτές, η σελεκοξίμπη σε δόσεις των 100 mg δύο φορές την ημέρα, 200 mg άπαξ ημερησίως, 200 mg δύο φορές την ημέρα και 400 mg άπαξ ημερησίως, παρείχε σημαντική βελτίωση στον πόνο, την ενεργότητα της νόσου και την λειτουργικότητα των ασθενών με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα.

Σε 5 διπλά τυφλές τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, διενεργήθηκαν προγραμματισμένες ενδοσκοπήσεις του ανωτέρου γαστρεντερικού συστήματος επί 4.500 ασθενών περίπου που δεν παρουσίαζαν αρχική εξέλκωση, (οι δόσεις της σελεκοξίμπης κυμαίνονταν από 50 mg έως 400 mg, χορηγούμενες δύο φορές την ημέρα). Σε ενδοσκοπικές μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων, η σελεκοξίμπη (100-800 mg ημερησίως) συσχετίστηκε με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο για γαστροδωδεκαδακτυλικά έλκη σε σύγκριση με τη ναπροξένη (1.000 mg ημερησίως) και την ιβουπροφαίνη (2.400 mg ημερησίως). Τα δεδομένα ήταν αντιφατικά σε σύγκριση με τη δικλοφενάκη (150 mg ημερησίως). Σε δύο από τις μελέτες, διάρκειας 12 εβδομάδων, το ποσοστό των ασθενών με αποδεδειγμένα ενδοσκοπικά γαστροδωδεκαδακτυλικά έλκη, δεν ήταν σημαντικά διαφορετικό μεταξύ του εικονικού φαρμάκου και της σελεκοξίμπης 200 mg και 400 mg 2 φορές ημερησίως.

Σε μια προοπτική μελέτη ασφάλειας μακράς διάρκειας (διάρκεια 6 έως 15 μήνες, μελέτη CLASS), 5.800 ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα και 2.200 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έλαβαν 400 mg σελεκοξίμπης, 2 φορές ημερησίως (4πλάσια και 2πλάσια της συνιστώμενης δόσης στην οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδή αρθρίτιδα, αντίστοιχα), 800 mg ιβουπροφαίνης τρεις φορές ημερησίως, ή 75 mg δικλοφενάκης δύο φορές ημερησίως (και οι δύο σε θεραπευτικές δόσεις). Στο 22% των εγγεγραμμένων ασθενών συγχορηγήθηκε χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος (≤325 mg ημερησίως), κυρίως για ΚΑ προφύλαξη. Για το πρωτεύον τελικό σημείο, δηλαδή τα επιπλεγμένα έλκη (οριζόμενα ως γαστρεντερική αιμορραγία, διάτρηση ή απόφραξη), η σελεκοξίμπη δεν διέφερε σημαντικά ούτε από την ιβουπροφαίνη ούτε από τη δικλοφενάκη. Επίσης, για τη συνδυασμένη ομάδα των ΜΣΑΦ δεν παρατηρήθηκε καμία στατιστικώς σημαντική διαφορά, όσον αφορά τα επιπλεγμένα έλκη (σχετικός κίνδυνος 0,77, 95% CI 0,41-1,46, βασισμένο στη διάρκεια ολόκληρης της μελέτης). Για το συνδυασμένο τελικό σημείο, δηλαδή τα επιπλεγμένα και συμπτωματικά έλκη, η συχνότητα εμφάνισης ήταν σημαντικά μειωμένη στην ομάδα της σελεκοξίμπης σε σύγκριση με την ομάδα των ΜΣΑΦ, με σχετικό κίνδυνο 0,66, 95% CI 0,45-0,97, όχι όμως μεταξύ σελεκοξίμπης και δικλοφενάκης. Αυτοί οι ασθενείς, στους οποίους συγχορηγήθηκε σελεκοξίμπη και χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος, εμφάνισαν επιπλεγμένα έλκη με συχνότητα 4 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με όσους έλαβαν μόνο σελεκοξίμπη. Η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικών μειώσεων στην αιμοσφαιρίνη (>2 g/dL), η οποία επιβεβαιώθηκε με επαναλαμβανόμενες εξετάσεις, ήταν σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς που τους χορηγήθηκε σελεκοξίμπη σε σύγκριση με τα ΜΣΑΦ, σχετικός κίνδυνος 0,29, 95% CI 0,17-0,48. Η σημαντικά μειωμένη συχνότητα εμφάνισης αυτού του γεγονότος με τη σελεκοξίμπη διατηρήθηκε με ή χωρίς τη χρήση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

