1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Cibacen®, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 5 mg, 10 mg και 20 mg
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 5 mg ή 10 mg ή 20 mg υδροχλωρικής βεναζεπρίλης.
Έκδοχα με γνωστές δράσεις:
Λακτόζη:
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 5 mg περιέχει 142.0 mg λακτόζης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 10 mg περιέχει 132.0 mg λακτόζης.
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 20 mg περιέχει 117.0 mg λακτόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Eπικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 5 mg (διχοτομούμενα), των 10 mg και 20 mg (μη διχοτομούμενα).
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
• Υπέρταση
• Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA κλάσεις II-IV), με ή χωρίς διουρητικό.
• Για την επιβράδυνση της εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30-60 mL/min, που συνοδεύεται από υπέρταση και λευκωματουρία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Yπέρταση Ενήλικες Η συνιστώμενη αρχική δόση για ασθενείς που δεν παίρνουν θειαζιδικά διουρητικά είναι 10 mg μία φορά την ημέρα. Η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί μέχρι 20 mg την ημέρα.
Η δοσολογία θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης, γενικά σε διαστήματα 1-2 εβδομάδων.
Σε ορισμένους ασθενείς η αντιυπερτασική δράση μπορεί να μειωθεί κατά το τέλος του δοσολογικού διαστήματος. Η συνολική ημερήσια δοσολογία θα πρέπει τότε να διαιρείται σε δύο ίσες δόσεις.
Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση του Cibacen σε υπερτασικούς ασθενείς είναι 40 mg, χορηγούμενα σε μία ή σε δύο δόσεις.
Εάν η θεραπεία μόνο με Cibacen δεν οδηγήσει σε επαρκή μείωση της αρτηριακής πίεσης, μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα ένα άλλο αντιυπερτασικό φάρμακο, π.χ. ένα θειαζιδικού τύπου διουρητικό ή ένας ανταγωνιστής ασβεστίου (αρχικά σε χαμηλή δόση) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1).
Σε περίπτωση προηγούμενης αγωγής με διουρητικό, το διουρητικό θα πρέπει να διακόπτεται 2-3 ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Cibacen και να χορηγείται ακολούθως εάν χρειάζεται. Εάν δεν είναι εφικτή η διακοπή του διουρητικού, η αρχική δόση του Cibacen θα πρέπει να μειώνεται στα 5 mg ώστε να αποφευχθεί η υπερβολική υπόταση (βλ. παράγραφο 4.4 “Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση”). Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 mL/min συνιστάται η συνηθισμένη δοσολογία του Cibacen.
Η απότομη διακοπή της βεναζεπρίλης δεν σχετίζεται με ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης (βλ.
επίσης παράγραφο 5.1 «Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες»).
Υπερτασικοί ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min Ενήλικες Η αρχική δόση είναι 5 mg. Η δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι τα 10 mg ημερησίως. Για περαιτέρω μείωση της αρτηριακής πίεσης θα πρέπει να προστίθεται ένα μη-θειαζιδικού τύπου διουρητικό ή άλλο αντιυπερτασικό φάρμακο.
Θεραπεία καρδιακής ανεπάρκειας Ενήλικες Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 2,5 mg μία φορά την ημέρα. Λόγω του κινδύνου απότομης μείωσης της αρτηριακής πίεσης ως ανταπόκριση στην πρώτη δόση, ασθενείς που παίρνουν Cibacen για πρώτη φορά πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παράγραφο 4.4 “Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση”).
Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 5 mg μία φορά την ημέρα μετά από 2-4 εβδομάδες, εάν τα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας δεν έχουν ανακουφισθεί επαρκώς, υπό την πρoϋπόθεση ότι ο ασθενής δεν ανέπτυξε συμπτωματική υπόταση ή άλλες μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση, η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω σε 10 mg και τελικά σε 20 mg μία φορά την ημέρα σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα.
Η χορήγηση μία φορά την ημέρα είναι γενικά αποτελεσματική. Ορισμένοι ασθενείς ενδέχεται να ανταποκριθούν καλύτερα σε ένα δοσολογικό σχήμα δύο φορές την ημέρα. Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες δείχνουν ότι ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA κλάση IV) συνήθως χρειάζονται μικρότερες δόσεις Cibacen από ασθενείς με ήπια έως μέτρια καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA κλάσεις II και ΙΙΙ).
Σε ασθενείς που πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια με κάθαρση κρεατινίνης < 30mL/min, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί σε 10 mg, αλλά η αρχική χαμηλή δόση που χορηγείται (2,5 mg μία φορά την ημέρα) μπορεί να αποδειχθεί βέλτιστη (βλ. επίσης παράγραφο 5.2 «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες»).
Για την επιβράδυνση της εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας Ενήλικες Η συνιστώμενη δόση για μακροχρόνια χρήση για την επιβράδυνση της εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας με ή χωρίς υπέρταση είναι 10 mg μία φορά την ημέρα. Εάν απαιτείται πρόσθετη θεραπεία για την περαιτέρω μείωση της αρτηριακής πίεσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν και άλλα αντιυπερτασικά σε συνδυασμό με το Cibacen.
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Η συνήθης αρχική δόση στην υπέρταση είναι 5 mg μία φορά την ημέρα τα οποία μπορεί να αυξηθούν σταδιακά σε 10 mg.
Παιδιά Παιδιά με υπέρταση (ηλικίας 7-16 ετών, βάρους σώματος ≥ 25 kg)
Η συνήθης συνιστώμενη δόση για την έναρξη της θεραπείας με το Cibacen είναι 0,2 mg/kg (έως τη μέγιστη δόση των 10 mg) μια φορά την ημέρα. Η δοσολογία θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την ανταπόκριση της αρτηριακής πιέσης. Δόσεις άνω των 0,6 mg/kg (ή που υπερβαίνουν τα 40 mg ημερησίως) δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιά.
Τα δισκία Cibacen δεν συνιστώνται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 7 ετών ή σε μεγαλύτερα παιδιά που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία ή σε εκείνα για τα οποία η δοσολογία που έχει υπολογισθεί (mg/kg) δεν αντιστοιχεί σε κάποια διαθέσιμη περιεκτικότητα των δισκίων. Η θεραπεία με το Cibacen δεν συνιστάται σε παιδιά με ρυθμό σπειραματικής διήθησης < 30 mL/min, επειδή δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα στοιχεία που να τεκμηριώνουν μια δοσολογική σύσταση σε αυτήν την ομάδα. Οι μακροχρόνιες επιδράσεις του Cibacen στην αύξηση και την ανάπτυξη δεν έχουν μελετηθεί.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων Cibacen δεν έχει τεκμηριωθεί σε παιδιά με καρδιακή ανεπάρκεια και προοδευτική χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.
4.3 Αντενδείξεις
• Υπερευαισθησία στη βεναζεπρίλη, σε οποιοδήποτε άλλο αναστολέα του ΜΕΑ ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα του Cibacen.
