CIBACEN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιυπερτασικά (αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και διουρητικά), κωδικός ATC: C09BA07

Μηχανισμός δράσης

Το Cibadrex είναι συνδυασμός ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, της βεναζεπρίλης, και ενός διουρητικού, της υδροχλωροθειαζίδης, των οποίων η αντιυπερτασική δράση είναι συνεργική.

Η βεναζεπρίλη είναι ένα προφάρμακο, το οποίο μετά από υδρόλυση στη δραστική ουσία βεναζεπριλάτη, αναστέλλει το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης (ΜEΑ) και έτσι παρεμποδίζει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ. Αυτό μειώνει όλες τις επιδράσεις που μεσολαβούνται από την αγγειοτασίνη ΙΙ - δηλ. την αγγειοσυστολή και την παραγωγή αλδοστερόνης, η οποία προάγει την επαναπορρόφηση του νατρίου και του νερού στα νεφρικά σωληνάρια - και αυξάνει την καρδιακή παροχή. Η βεναζεπρίλη ελαττώνει την αντανακλαστικά επαγόμενη συμπαθητική αύξηση του καρδιακού ρυθμού, η οποία προκύπτει ως ανταπόκριση στην αγγειοδιαστολή. Όπως και οι άλλοι αναστολείς ΜΕΑ, η βεναζεπρίλη αναστέλλει επίσης την αποικοδόμηση του αγγειοδιασταλτικού βραδυκινίνη από την κινινάση. Η αναστολή αυτή μπορεί να συμβάλλει στην αντιυπερτασική της δράση.

Τα θειαζιδικά διουρητικά δρουν κύρια στο άπω νεφρικό σωληνάριο (άπω εσπειραμένο τμήμα), αναστέλλοντας την επαναπορρόφηση του NaCl (ανταγωνιζόμενα τον συμμεταφορέα Na+-Cl-) και προάγοντας την επαναπορρόφηση Ca++ (με έναν άγνωστο μηχανισμό). Η αυξημένη παροχή Na+ και ύδατος στο φλοιώδες αθροιστικό σωληνάριο και/ή ο υψηλότερος ρυθμός ροής οδηγεί σε αυξημένη έκκριση και απέκκριση Κ+ και Η+.

Η αναστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης από τη βεναζεπρίλη προκαλεί μία συνεργική αντιυπερτασική δράση με την υδροχλωροθειαζίδη, αποκλείοντας την αντισταθμιστική διέγερση που προκαλείται από το διουρητικό. Η διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης από την υδροχλωροθειαζίδη καθιστά την αρτηριακή πίεση περισσότερο εξαρτώμενη από τα επίπεδα της αγγειοτασίνης ΙΙ, ενισχύοντας έτσι την αποτελεσματικότητα της βεναζεπρίλης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η βεναζεπρίλη μειώνει την αρτηριακή πίεση σε ύπτια, καθιστή, και όρθια θέση σε όλους τους βαθμούς της υπέρτασης. Στους περισσότερους ασθενείς η αντιυπερτασική δράση αρχίζει σε 1 ώρα περίπου μετά τη χορήγηση μίας από του στόματος δόσης και η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται σε 2-4 ώρες. Η αντιυπερτασική δράση διαρκεί για τουλάχιστον 24 ώρες μετά τη χορήγηση. Κατά τη διάρκεια επαναλαμβανόμενης χορήγησης, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης με κάθε δόση επιτυγχάνεται γενικά μετά από 1 εβδομάδα και διατηρείται κατά τη μακροχρόνια θεραπεία. Η αντιυπερτασική δράση διατηρείται ανεξάρτητα από τη φυλή, την ηλικία ή από την αρχική δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος. Η αντιυπερτασική δράση της βεναζεπρίλης δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ ασθενών που έκαναν δίαιτα, υψηλή ή χαμηλή σε νάτριο. Η απότομη διακοπή της βεναζεπρίλης δεν έχει συσχετισθεί με ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Σε μία μελέτη σε υγιή άτομα, εφάπαξ δόσεις της βεναζεπρίλης επέφεραν αύξηση στη νεφρική ροή του αίματος και δεν είχαν καμιά επίδραση στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης.

Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, προκαλείται διούρηση μετά από χορήγηση μόλις 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης. Η επακόλουθη αύξηση στην απέκκριση νατρίου και χλωρίου από τα ούρα και η λιγότερο σημαντική αύξηση της δια των ούρων αποβολής του καλίου είναι δοσοεξαρτώμενες. Η διουρητική και νατριουρητική δράση αρχίζει σε 1-2 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση υδροχλωροθειαζίδης, φθάνει τη μέγιστη τιμή μετά από 4-6 ώρες και μπορεί να διαρκέσει 10-12 ώρες.