Σε μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη ασφάλειας 24 εβδομάδων, σε ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών ή που είχαν ιστορικό γαστροδωδεκαδακτυλικών ελκών [εξαιρουμένων των χρηστών ακετυλοσαλικυλικού οξέος (ASA)], τα ποσοστά των ασθενών με μείωση της αιμοσφαιρίνης (≥2 g/dL) και/ή του αιματοκρίτη (≥10%) επιβεβαιωμένης ή υποτιθέμενης γαστρεντερικής προέλευσης, ήταν χαμηλότερα σε ασθενείς που θεραπεύονταν με σελεκοξίμπη 200 mg δύο φορές την ημέρα (Ν=2.238) σε σύγκριση με τους ασθενείς που θεραπεύονταν με δικλοφενάκη SR 75 mg δύο φορές την ημέρα μαζί με ομεπραζόλη 20 mg μία φορά την ημέρα (Ν=2.246) (0,2% έναντι 1,1% για επιβεβαιωμένη γαστρεντερική προέλευση, p=0,004· 0,4% έναντι 2,4% για υποτιθέμενη γαστρεντερική προέλευση, p=0,0001). Τα ποσοστά κλινικά έκδηλων γαστρεντερικών επιπλοκών, όπως διάτρηση, απόφραξη ή αιμορραγία ήταν πολύ χαμηλά χωρίς διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας (4-5 ανά ομάδα).

Καρδιαγγειακή ασφάλεια - μακροχρόνιες μελέτες που περιλαμβάνουν ασθενείς με σποραδική αδενωματώδη πολυποδίαση

Δύο μελέτες που περιλαμβάνουν ασθενείς με σποραδική αδενωματώδη πολυποδίαση διεξήχθησαν με τη σελεκοξίμπη: η μελέτη APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) και η μελέτη PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). Στη μελέτη APC, υπήρχε μία δοσοεξαρτώμενη αύξηση με τη σελεκοξίμπη στο σύνθετο τελικό σημείο για τον ΚΑ θάνατο, το έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (επιβεβαιωμένα περιστατικά) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κατά τη διάρκεια 3 ετών θεραπείας. Η μελέτη PreSAP δεν έδειξε στατιστικά σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για το ίδιο σύνθετο τελικό σημείο.

Στη μελέτη APC, οι σχετικοί κίνδυνοι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, για το σύνθετο τελικό σημείο του ΚΑ θανάτου, του εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (επιβεβαιωμένα περιστατικά) ήταν 3,4 (95% CI 1,4 - 8,5) με σελεκοξίμπη 400 mg δύο φορές ημερησίως και 2,8 (95% CI 1,1 - 7,2) με σελεκοξίμπη 200 mg δύο φορές ημερησίως. Η αθροιστική αναλογία για αυτό το σύνθετο τελικό σημείο, για χρονικό διάστημα πάνω από 3 χρόνια ήταν 3,0% (20/671 άτομα) και 2,5% (17/685 άτομα), αντίστοιχα, σε σύγκριση με 0,9% (6/679 άτομα), για το εικονικό φάρμακο. Οι αυξήσεις για αμφότερες τις δοσολογικές ομάδες της σελεκοξίμπης έναντι του εικονικού φαρμάκου οφείλονταν κυρίως σε αυξημένη συχνότητα του εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Στη μελέτη PreSAP, ο σχετικός κίνδυνος, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, για αυτό το ίδιο σύνθετο τελικό σημείο (επιβεβαιωμένα περιστατικά) ήταν 1,2 (95% CI 0,6 - 2,4) με σελεκοξίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως. Η αθροιστική αναλογία για αυτό το σύνθετο τελικό σημείο για χρονικό διάστημα πάνω από 3 χρόνια ήταν 2,3% (21/933 άτομα) και 1,9% (12/628 άτομα), αντίστοιχα. Η συχνότητα του εμφράγματος του μυοκαρδίου (επιβεβαιωμένα περιστατικά) ήταν 1,0% (9/933 άτομα) με σελεκοξίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως και 0,6% (4/628 άτομα) με το εικονικό φάρμακο.

Δεδομένα από μία τρίτη μακροχρόνια μελέτη, την ADAPT (The Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial), δεν έδειξαν σημαντικά αυξημένο ΚΑ κίνδυνο με τη σελεκοξίμπη 200 mg δύο φορές ημερησίως, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ο σχετικός κίνδυνος για ένα ίδιο σύνθετο τελικό σημείο (ΚΑ θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν 1,14 (95% CI 0,61 - 2,12) με σελεκοξίμπη 200 mg δύο φορές ημερησίως. Η συχνότητα του εμφράγματος μυοκαρδίου ήταν 1,1% (8/717 ασθενείς) με σελεκοξίμπη 200 mg δύο φορές ημερησίως και 1,2% (13/1070 ασθενείς) με το εικονικό φάρμακο.

Απορρόφηση

Η σελεκοξίμπη απορροφάται καλώς, επιτυγχάνοντας κορυφαίες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από περίπου 2-3 ώρες. Η λήψη των δόσεων μαζί με τροφή (γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπη) καθυστερεί την απορρόφηση της σελεκοξίμπης περίπου κατά 1 ώρα, οδηγώντας σε μια Tmax ίση με περίπου 4 ώρες, και αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα περίπου κατά 20%.

Σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, η συνολική συστηματική έκθεση (AUC) στη σελεκοξίμπη ήταν η ίδια όταν η σελεκοξίμπη χορηγήθηκε ως ακέραιο καψάκιο και όταν χορηγήθηκε ως περιεχόμενο καψακίου πασπαλισμένο σε πουρέ μήλου. Δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφοροποίηση στις τιμές Cmax, Tmax ή T έπειτα από τη χορήγηση του περιεχομένου του καψακίου μέσα σε πουρέ μήλου.