• Ιστορικό αγγειοοιδήματος, που σχετίζεται με προηγούμενη θεραπευτική αγωγή με αναστολέα του ΜΕΑ.
• 2ο και 3ο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.6).
• Ταυτόχρονη χρήση με θεραπεία σακουμπιτρίλης / βαλσαρτάνης. Η θεραπεία με Cibacen δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση σακουμπιτρίλης / βαλσαρτάνης (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4 και 4.5).
Η ταυτόχρονη χρήση του Cibacen με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (CFR < 60 ml/min/1,73 m2 (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1)).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αναφυλακτοειδείς και συναφείς αντιδράσεις Οι ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ (συμπεριλαμβανομένου του Cibacen) μπορεί να εμφανίσουν ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες, μερικές εκ των οποίων σοβαρές, πιθανώς επειδή οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης επηρεάζουν τον μεταβολισμό των εικοσανοειδών και των πολυπεπτιδίων, συμπεριλαμβανομένης της ενδογενούς βραδυκινίνης.
Αγγειοοίδημα Αγγειοοίδημα του προσώπου, των χειλέων, της γλώσσας, της γλωττίδας και του λάρυγγα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που βρίσκονται σε αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένου του Cibacen. Σε κάποιες περιπτώσεις, τα συμπτώματα είχαν παρατηρηθεί έως και 2 έτη μετά την έναρξη της αγωγής. Σε περιπτώσεις αγγειοοιδήματος, το Cibacen θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να παρέχεται κατάλληλη θεραπεία και παρακολούθηση έως την πλήρη και παρατεταμένη υποχώρηση των σημείων και των συμπτωμάτων. Οιδήματα που περιορίζονται στο πρόσωπο και στα χείλη, συνήθως υποχωρούν είτε χωρίς αγωγή, εάν και η χορήγηση αντισταμινικών ενδέχεται να είναι χρήσιμη για την ανακούφιση των συμπτωμάτων. Αγγειοοίδημα με λαρυγγικό οίδημα μπορεί να είναι θανατηφόρο.
Όπου συμμετέχει η γλώσσα, η γλωττίδα ή ο λάρυγγας, και είναι πιθανό να προκληθεί απόφραξη των αεραγωγών θα πρέπει να χορηγείται άμεσα κατάλληλη θεραπεία, όπως υποδόρια ένεση αδρεναλίνης (0,5ml σε αναλογία 1:1000) και/ή μέτρα για τη διασφάλιση της βατότητας των αεραγωγών.
Ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος μη σχετιζόμενο με τη χορήγηση αναστολέα ΜΕΑ, ενδέχεται να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος κατά τη λήψη αναστολέα ΜΕΑ (βλ.
Αντενδείξεις).
Η συχνότητα εμφάνισης του αγγειοοιδήματος κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολείς του ΜΕΑ έχει αναφερθεί ότι είναι υψηλότερη σε μαύρους ασθενείς αφρικανικής προέλευσης από ότι σε μη μαύρους ασθενείς.
Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου αγγειοοίδηματος. Η θεραπεία με σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση της σιλαζαπρίλης. Η θεραπεία με σιλαζεπρίλη δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη (βλ. Παραγράφους 4.3 και 4.5).
Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ με ρασεκαδοτρίλη ,αναστολείς του mTOR (π.χ.
σιρόλιμους, εβερολίμη, τεμσιρόλιμους) και βιλνταγλιπτίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ. διόγκωση των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία) (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την έναρξη θεραπείας με ρασεκαδοτρίλη , αναστολέα mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερολίμη, τεμσιρόλιμους) και βιλνταγλιπτίνη σε ασθενή ο οποίος ήδη λαμβάνει έναν αναστολέα του ΜΕΑ.
Ο συνδυασμός του Cibacen με σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλέπε παράγραφο 4.3). Η σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη δεν πρέπει να ξεκινάει έως 36 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης θεραπείας με Cibacen. Εάν διακοπεί η θεραπεία με σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη, η θεραπεία με Cibacen δεν πρέπει να αρχίσει πριν από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση άλλων αναστολέων της ΝΕΡ (π.χ. ρασεκαδοτρίλη) και αναστολέων ΜΕΑ μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο αγγειοοίδηματος (βλ. Παράγραφο 4.5). Ως εκ τούτου, απαιτείται προσεκτική εκτίμηση οφέλους-κινδύνου πριν από την έναρξη της θεραπείας με αναστολείς της ΝΕΡ (π.χ. ρασεκαδοτρίλη) σε ασθενείς που λαμβάνουν Cibacen.
Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά τη διάρκεια απευαισθητοποίησης Δύο ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία απευαισθητοποίησης με δηλητήριο υμενοπτέρων ενώ έπαιρναν αναστολείς του ΜΕΑ, παρουσίασαν απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις.
Στους ίδιους ασθενείς αποφεύχθηκαν αυτές οι αντιδράσεις, όταν οι αναστολείς του ΜΕΑ διεκόπησαν προσωρινά, αλλά επανεμφανίσθηκαν μετά από ακούσια εκ νέου πρόκληση.
Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά την έκθεση σε μεμβράνη αιμοκάθαρσης Έχουν αναφερθεί αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με μεμβράνες υψηλής ροής ενώ έπαιρναν έναν αναστολέα του ΜΕΑ. Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αφαίρεση λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας με απορρόφηση με θειική δεξτράνη.
Συμπτωματική υπόταση Όπως με τους άλλους αναστολείς του ΜΕΑ, συμπτωματική υπόταση έχει παρατηρηθεί σε σπάνιες περιπτώσεις, συνήθως σε ασθενείς με υποογκαιμία ή απώλεια άλατος, ως αποτέλεσμα παρατεταμένης διουρητικής αγωγής, διαιτητικού περιορισμού του άλατος ή αιμοκάθαρσης, διάρροιας ή εμέτου. Η υποογκαιμία και/ή η απώλεια άλατος θα πρέπει να αποκατασταθούν προ της έναρξης της θεραπείας με το Cibacen.
Αν αναπτυχθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και εάν είναι απαραίτητο να του χορηγηθεί φυσιολογικός ορός ενδοφλεβίως. Η θεραπεία με το Cibacen μπορεί να συνεχιστεί μόλις η αρτηριακή πίεση και ο όγκος του αίματος επανέλθουν στο φυσιολογικό.
Σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια η θεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να προκαλέσει υπερβολική υπόταση, η οποία μπορεί να συσχετίζεται με ολιγουρία και/ή προοδευτική αζωθαιμία και (σπάνια) με οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να γίνεται έναρξη της θεραπείας κάτω από στενή ιατρική επίβλεψη. Αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά τις πρώτες 2 εβδομάδες θεραπείας και όποτε αυξάνεται η δόση του Cibacen ή του διουρητικού.