Η προκαλούμενη από τις θειαζίδες διούρηση αρχικά οδηγεί σε μείωση του όγκου του πλάσματος, της καρδιακής παροχής και της συστηματικής αρτηριακής πίεσης. Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης μπορεί να ενεργοποιηθεί. Η υποτασική δράση διατηρείται κατά τη διάρκεια συνεχούς χορήγησης, πιθανώς λόγω μείωσης της συνολικής περιφερικής αγγειακής αντίστασης. Η καρδιακή παροχή επανέρχεται στις προ θεραπείας τιμές, ο όγκος του πλάσματος παραμένει ελαφρά μειωμένος και η δράση της ρενίνης του πλάσματος μπορεί να αυξηθεί.

Κλινικές μελέτες

Κλινικές μελέτες κατέδειξαν ότι η χαμηλότερη δόση Cibadrex (5/6,25 mg), χορηγούμενη μία φορά την ημέρα, ελέγχει την αρτηριακή πίεση σε ένα μεγάλο αριθμό ασθενών με ήπια έως μέτρια υπέρταση και ότι σε αυτούς τους ασθενείς το Cibadrex 10/12,5 mg μία φορά την ημέρα προκαλεί κλινικά σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης. Το Cibadrex 20/25 mg μία φορά την ημέρα προκάλεσε μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης από ότι εάν το κάθε συστατικό χορηγείτο ξεχωριστά ή από ότι το Cibadrex 5/6,25mg ή 10/12,5 mg, χορηγούμενο μία φορά την ημέρα και κατά ένα ποσό που αντιστοιχεί σε Cibadrex 10/12,5 mg χορηγούμενο δύο φορές την ημέρα. Το Cibadrex 20/25 mg δύο φορές την ημέρα μείωσε τη διαστολική πίεση κατά περίπου 18 mm Hg 12 ώρες μετά τη χορήγηση.

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET και η VA NEPHRON-D) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Απορρόφηση και συγκέντρωση στο πλάσμα

Δεν υπάρχει φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ των συστατικών του Cibadrex, δηλ. της υδροχλωρικής βεναζεπρίλης και της υδροχλωροθειαζίδης, και η βιοδιαθεσιμότητα κάθε συστατικού δεν επηρεάζεται όταν χορηγούνται μαζί. Ο σταθερός συνδυασμός δισκίων Cibadrex είναι βιοϊσοδύναμος με τη χορήγηση ξεχωριστά των δύο φαρμακευτικών συστατικών. Τουλάχιστον το 37% μιας από του στόματος δόσης υδροχλωρικής βεναζεπρίλης απορροφάται. Το προφάρμακο στη συνέχεια μετατρέπεται ταχέως στο φαρμακολογικά δραστικό μεταβολίτη βεναζεπριλάτη. Μετά από χορήγηση σε άδειο στομάχι, επιτυγχάνονται μέγιστες συγκεντρώσεις βεναζεπρίλης και βεναζεπριλάτης στο πλάσμα μετά από 0,5 και 1-1,5 ώρες αντίστοιχα. Απορροφάται περίπου το 60-80% μιας από του στόματος δόσης υδροχλωροθειαζίδης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις υδροχλωροθειαζίδης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από 1,5 έως 3 ώρες. Οι διακυμάνσεις στην απορρόφηση της υδροχλωρικής βεναζεπρίλης και της υδροχλωροθειαζίδης λόγω νηστείας, έχουν μικρή κλινική σημασία. Μέσα στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος, η συστηματική διαθεσιμότητα της βεναζεπρίλης, της βεναζεπριλάτης και της υδροχλωροθειαζίδης είναι περίπου ανάλογη της δόσης. Η κινητική της βεναζεπρίλης και της υδροχλωροθειαζίδης δεν μεταβάλλεται κατά την χορήγηση πολλαπλών δόσεων.

Κατανομή

Περίπου το 95% της βεναζεπρίλης και της βεναζεπριλάτης δεσμεύεται στις ανθρώπινες πρωτεΐνες του ορού (πρωταρχικά από τη λευκωματίνη). Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της βεναζεπριλάτης είναι περίπου 9 L/kg. H υδροχλωροθειαζίδη συσσωρεύεται στα ερυθροκύτταρα. Στη φάση αποβολής, οι συγκεντρώσεις στα ερυθροκύτταρα είναι 3 έως 9 φορές υψηλότερες από ότι στο πλάσμα. Περίπου το 40-70% της υδροχλωροθειαζίδης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος κατανομής κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης αποβολής υπολογίζεται σε 3-6 L/kg (που αντιστοιχεί σε 210-420 L για 70 kg σωματικού βάρους).