Κατανομή

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 97% στις θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα και το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνδέεται εκλεκτικά με ερυθροκύτταρα.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της σελεκοξίμπης διαμεσολαβείται κυρίως μέσω του κυτοχρώματος P450 2C9. Τρεις μεταβολίτες, μη δραστικοί, ως αναστολείς της COX-1 ή της COX-2, έχουν ανιχνευθεί στο ανθρώπινο πλάσμα, π.χ. μία πρωτοταγής αλκοόλη, το αντίστοιχο καρβοξυλικό οξύ και το συζευγμένο του γλυκουρονίδιο.

Η δραστηριότητα του κυτοχρώματος P450 2C9 μειώνεται σε άτομα με γενετικό πολυμορφισμό που οδηγεί σε μειωμένη ενζυμική δραστηριότητα, όπως στα άτομα που είναι ομόζυγα για τον πολυμορφισμό του CYP2C9*3.

Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη που χορηγήθηκαν 200 mg σελεκοξίμπης άπαξ ημερησίως σε υγιείς εθελοντές με γονότυπο είτε CYP2C9*1/1, CYP2C91/3 ή CYP2C93/3, οι διάμεσες Cmax και AUC0-24 της σελεκοξίμπης, την ημέρα 7, ήταν κατά προσέγγιση 4πλάσιες και 7πλάσιες αντίστοιχα, σε άτομα με γονότυπο CYP2C93/3 σε σύγκριση με τους άλλους γονοτύπους. Σε τρεις μεμονωμένες μελέτες με άπαξ δόση, που συμπεριελάμβαναν συνολικά 5 άτομα με γονοτύπους CYP2C93/*3, η χορήγηση μίας άπαξ δόσης αύξησε την AUC0-24 κατά προσέγγιση 3 φορές σε σύγκριση με τα άτομα που έχουν φυσιολογικό μεταβολισμό. Εκτιμάται ότι η συχνότητα του ομόζυγου *3/*3 γονότυπου είναι 0,3-1,0% σε διαφορετικές φυλετικές ομάδες.

Σε ασθενείς που είναι γνωστό ή πιθανολογείται ότι έχουν μειωμένο μεταβολισμό στο CYP2C9 με βάση το προηγούμενο ιστορικό/εμπειρία με άλλα υποστρώματα του CYP2C9, η σελεκοξίμπη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή (βλ. Δοσολογία).

Δεν έχουν βρεθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της σελεκοξίμπης μεταξύ Αφρο-Αμερικανών και Καυκάσιων.

Οι συγκεντρώσεις της σελεκοξίμπης στο πλάσμα είναι περίπου 100% αυξημένες σε ηλικιωμένες γυναίκες (>65 ετών).

Ασθενείς με ήπιας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία παρουσίασαν μία μέση ποσοστιαία αύξηση της Cmax και της AUC της σελεκοξίμπης ίση με 53% και 26%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι αντίστοιχες τιμές σε άτομα με μέτριας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία ήταν 41% και 146%, αντίστοιχα. Η ικανότητα μεταβολισμού του φαρμάκου από ασθενείς με ήπιας έως μέτριας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία συσχετίζονταν καλύτερα με τις τιμές της λευκωματίνης του ορού τους. Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει με το ήμισυ της συνιστώμενης δόσης, σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία (λευκωματίνη ορού 25-35 g/l). Δεν έχει μελετηθεί ο μεταβολισμός του φαρμάκου σε ασθενείς με βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (λευκωματίνη ορού <25 g/l), κατά συνέπεια η σελεκοξίμπη αντενδείκνυται σε αυτή την ομάδα των ασθενών.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη σελεκοξίμπη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική της σελεκοξίμπης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, αλλά είναι απίθανο να παρουσιάζει αξιόλογη μεταβολή στους ασθενείς αυτούς. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία. Η χρήση του φαρμάκου αντενδείκνυται σε ασθενείς με βαριάς μορφής νεφρική δυσλειτουργία.

Αποβολή

Η σελεκοξίμπη αποβάλλεται κυρίως με μεταβολισμό. Λιγότερο από το 1% της δόσης απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα. Η διαφοροποίηση έκθεσης στη σελεκοξίμπη μεταξύ των ατόμων είναι περίπου στο 10πλάσιο. Η σελεκοξίμπη παρουσιάζει φαρμακοκινητική ανεξάρτητη από τη δόση και το χρόνο, εντός των ορίων των θεραπευτικών δόσεων. Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής είναι 8-12 ώρες. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται μέσα στις 5 πρώτες ημέρες της θεραπείας.

Απορρόφηση Η σελεκοξίμπη απορροφάται καλώς, επιτυγχάνοντας κορυφαίες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από περίπου 2-3 ώρες. Η λήψη των δόσεων μαζί με τροφή (γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπη) καθυστερεί την απορρόφηση της σελεκοξίμπης περίπου κατά 1 ώρα,…