Ακοκκιοκυτταραιμία / ουδετεροπενία Ένας άλλος αναστολέας του ΜΕΑ, η καπτοπρίλη, έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί ακοκκιοκυτταραιμία και καταστολή του μυελού των οστών. Αυτές οι επιδράσεις εμφανίζονται συχνότερα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ιδιαίτερα εάν έχουν και αγγειακή νόσο του κολλαγόνου, όπως συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ή σκληρόδερμα.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή στοιχεία από κλινικές μελέτες με το Cibacen, που να δείχνουν εάν προκαλεί ή όχι παρόμοια συχνότητα εμφάνισης ακοκκιοκυτταραιμίας. Συνιστάται παρακολούθηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων σε ασθενείς με αγγειακή νόσο του κολλαγόνου, ιδιαίτερα εάν η νόσος συσχετίζεται με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.
Ηπατίτιδα και ηπατική ανεπάρκεια Υπήρξαν σπάνιες αναφορές προεξάρχουσας χολοστατικής ηπατίτιδας και μεμονωμένα περιστατικά οξείας ηπατικής ανεπάρκειας, μερικά από αυτά θανατηφόρα, σε ασθενείς υπό θεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ. Ο μηχανισμός δεν είναι κατανοητός. Ασθενείς που παίρνουν αναστολείς του ΜΕΑ και αναπτύξουν ίκτερο ή μεγάλη αύξηση των ηπατικών ενζύμων, πρέπει να διακόψουν τον αναστολέα του ΜΕΑ και να τεθούν υπό ιατρική παρακολούθηση.
Κύηση Δε θα πρέπει ξεκινάει θεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια της κύησης. Σε περίπτωση που η συνέχιση της θεραπείας με αναστολείς του ΜΕΑ θεωρείται αναγκαία, οι ασθενείς που σκοπεύουν να κυοφορήσουν πρέπει να αλλάξουν την αγωγή τους και να λάβουν εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες με τεκμηριωμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Μόλις διαγνωστεί η κύηση, η αγωγή με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να διακόπτεται άμεσα και να χορηγείται, ανάλογα με την περίπτωση, εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Νεφρική δυσλειτουργία Μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να αναμένονται σε επιρρεπή άτομα. Σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια, των οποίων η νεφρική λειτουργία μπορεί να εξαρτάται από την δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, η θεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να συσχετισθεί με ολιγουρία ή/και προοδευτική αζωθαιμία και (σπάνια) με οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Σε μία μικρή μελέτη σε υπερτασικούς ασθενείς με μονόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας, η θεραπεία με Cibacen συσχετίσθηκε με αυξήσεις της ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης του ορού. Αυτές οι αυξήσεις ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή του Cibacen ή της θεραπείας με διουρητικά ή και των δύο. Εάν τέτοιοι ασθενείς λαμβάνουν θεραπευτική αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας.
Ορισμένοι υπερτασικοί ασθενείς, χωρίς εμφανή προϋπάρχουσα νεφρική αγγειακή νόσο, εμφάνισαν αυξημένες συγκεντρώσεις της ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης του ορού (συνήθως μικρής κλίμακας και παροδικές), ιδίως όταν το Cibacen χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ένα διουρητικό. Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια. Μπορεί να χρειαστεί ελάττωση της δοσολογίας του Cibacen και/ή διακοπή του διουρητικού. Η αξιολόγηση του υπερτασικού ασθενή πρέπει να περιλαμβάνει πάντα εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ.
παράγραφο 4.2 «Δοσολογία και Τρόπος χορήγησης»).
Βήχας Επίμονος, μη-παραγωγικός βήχας έχει αναφερθεί με αναστολείς των ΜΕΑ, που οφείλετο πιθανόν σε παρεμπόδιση της διάσπασης της ενδογενούς βραδυκινίνης. Αυτός ο βήχας υποχωρεί πάντα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ο προκαλούμενος από αναστολέα του ΜΕΑ βήχας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση του βήχα.
Χειρουργική επέμβαση/αναισθησία Η φαρμακολογική δράση της βεζανεπρίλης ενδέχεται να παρεμποδίσει την φυσιολογική απόκριση του σώματος στην πρόκληση υπότασης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας ή του σοκ. Πριν από χειρουργική επέμβαση, ο αναισθησιολόγος πρέπει να πληροφορείται ότι ο ασθενής λαμβάνει έναν αναστολέα του ΜΕΑ. Κατά τη διάρκεια της αναισθησίας με παράγοντες που προκαλούν υπόταση,
οι αναστολείς του ΜΕΑ ενδέχεται να αποκλείσουν το σχηματισμό αγγειοτασίνης ΙΙ, δευτεροπαθώς στην αντισταθμιστική απελευθέρωση ρενίνης. Η υπόταση που προκύπτει από το μηχανισμό αυτό θα πρέπει να διορθωθεί με αύξηση του όγκου του αίματος.
Υπερκαλιαιμία Κατά τη διάρκεια αγωγής με αναστολείς του ΜΕΑ έχουν σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρηθεί αυξημένα επίπεδα καλίου στον ορό. Διακοπή του Cibacen λόγω υπερκαλιαιμίας δεν έχει αναφερθεί στις κλινικές μελέτες σε υπέρταση. Στους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη υπερκαλιαιμίας περιλαμβάνονται η νεφρική ανεπάρκεια, ο σακχαρώδης διαβήτης, και η ταυτόχρονη χρήση παραγόντων για τη θεραπεία της υποκαλιαιμίας (βλ. παράγραφο 4.5 «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης»). Σε μία μελέτη, στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με προοδευτική χρόνια νεφροπάθεια, μερικοί ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία λόγω υπερκαλιαιμίας. Σε ασθενείς με προοδευτική χρόνια νεφροπάθεια πρέπει να παρακολουθείται το κάλιο του ορού.
Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορούν να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία καθώς αναστέλλουν την έκκριση της αλδοστερόνης. Η επίδραση αυτή δεν είναι συνήθως σημαντική σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Εντούτοις, σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία και/ή σε ασθενείς που λαμβάνουν συμπληρώματα καλίου (συμπεριλαμβανομένων των υποκατάστατων άλατος), καλιοσυντηρητικά διουρητικά, τριμεθοπρίμη ή κο-τριμοξαζόλη επίσης γνωστή ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη και ιδιαίτερα ανταγωνιστές αλδοστερόνης ή αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης, μπορεί να παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία. Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ, και το κάλιο του ορού και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας Όπως με όλα τα αγγειοδιασταλτικά, ενδείκνυται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας.