Βιομετατροπή

Η βεναζεπρίλη μεταβολίζεται εκτενώς και ο κύριος μεταβολίτης είναι η βεναζεπριλάτη. Δύο άλλοι μεταβολίτες είναι τα ακυλο-συζευγμένα γλυκουρονίδιατης βεναζεπρίλης και της βεναζεπριλάτης. Πολύ μικρή ποσότητα υδροχλωροθειαζίδης μεταβολίζεται. Ο μόνος μεταβολίτης που βρέθηκε (σε ίχνη) είναι η 2-amino-4-chloro-m-benzenedisulfonamide.

Αποβολή

Η αποβολή της βεναζεπρίλης από το πλάσμα είναι πλήρης μετά από 4 ώρες, κύρια με βιομετατροπή. Η αποβολή της βεναζεπριλάτης είναι διφασική με έναν αρχικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 3 ωρών και έναν τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 22 ωρών. Η τελική φάση αποβολής (από 24 ώρες και πάνω) υποδηλώνει ισχυρή δέσμευση της βεναζεπριλάτης στο ΜΕΑ. Η βεναζεπριλάτη αποβάλλεται από τα νεφρά και τη χολή. Η νεφρική απέκκριση είναι προφανώς η κύρια οδός σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Στα ούρα, η βεναζεπρίλη αντιστοιχεί σε λιγότερο από 1% και η βεναζεπριλάτη σε περίπου 20% μιας από του στόματος δόσης υδροχλωρικής βεναζεπρίλης.

Η αποβολή της υδροχλωροθειαζίδης είναι διφασική με έναν αρχικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2 ωρών και έναν τελικό χρόνο ημισείας ζωής περίπου 10 ωρών (από 10 έως 12 ώρες και πάνω). Η αποβολή γίνεται σχεδόν αποκλειστικά μέσω των νεφρών σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Κατά μέσο όρο, 50-75% μιας από του στόματος δόσης βρέθηκε στα ούρα σε αμετάβλητη μορφή.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

• Ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Η απορρόφηση της βεναζεπρίλης και η μετατροπή της σε βεναζεπριλάτη δεν επηρεάζονται. Επειδή η αποβολή είναι ελαφρά βραδύτερη, οι ελάχιστες συγκεντρώσεις της βεναζεπριλάτης σε σταθεροποιημένη κατάσταση τείνουν να είναι υψηλότερες σε αυτήν την ομάδα από ότι σε υγιή άτομα ή σε υπερτασικούς ασθενείς.
• Ηλικιωμένοι ασθενείς και ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Η φαρμακοκινητική της βεναζεπρίλης και της βεναζεπριλάτης δεν επηρεάζεται πολύ από τη μεγάλη ηλικία και την ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-80 mL/min). Η φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης μεταβάλλεται σημαντικά σε αυτούς τους ασθενείς. Η κάθαρση του διουρητικού μειώνεται σημαντικά, με αποτέλεσμα σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Η μειωμένη κάθαρση στους ηλικιωμένους πιστεύεται ότι οφείλεται σε έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Οι θεραπευτικές δόσεις του Cibadrex σε ηλικιωμένους και ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να είναι χαμηλότερες από εκείνες σε νέους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το Cibadrex αντενδείκνυται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/min.
• Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Η κίρρωση του ήπατος δε μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική της βεναζεπριλάτης και της υδροχλωροθειαζίδης.
• Γαλουχία Σε εννέα γυναίκες, στις οποίες χορηγήθηκε μία από του στόματος δόση 20 mg βεναζεπρίλης καθημερινά για 3 ημέρες (δεν αναφέρεται ο χρόνος μετά τον τοκετό), ανιχνεύθηκαν μέγιστα επίπεδα 0,9 μg/L βεναζεπρίλης στο γάλα σε 1 ώρα μετά τη χορήγηση και 2 μg/L του ενεργού μεταβολίτη βεναζεπριλάτη σε 1,5 ώρα μετά από τη χορήγηση. Υπολογίζεται ότι το θηλάζον βρέφος θα λάμβανε μια ημερήσια δόση μικρότερη από το 0,14% της προσαρμοσμένης με βάση το βάρος μητρικής δόσης της βεναζεπρίλης.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιυπερτασικά (αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και διουρητικά), κωδικός ATC: C09BA07 ### Μηχανισμός δράσης Το Cibadrex είναι συνδυασμός ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, της…

Απορρόφηση και συγκέντρωση στο πλάσμα Δεν υπάρχει φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ των συστατικών του Cibadrex, δηλ. της υδροχλωρικής βεναζεπρίλης και της υδροχλωροθειαζίδης, και η βιοδιαθεσιμότητα κάθε συστατικού δεν επηρεάζεται όταν χορηγούνται…