Δυσανεξία γαλακτόζης Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δε θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρμακο.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RASS)
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RASS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Έκδοχα Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Cibacen περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης –γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να παίρνουν το φάρμακο αυτό.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Διουρητικά Ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά ή ασθενείς με έλλειμμα υγρών μπορεί περιστασιακά να παρουσιάσουν υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά την έναρξη της θεραπείας με έναν αναστολέα του ΜΕΑ. Η πιθανότητα υποτασικών επιδράσεων σε τέτοιους ασθενείς μπορεί να
ελαχιστοποιηθεί με τη διακοπή του διουρητικού 2-3 ημέρες προ της έναρξης της θεραπείας με το Cibacen (βλ. παράγραφο 4.2 «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης»).
Η ταυτόχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών (π.χ. σπιρονολακτόνης, τριαμτερένης, αμιλορίδης), συμπληρωμάτων καλίου, ή υποκατάστατων αλάτων που περιέχουν κάλιο δεν συνίσταται σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικές αυξήσεις του καλίου του ορού. Ωστόσο, εάν η ταυτόχρονη χορήγηση θεωρείται αναγκαία, συνιστάται η συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού.
Η ταυτόχρονη χρήση του Cibacen με σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη αντενδείκνυται, καθώς η ταυτόχρονη αναστολή της νεπριλυσίνης (NEP) και του ACE μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος. Η σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη δεν πρέπει να ξεκινάει έως 36 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της θεραπείας με Cibacen. Η θεραπεία με Cibacen δεν πρέπει να ξεκινάει έως 36 ώρες μετά την τελευταία δόση σακουμπιτρίλης / βαλσαρτάνης (βλ.
Παραγράφους 4.3 και 4.4). Η ταυτόχρονη χρήση άλλων αναστολέων της ΝΕΡ (π.χ. ρασεκαδοτρίλη)
και Cibacen μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλ. Παράγραφο 4.4).
Φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη αντενδείκνυται, καθώς αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4). Η θεραπεία με σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας με Cibacen. Η θεραπεία με Cibacen δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του σακουμπιτρίλη / βαλσαρτάνη (βλ. Παραγράφους 4.3 και 4.4).
Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με ρασεκαδοτρίλη, αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερολίμη, τεμσιρόλιμους) και βιλνταγλιπτίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4).
Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος περιέχοντα κάλιο Αν και τα επίπεδα καλίου του ορού συνήθως παραμένουν εντός των φυσιολογικών ορίων, υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανισθεί σε μερικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σιλαζαπρίλη. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη, ή αμιλορίδη), συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος περιέχοντα κάλιο μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική αύξηση του καλίου του ορού. Προσοχή πρέπει επίσης να δίδεται όταν η σιλαζαπρίλη συγχορηγείται με άλλους παράγοντες οι οποίοι αυξάνουν το κάλιο του ορού, όπως τριμεθοπρίμη και κο-τριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) καθώς η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι ενεργεί ως καλιοσυντηρητικό διουρητικό όπως η αμιλορίδη. Ως εκ τούτου, ο συνδυασμός της σιλαζαπρίλης με τα προαναφερθέντα φάρμακα δεν συνιστάται. Εάν η συγχορήγηση ενδείκνυται θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού.
Λίθιο Σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ (συμπεριλαμβανομένου του Cibacen) κατά τη διάρκεια θεραπείας με λίθιο έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα λιθίου στον ορό και συμπτώματα τοξικότητας του λιθίου. Τα φάρμακα αυτά θα πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή και συνιστάται συχνή παρακολούθηση των επιπέδων του λιθίου στον ορό. Εάν χρησιμοποιείται επίσης και κάποιο διουρητικό, ο κίνδυνος τοξικότητας του λιθίου μπορεί να αυξηθεί.
Κυκλοσπορίνη Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με κυκλοσπορίνη. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου του ορού.
Ηπαρίνη Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με ηπαρίνη. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου του ορού.
Ινδομεθακίνη και άλλα Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη
Εχει αποδειχθεί ότι η υποτασική δράση των αναστολέων του ΜΕΑ μπορεί να μειωθεί όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ συμπεριλαμβανομένης της ασπιρίνης. Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη η ινδομεθακίνη δεν επηρέασε την αντιυπερτασική δράση του Cibacen.
Όταν οι αναστολείς ΜΕΑ χορηγούνται ταυτόχρονα με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ενδέχεται να εμφανιστεί εξασθένηση της αντιυπερτασικής δράσης. Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, και αύξησης του καλίου στον ορό, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ανεπαρκή νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ειδικά στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και θα πρέπει να εξετάζεται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και περιοδικά κατά τη συνέχεια.
Αναστολείς mTOR Ο κίνδυνος εκδήλωσης αγγειοοιδήματος ενδέχεται να είναι αυξημένος σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ και αναστολείς mTOR (π.χ. τεμσιρόλιμους, σιρόλιμους, εβερόλιμους).
Αντιδιαβητικά Σε σπάνιες περιπτώσεις, διαβητικοί ασθενείς που λαμβάνουν έναν αναστολέα του ΜΕΑ (συμπεριλαμβανομένου του Cibacen) ταυτόχρονα με ινσουλίνη ή με από του στόματος αντιδιαβητικά μπορεί να αναπτύξουν υπογλυκαιμία. Τέτοιοι ασθενείς κατά συνέπεια θα πρέπει να ενημερώνονται για το ενδεχόμενο υπογλυκαιμικών αντιδράσεων και θα πρέπει να παρακολουθούνται αναλόγως.
Χρυσός Νιτριτοειδείς αντιδράσεις (συμπτώματα περιλαμβάνουν έξαψη, ναυτία, εμέτους και υπόταση)
έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό θεραπεία με ενέσιμο χρυσό (θειομηλικό νάτριο) και ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ.
Αναισθητικά φάρμακα Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να ενισχύσουν την υποτασική δράση ορισμένων αναισθητικών φαρμάκων.
Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά / Ναρκωτικά / αντιψυχωσικά Μπορεί να εμφανιστεί ορθοστατική υπόταση.
Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες Αύξηση της υποτασικής δράσης των αναστολέων του ΜΕΑ.
Αλλοπουρινόλη, κυτταροστατικοί ή ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, συστηματικά κορτικοστεροειδή ή προκαϊναμίδη Η ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για λευκοπενία.
Αντιόξινα Προκαλούν μείωση της βιοδιαθεσιμότητας των αναστολέων του ΜΕΑ.
Συμπαθητικομιμητικά Μπορεί να ελαττώσουν τις αντιυπερτασικές ιδιότητες των αναστολέων του ΜΕΑ. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά ώστε να επιβεβαιώνεται ότι επιτυγχάνεται το επιθυμητό αποτέλεσμα.
Αλκοόλ Επιτείνει την υποτασική δράση.
Λοιπά Η φαρμακοκινητική της βεναζεπρίλης δεν επηρεάζεται από τα ακόλουθα φάρμακα:
υδροχλωροθειαζίδη, φουροσεμίδη, χλωροθαλιδόνη, διγοξίνη, προπρανολόλη, ατενολόλη, νιφεδιπίνη, αμλοδιπίνη, ναπροξένη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή σιμετιδίνη. Ομοίως, η χορήγηση της υδροχλωρικής βεναζεπρίλης δεν επηρεάζει ουσιαστικά τη φαρμακοκινητική αυτών των φαρμάκων (δεν μελετήθηκε η κινητική της σιμετιδίνης). Παρομοίως, η χορήγηση της βεναζεπρίλης δεν επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική των φαρμάκων αυτών με την εξαίρεση των ενδεχόμενα αυξημένων επιπέδων της διγοξίνης στο πλάσμα (δεν μελετήθηκε η κινητική της σιμετιδίνης).
Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Αυξημένος κίνδυνος αγγειοοιδήματος που σχετίζεται με την ταυτόχρονη χρήση βεναζεπρίλης και ρακεκαδοτρίλης.
4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση Η χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ.
παράγραφο 4.4). Η χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.4).
Δεν υπάρχουν καταληκτικά επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από χρήση αναστολέων του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια μικρή αύξηση εμφάνισης κινδύνου. Εκτός από τις περιπτώσεις που η συνέχιση της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ κρίνεται απαραίτητη, οι ασθενείς που σκοπεύουν να κυοφορήσουν πρέπει να αλλάξουν την αγωγή τους και να λάβουν εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες με τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Μόλις διαγνωστεί η κύηση, η αγωγή με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να διακόπτεται άμεσα και να χορηγείται, ανάλογα με την περίπτωση, εναλλακτική θεραπεία.
Η έκθεση σε θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστερημένη οστεοποίηση του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία). Βλ. επίσης 5.3 «Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια».
Εάν κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης η έγκυος λάβει αναστολέα του ΜΕΑ, τότε συνιστάται έλεγχος με υπερηχογράφημα της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Τα νεογνά των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση, ολιγουρία και υπερκαλιαιμία (βλ. επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4).
Οι αναστολείς του ΜΕΑ έχει αναφερθεί ότι προκαλούν εμβρυικό και νεογνικό θάνατο όταν χορηγούνται σε εγκύους.
Γαλουχία Περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα έδειξαν πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 5.2). Παρόλο που οι συγκεντρώσεις αυτές φαίνεται να μην είναι κλινικά σχετικές, η χρήση του Cibacen κατά το θηλασμό δε συνιστάται για πρόωρα βρέφη και για τις πρώτες λίγες εβδομάδες μετά τον τοκετό, λόγω του δυνητικού κινδύνου καρδιαγγειακών και νεφρικών επιδράσεων και επειδή δεν υπάρχει αρκετή κλινική εμπειρία.
Στην περίπτωση ενός μεγαλύτερου βρέφους, η χρήση του Cibacen κατά το θηλασμό μπορεί να εξεταστεί εάν η θεραπεία είναι απαραίτητη για τη μητέρα και το παιδί παρακολουθείται για την εμφάνιση κάποιας ανεπιθύμητης ενέργειας.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
΄Όπως συμβαίνει με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα, εφιστάται η προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Το Cibacen έχει βρεθεί ότι είναι καλά ανεκτό.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το Cibacen και άλλους αναστολείς του ΜΕΑ αναφέρονται παρακάτω.
Εντός της κατάταξης ανά οργανικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι καταγεγραμμένες ανάλογα με τη συχνότητα (αριθμός ασθενών που αναμένεται να εμφανίσουν την ανεπιθύμητη ενέργεια) χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες:
Πολύ συχνές (≥1/10)
Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)
Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως <1/100)
Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000)
Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)
Μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ σπάνιες: Αιμολυτική αναιμία, θρομβοκυτταροπενία Μη γνωστές: Ακοκκιοκυτταραιμία, ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση: Ακοκκιοκυτταραιμία/ουδετεροπενία»).
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Σπάνιες: Αγγειοοίδημα, οίδημα των χειλέων, οίδημα του προσώπου Μη γνωστές: Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση: Αναφυλακτοειδείς και συναφείς αντιδράσεις»).
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Μη γνωστές: Υπερκαλιαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές Σπάνιες: Αϋπνία, νευρικότητα και παραισθησία.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: Κεφαλαλγία, ζάλη Σπάνιες: Υπνηλία Πολύ σπάνιες: Δυσγευσία Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Πολύ σπάνιες: Εμβοές Καρδιακές διαταραχές Συχνές: Αίσθημα παλμών, ορθοστατικά συμπτώματα Σπάνιες: Ορθοστατική υπόταση, θωρακικό άλγος, στηθάγχη, αρρυθμία Πολύ σπάνιες: Έμφραγμα του μυοκαρδίου Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Έξαψη
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Συχνές: Βήχας, συμπτώματα λοίμωξης του ανώτερου αναπνευστικού.
Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: Γαστρεντερική διαταραχή.
Σπάνιες: Διάρροια, δυσκοιλιότητα, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος.
Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα.
Μη γνωστές: Αγγειοοίδημα του λεπτού εντέρου Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Ηπατίτιδα (κύρια χολοστατική), χολοστατικός ίκτερος (βλ. παράγραφος 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση: Ηπατική ανεπάρκεια»).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδορίου ιστού Συχνές: Εξάνθημα, κνησμός, αντίδραση φωτοευαισθησίας Σπάνιες: Πέμφιγα Πολύ σπάνιες: Σύνδρομο Stevens-Johnson.
Μη γνωστές: Επιδείνωση της ψωρίασης Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Σπάνιες: Αρθραλγία, αρθρίτιδα, μυαλγία.
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Συχνή: Πολλακιουρία Σπάνιες: Αύξηση του αζώτου της ουρίας του αίματος, αύξηση της κρεατινίνης του ορού Πολύ σπάνιες: Νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση: Νεφρική δυσλειτουργία»).
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: κόπωση Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάματα μη γνωστής συχνότητας έχουν αναφερθεί από τη χρήση της βεναζεπρίλης μετά την κυκλοφορία στην αγορά: αγγειοοίδημα του λεπτού εντέρου, αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, υπερκαλιαιμία, ακοκκιοκυτταραιμία, ουδετεροπενία (βλ.
παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Εργαστηριακά ευρήματα Όπως συμβαίνει και με άλλους αναστολείς του ΜΕΑ, μικρές αυξήσεις του αζώτου της ουρίας του αίματος (BUN) και της κρεατινίνης του ορού παρατηρήθηκαν σε < 0,1% των ασθενών με ιδιοπαθή υπέρταση που έλαβαν Cibacen ως μονοθεραπεία, οι οποίες ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας. Αυξήσεις είναι πιθανότερο να συμβούν σε ασθενείς που παίρνουν ταυτόχρονα διουρητικά ή σε ασθενείς με στένωση της νεφρικής αρτηρίας (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Παιδιατρικός πληθυσμός Το προφίλ ανεπιθυμήτων ενεργειών για τους παιδιατρικούς ασθενείς φαίνεται ότι είναι παρόμοιο με εκείνο των ενηλίκων. Δεν υπάρχουν στοιχεία για την μακροχρόνια χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς και την επίδραση στην ανάπτυξη, στην ήβη και γενικότερα στην ανάπτυξη. Τα φαρμακοκινητικά στοιχεία έχουν ληφθεί από περιορισμένο αριθμό ασθενών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα (τηλ:
+302132040380/337, φαξ: +302106549585, ιστότοπος: http://www.eof.gr).
4.9 Υπερδοσολογία
Σημεία και συμπτώματα Αν και δεν υπάρχει εμπειρία από υπερδοσολογία με το Cibacen, το κύριο σημείο που θα πρέπει να αναμένεται είναι η εκσεσημασμένη υπόταση.
Θεραπεία Εάν η λήψη είναι πρόσφατη, προκαλέστε έμετο. Αν και ο δραστικός μεταβολίτης βεναζεπριλάτη είναι μόνον ελάχιστα διαλυτός θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο αιμοκάθαρσης σε ασθενείς με σοβαρά μειωμένη νεφρική λειτουργία που έχουν πάρει υπερβολική δοσολογία, για υποστήριξη της φυσιολογικής αποβολής (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»). Σε περίπτωση εκσεσημασμένης υπότασης, να χορηγηθεί διάλυμα φυσιολογικού ορού ενδοφλεβίως.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, κωδικός ATC: C09AA07 Το Cibacen (υδροχλωρική βεναζεπρίλη) είναι ένα προφάρμακο, το οποίο μετά από υδρόλυση στη δραστική ουσία βεναζεπριλάτη αναστέλλει το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) και έτσι παρεμποδίζει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ.
Αυτό μειώνει όλες τις επιδράσεις που μεσολαβούνται από την αγγειοτασίνη ΙΙ – δηλ. την αγγειοσυστολή και την παραγωγή αλδοστερόνης, η οποία προάγει την επαναπορρόφηση του νατρίου και του νερού στα νεφρικά σωληνάρια – και αυξάνει την καρδιακή παροχή. Η βεναζεπρίλη ελαττώνει την αντανακλαστικά επαγόμενη συμπαθητική αύξηση του καρδιακού ρυθμού, η οποία προκύπτει ως ανταπόκριση στην αγγειοδιαστολή.
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.
Η VA NEPHRON D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.
Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών τους ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Υπέρταση Όπως και οι άλλοι αναστολείς του ΜΕΑ, η βεναζεπρίλη αναστέλλει επίσης την αποικοδόμηση του αγγειοδιασταλτικού βραδυκινίνη από την κινινάση. Η αναστολή αυτή μπορεί να συμβάλλει στην αντιυπερτασική της δράση.
Το Cibacen μειώνει την αρτηριακή πίεση σε καθιστή, ύπτια και όρθια θέση σε όλους τους βαθμούς της υπέρτασης. Στους περισσότερους ασθενείς η αντιυπερτασική δράση αρχίζει σε 1 ώρα περίπου μετά τη χορήγηση μίας από του στόματος δόσης και η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται σε 2-4 ώρες.
Η αντιυπερτασική δράση διαρκεί για τουλάχιστον 24 ώρες μετά τη χορήγηση. Κατά τη διάρκεια επαναλαμβανόμενης χορήγησης, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης με κάθε δόση επιτυγχάνεται γενικά μετά από 1 εβδομάδα και διατηρείται κατά τη μακροχρόνια θεραπεία. Η αντιυπερτασική δράση διατηρείται ανεξάρτητα από τη φυλή, την ηλικία ή την αρχική δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος. Η αντιυπερτασική δράση του Cibacen δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ ασθενών που έκαναν δίαιτα υψηλή ή χαμηλή σε νάτριο.
Η απότομη διακοπή του Cibacen δεν έχει συσχετισθεί με ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης.
Σε μία μελέτη σε υγιή άτομα, εφάπαξ δόσεις του Cibacen επέφεραν αύξηση στη νεφρική ροή του αίματος και δεν είχαν καμιά επίδραση στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης.
Η αντιυπερτασική δράση του Cibacen και των θειαζιδικού τύπου διουρητικών είναι συνεργικές. Η ταυτόχρονη χρήση Cibacen με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα, συμπεριλαμβανoμένων των β- αναστολέων και των ανταγωνιστών του ασβεστίου, προκάλεσε γενικά περαιτέρω μειώσεις στην αρτηριακή πίεση.
Σε μια κλινική μελέτη σε 107 παιδιά, ηλικίας 7 έως 16 ετών, με συστολική ή διαστολική πίεση άνω της 95ης εκατοστιαίας θέσης (95th percentile), χορηγήθηκαν στους ασθενείς 0,1 ή 0,2 mg/kg υδροχλωρικής βεναζεπρίλης και ακολούθως η δόση τιτλοποιήθηκε μέχρι τα 0,3 ή 0,6 mg/kg με μέγιστη δόση τα 40 mg μια φορά την ημέρα. Κατά τη διάρκεια της φάσης αύξησης της δόσης, οι ασθενείς έλαβαν χαμηλή δόση υδροχλωρικής βεναζεπρίλης για 8 ημέρες, μεσαία δόση για 7 ημέρες και υψηλή δόση για 14 ημέρες. Η συστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση μειώθηκε σημαντικά από την αρχική τιμή κατά 10,8 mmHg σε όλα τα άτομα και σε άτομα και στις δύο ομάδες σωματικού βάρους. Η διαστολική αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση μειώθηκε επίσης σημαντικά κατά 9,3 mmHg σε όλα τα άτομα.
Μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, το 85% των ασθενών των οποίων η αρτηριακή πίεση μειώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας τυχαιοποιήθηκε είτε σε εικονικό φάρμακο είτε σε βεναζεπρίλη και παρακολουθήθηκε για δύο ακόμη εβδομάδες. Στο τέλος των δύο εβδομάδων, η αρτηριακή πίεση (τόσο η συστολική όσο και η διαστολική) των παιδιών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο αυξήθηκε κατά 4 έως 6 mmHg περισσότερο από ότι στα παιδιά που λάμβαναν βεναζεπρίλη. Η μέση αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε ύπτια θέση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο (7,9 mmHg) σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε τη μεσαία δόση (1,0 mmHg) αλλά όχι στις ομάδες που έλαβαν χαμηλή δόση (3,9 mmHg) ή υψηλή δόση (2,2 mmHg).
Συνεπώς δεν παρατηρήθηκε σχέση δόσης-απόκρισης για τις τρεις δόσεις.
Καρδιακή ανεπάρκεια Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν προγενέστερα σε θεραπεία με δακτυλίτιδα και ένα διουρητικό, το Cibacen προκάλεσε αύξηση στην καρδιακή παροχή και την ανοχή στην άσκηση, και μείωση στην πίεση ενσφήνωσης της πνευμονικής αρτηρίας, τη συστηματική αγγειακή αντίσταση και την αρτηριακή πίεση. Ο καρδιακός ρυθμός μειώθηκε ελάχιστα. Η θεραπεία με Cibacen σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια μείωσε επίσης την κόπωση, τους ρόγχους, το οίδημα και βελτίωσε την κλάση κατά NYHA. Οι κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η βελτίωση των αιμοδυναμικών μεταβλητών διαρκεί για 24 ώρες με τη χορήγηση μια φορά την ημέρα.
Προοδευτική χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, που διήρκεσε 3 χρόνια,
583 ασθενείς με νεφροπάθεια διαφόρου αιτιολογίας και κρεατινίνη ορού, που κυμαινόταν μεταξύ 1,5 και 4 mg/dL (κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 60 mL/min), με ή χωρίς υπέρταση τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο ή Cibacen 10 mg μια φορά την ημέρα. Για να επιτευχθεί ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης, προστέθηκαν και άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες, σύμφωνα με τις ανάγκες των ασθενών και στις δύο ομάδες. Η ομάδα με το Cibacen είχε μείωση 53% του σχετικού κινδύνου επίτευξης ενός τελικού σημείου όπως οριζόταν ως ο διπλασιασμός της κρεατινίνης του ορού ή η ανάγκη για αιμοκάθαρση. Αυτές οι ευεργετικές επιδράσεις συνοδεύονταν από μείωση της αρτηριακής πίεσης και σημαντική μείωση της πρωτεϊνουρίας. Ασθενείς με πολυκυστική νόσο του νεφρού δεν παρουσίασαν επιβράδυνση της απώλειας της νεφρικής λειτουργίας όταν λάμβαναν θεραπεία με το Cibacen. Εν τούτοις, το Cibacen μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της υπέρτασης σε αυτούς τους ασθενείς.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση και συγκέντρωση στο πλάσμα Τουλάχιστον το 37% μιας από του στόματος δόσης υδροχλωρικής βεναζεπρίλης απορροφάται. Το προφάρμακο μετατρέπεται στη συνέχεια ταχέως στο φαρμακολογικά δραστικό μεταβολίτη βεναζεπριλάτη. Μετά από χορήγηση βεναζεπρίλης σε άδειο στομάχι, επιτυγχάνονται μέγιστες συγκεντρώσεις βεναζεπρίλης και βεναζεπριλάτης στο πλάσμα μετά από 30 και 60-90 λεπτά αντίστοιχα.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της βεναζεπριλάτης μετά από του στόματος χορήγηση υδροχλωρικής βεναζεπρίλης είναι περίπου στο 28% της βιοδιαθεσιμότητας μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του ίδιου του μεταβολίτη. Η λήψη των δισκίων μετά το φαγητό επιβραδύνει την απορρόφηση, αλλά δεν επηρεάζει το ποσό που απορροφάται και μετατρέπεται σε βεναζεπριλάτη. Κατά συνέπεια, η υδροχλωρική βεναζεπρίλη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Στο δοσολογικό φάσμα 5 έως 20 mg, οι περιοχές κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (AUC) και οι μέγιστες συγκεντρώσεις βεναζεπρίλης και βεναζεπριλάτης στο πλάσμα είναι περίπου ανάλογες προς το ύψος της δόσης. Μικρές, αλλά στατιστικά σημαντικές αποκλίσεις από την αναλογικότητα της δόσης παρατηρούνται στο ευρύτερο δοσολογικό φάσμα των 2 - 80 mg. Αυτό μπορεί να οφείλεται στον κεκορεσμένο δεσμό της βεναζεπριλάτης με το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ).
Η κινητική δεν μεταβάλλεται κατά την πολλαπλή χορήγηση (5-20 mg μία φορά την ημέρα). Η βεναζεπρίλη δεν συσσωρεύεται. Η βεναζεπριλάτη συσσωρεύεται ελάχιστα μόνον. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (AUC) σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 20% μεγαλύτερη από αυτήν που παρατηρήθηκε κατά το δοσολογικό διάστημα των πρώτων 24 ωρών. Η δραστική ημιζωή συσσώρευσης της βεναζεπριλάτης είναι 10-11 ώρες. Τα επίπεδα σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται μετά από 2-3 ημέρες.
Κατανομή Περίπου το 95% της βεναζεπρίλης και της βεναζεπριλάτης δεσμεύεται από τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του ορού (πρωταρχικά από τη λευκωματίνη). Η δέσμευση δεν επηρεάζεται από την ηλικία. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της βεναζεπριλάτης είναι περίπου 9 λίτρα.
Βιομετασχηματισμός Η βεναζεπρίλη μεταβολίζεται εκτενώς και ο κύριος μεταβολίτης της είναι η βεναζεπριλάτη. Η μετατροπή αυτή πιστεύεται ότι γίνεται με ενζυματική υδρόλυση, κυρίως στο ήπαρ. Δύο περαιτέρω μεταβολίτες είναι τα ακυλο-συζευγμένα γλυκουρονίδια της βεναζεπρίλης και της βεναζεπριλάτης.
Αποβολή Η βεναζεπρίλη αποβάλλεται κυρίως με μεταβολική κάθαρση. Η βεναζεπριλάτη αποβάλλεται από τα νεφρά και τη χολή. Η νεφρική απέκκριση είναι η κύρια οδός σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η μεταβολική κάθαρση της συστηματικά διαθέσιμης βεναζεπριλάτης είναι δευτερεύουσας σημασίας. Στα ούρα, η βεναζεπρίλη αντιστοιχεί σε λιγότερο από 1% και η βεναζεπριλάτη σε περίπου 20% μίας από του στόματος δόσης. Η αποβολή της βεναζεπρίλης από το πλάσμα είναι πλήρης μετά από 4 ώρες. Η αποβολή της βεναζεπριλάτης είναι διφασική, με έναν
αρχικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 3 ωρών και έναν τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 22 ωρών.
Η τελική φάση αποβολής (από 24 ώρες και πάνω) υποδηλώνει ισχυρή δέσμευση της βεναζεπριλάτης στο ΜΕΑ.
Γαλουχία Σε εννέα γυναίκες, στις οποίες χορηγήθηκε μία από του στόματος δόση 20 mg βεναζεπρίλης καθημερινά για 3 ημέρες (δεν αναφέρεται ο χρόνος μετά τον τοκετό), ανιχνεύθηκαν μέγιστα επίπεδα 0,9 μg/L βεναζεπρίλης στο γάλα σε 1 ώρα μετά τη χορήγηση και 2 μg/L του ενεργού μεταβολίτη βεναζεπριλάτη σε 1,5 ώρα μετά από τη χορήγηση.
Υπολογίζεται ότι το θηλάζον βρέφος θα λάμβανε μια ημερήσια δόση λιγότερο από 0,14% της προσαρμοσμένης με βάση το βάρος μητρικής δόσης της βεναζεπρίλης.
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Παιδιά Σε υπερτασικά παιδιά (Ν=45) ηλικίας 7-16 ετών στα οποία χορηγήθηκαν πολλαπλές ημερήσιες δόσεις υδροχλωρικής βεναζεπρίλης 0,1-0,5 mg/kg, η κάθαρση της βεναζεπριλάτης για τα παιδιά 7-12 ετών ήταν 0,35 L/h/kg, πάνω από δύο φορές μεγαλύτερη από εκείνη που παρατηρείται στους υγιείς ενήλικες που λαμβάνουν μια εφάπαξ δόση 10 mg (0,13 L/h/kg). Στους εφήβους (ηλικίας 13-16 ετών)
ήταν 0,17 L/h/kg, 27% υψηλότερη από εκείνη που παρατηρείται στους υγιείς ενήλικες. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της βεναζεπριλάτης στα παιδιά ήταν περίπου 5 ώρες, το ένα τρίτο εκείνου που παρατηρείται στους ενήλικες.
Υπερτασικοί ασθενείς Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις της βεναζεπριλάτης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση συσχετίζονται με το μέγεθος της ημερήσιας δόσης.
Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Η απορρόφηση της βεναζεπρίλης και η μετατροπή της σε βεναζεπριλάτη δεν επηρεάζονται. Επειδή η αποβολή είναι ελαφρά βραδύτερη, οι ελάχιστες συγκεντρώσεις της βεναζεπριλάτης σε σταθερή κατάσταση τείνουν να είναι υψηλότερες σε αυτήν την ομάδα από ότι σε υγιή άτομα ή υπερτασικούς ασθενείς.
Ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, νεφρωσικό σύνδρομο και ηπατική δυσλειτουργία Η κινητική της βεναζεπρίλης και της βεναζεπριλάτης δεν επηρεάζονται πολύ από την ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 80 mL/min) ή το νεφρωσικό σύνδρομο.
Η κινητική και η βιοδιαθεσιμότητα της βεναζεπριλάτης δεν επηρεάζονται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, λόγω κίρρωσης και δεν είναι απαραίτητη τροποποίηση της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς.
Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και νεφροπάθεια τελικού σταδίου Η κινητική της βεναζεπριλάτης επηρεάζεται σημαντικά από τη σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/min), που καθιστά αναγκαία τη μείωση της δόσης σαν αποτέλεσμα της βραδύτερης αποβολής και της μεγαλύτερης συσσώρευσης. Η βεναζεπρίλη και η βεναζεπριλάτη αποβάλλονται από το πλάσμα ακόμα και σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου, με την κινητική να είναι παρόμοια με εκείνη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Η μη νεφρική (δηλ. χολική ή μεταβολική) κάθαρση αντισταθμίζει την ελλιπή νεφρική κάθαρση.
Αιμοκάθαρση Η τακτική αιμοκάθαρση με έναρξη τουλάχιστον 2 ώρες μετά τη χορήγηση της βεναζεπρίλης δεν επηρεάζει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της βεναζεπρίλης και της βεναζεπριλάτης στο πλάσμα, γεγονός που σημαίνει ότι δεν χρειάζεται να χορηγηθεί επιπρόσθετη δόση μετά την αιμοκάθαρση.
Μόνο ένα μικρό ποσό βεναζεπριλάτης απομακρύνεται από το σώμα με την αιμοκάθαρση.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγή
Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγική απόδοση σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους που έλαβαν θεραπεία με έως και 500 mg/kg/ημέρα βεναζεπρίλης.
Δεν διαπιστώθηκαν άμεσες εμβρυοτοξικές ή τερατογόνες επιδράσεις σε ποντικούς, που έλαβαν θεραπεία με έως και 150 mg/kg/ημέρα, σε αρουραίους με έως και 500 mg/kg/ημέρα και σε κουνέλια με έως και 5 mg/kg/ημέρα.
Mεταλλαξιογένεση Σε μία σειρά in vitro και in vivo δοκιμασιών δεν ανιχνεύθηκε μεταλλαξιογόνο δυναμικό.
Καρκινογένεση Δεν διαπιστώθηκαν στοιχεία καρκινογόνου δράσης όταν η βεναζεπρίλη χορηγήθηκε σε αρουραίους σε δόσεις έως και 150 mg/kg/ημέρα (250 φορές η μέγιστη συνιστώμενη συνολική δόση στον άνθρωπο). Δεν διαπιστώθηκαν στοιχεία καρκινογένεσης όταν η βεναζεπρίλη χορηγήθηκε για 104 εβδομάδες σε ποντικούς στις ίδιες δοσολογίες.
Νεανική τοξικότητα Δεν έχουν διεξαχθεί μη κλινικές μελέτες με σκοπό τη διερεύνηση της ενδεχομένης νεανικής τοξικότητας της βεναζεπρίλης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 5 mg (διχοτομούμενα) και 10 mg (μη διχοτομούμενα):
Aerosil, Avicel PH 102, Κικέλαιο υδρογονωμένο, Λακτόζη μονοϋδρική, Άμυλο αραβοσίτου, Πολυβινυλοπυρρολιδόνη XL, Υπρομελλόζη, Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172), Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000, Τάλκης, Τιτανίου διοξείδιο.
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 20 mg (μη διχοτομούμενα):
Aerosil, Avicel PH 102, Κικέλαιο υδρογονωμένο, Λακτόζη μονοϋδρική, Άμυλο αραβοσίτου, Πολυβινυλοπυρρολιδόνη XL, Υπρομελλόζη, Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172), Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172), Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000, Τάλκης, Τιτανίου διοξείδιο.
6.2 Ασυμβατότητες
Καμιά γνωστή.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάξτε το σε θερμοκρασία δωματίου. Προστατέψτε το από υγρασία και ζέστη (θερμοκρασία κάτω των 300C). Το Cibacen πρέπει να φυλάσσεται μακριά από τα παιδιά.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κουτιά που περιέχουν blisters από αλουμίνιο, PA/Al/PVC, PVC/PCTFE ή PVC/PE/PVDC των 28 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 5 mg (2 BLIST. x 14), των 14 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 10 mg (1 BLIST. x 14), των 14 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 20 mg (1 BLIST. x 14).
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
MEDA Pharmaceuticals A.E.
Αγίου Δημητρίου 63 174 56 Άλιμος Τηλ.:210-6775690 Fax.: 210-6775695
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 5 mg: 40112/10/27-05-2011 Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg: 40118/10/27-05-2011 Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 20 mg: 40120/10/27-05-2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 04 Δεκεμβρίου 1990 Ημερομηνία ανανέωσης της άδειας: 27 Μαΐου 2011