CLAUDIASIL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Claudiasil 100 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα δισκίο περιέχει 100 mg σιλοσταζόλη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ. παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο Τα Claudiasil 100 mg δισκία είναι λευκά στρογγυλά με εγκοπή στην μία πλευρά και διάμετρο περίπου 8 mm.

Το δισκίο μπορεί να διαιρεθεί σε ισόποσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Claudiasil ενδείκνυται για τη βελτίωση των μέγιστων και ελεύθερων πόνου αποστάσεων βάδισης σε ασθενείς με διαλείπουσα χωλότητα, οι οποίοι δεν παρουσιάζουν πόνο ανάπαυσης και δεν έχουν ένδειξη περιφερικής ιστικής νέκρωσης (περιφερική αρτηριακή νόσος Fontaine σταδίου II).

Το Claudiasil ενδείκνυται για χρήση δεύτερης γραμμής, σε ασθενείς στους οποίους οι αλλαγές στον τρόπο διαβίωσης (συμπεριλαμβανομένων της διακοπής του καπνίσματος και των [επιβλεπομένων] προγραμμάτων άσκησης) και άλλες κατάλληλες παρεμβάσεις έχουν αποτύχει να βελτιώσουν επαρκώς τα συμπτώματα της διαλείπουσας χωλότητάς τους.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση σιλοσταζόλης είναι 100 mg δις ημερησίως. Η σιλοσταζόλη θα πρέπει να λαμβάνεται 30 λεπτά πριν το πρωινό και το δείπνο. Η λήψη σιλοσταζόλης με την τροφή έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει τις μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) της σιλοσταζόλης στο πλάσμα, που μπορεί να σχετίζονται με αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων αντιδράσεων.

Η έναρξη της θεραπείας με σιλοσταζόλη θα πρέπει να γίνει από ιατρούς με εμπειρία στο χειρισμό της διαλείπουσας χωλότητας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).

Ο ιατρός θα πρέπει να επαναξιολογήσει τον ασθενή μετά από 3 μήνες θεραπείας με σκοπό τη διακοπή της σιλοσταζόλης, όπου παρατηρείται ανεπαρκής επίδραση ή τα συμπτώματα δεν έχουν βελτιωθεί.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σιλοσταζόλη θα πρέπει να συνεχίσουν με τις αλλαγές στον τρόπο διαβίωσής τους (διακοπή καπνίσματος και άσκηση) και τις φαρμακολογικές παρεμβάσεις (όπως μείωση λιπιδίων και αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία) για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών επεισοδίων. Η σιλοσταζόλη δεν αποτελεί υποκατάστατο για τέτοιου είδους θεραπείες.

Μείωση της δόσης σε 50 mg δις ημερησίως συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα τα οποία αναστέλλουν ισχυρά το CYP3A4, για παράδειγμα, ορισμένα μακρολίδια, αντιμυκητιασικά αζόλης, αναστολείς πρωτεάσης ή φάρμακα που αναστέλλουν ισχυρά το CYP2C19, για παράδειγμα ομεπραζόλη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Ηλικιωμένοι Δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις σχετικά με τη δοσολογία για τους ηλικιωμένους Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του προϊόντος σε παιδιά δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης > 25 ml/min. Η σιλοσταζόλη αντενδείκνυται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≤ 25 ml/min.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική νόσο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Επειδή η σιλοσταζόλη μεταβολίζεται εκτενώς από τα ηπατικά ένζυμα, αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία.

4.3 Αντενδείξεις

• Γνωστή υπερευαισθησία στο δραστικό συστατικό ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Βαριά νεφρική βλάβη: κάθαρση κρεατινίνης ≤ 25 ml/min.

• Μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία.

• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.

• Εγκυμοσύνη.

• Ασθενείς με τυχόν γνωστή προδιάθεση για αιμορραγία (π.χ. ενεργό πεπτικό έλκος, πρόσφατο (τους τελευταίους έξι μήνες) αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, υπερπλαστική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, ανεπαρκώς ελεγχόμενη υπέρταση).

• Ασθενείς με ιστορικό κοιλιακής ταχυκαρδίας, κοιλιακής μαρμαρυγής ή πολυεστιακών κοιλιακών εκτακτοσυστολών, είτε έλαβαν κατάλληλη θεραπεία είτε όχι και σε ασθενείς με παράταση του διαστήματος QTc.

• Ασθενείς με ιστορικό σοβαρής ταχυαρρυθμίας

• Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με δύο ή περισσότερους επιπρόσθετους αντιαιμοπεταλικούς ή αντιπηκτικούς παράγοντες (π.χ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ, κλοπιδογρέλη, ηπαρίνη, βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη, δαμπιγκατράνη, ριβαροξαμπάνη ή απιξαμπάνη).

• Ασθενείς με ασταθή στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά τους τελευταίους 6 μήνες ή μια παρέμβαση της στεφανιαίας τους τελευταίους 6 μήνες.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η καταλληλότητα της θεραπείας με σιλοσταζόλη θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά, παράλληλα με άλλες θεραπευτικές επιλογές, όπως η επαναγγείωση.

Με βάση το μηχανισμό δράσης της, η σιλοσταζόλη μπορεί να επάγει ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών,

ταχυαρρυθμία και/ή υπόταση. Η αύξηση του καρδιακού ρυθμού που σχετίζεται με τη σιλοσταζόλη είναι περίπου 5 έως 7 bpm. Σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο, κατά συνέπεια, αυτό μπορεί να επάγει στηθάγχη.

Οι ασθενείς που μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών καρδιακών ανεπιθύμητων ενεργειών, ως αποτέλεσμα του αυξημένου καρδιακού ρυθμού, π.χ. ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιλοσταζόλη, ενώ αντενδείκνυται η χρήση της σιλοσταζόλης σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη ή έμφραγμα μυοκαρδίου/παρέμβαση της στεφανιαίας κατά τους τελευταίους 6 μήνες ή ιστορικό σοβαρών ταχυαρρυθμιών (βλέπε παράγραφο 4.3).

Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση σιλοσταζόλης για ασθενείς με κολπικές ή κοιλιακές εκτακτοσυστολές και ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή πτερυγισμό.

Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται να αναφέρουν οποιοδήποτε επεισόδιο αιμορραγίας ή εύκολης δημιουργίας μώλωπα ενόσω είναι σε θεραπεία. Σε περίπτωση αιμορραγίας του αμφιβληστροειδούς, η χορήγηση σιλοσταζόλης θα πρέπει να διακοπεί. Ανατρέξτε στις παραγράφους 4.3 και 4.5 για περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τους κινδύνους αιμορραγίας.

Λόγω της ανασταλτικής δράσης της σιλοσταζόλης στη συσσώρευση αιμοπεταλίων είναι δυνατό να προκύπτει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας σε συνδυασμό με εγχείρηση (συμπεριλαμβανομένων λιγότερο επεμβατικών διαδικασιών όπως εξαγωγή οδόντων). Εάν ένας ασθενής πρόκειται να υποβληθεί σε εκλεκτική επέμβαση και η αντιαιμοπεταλιακή δράση δεν είναι απαραίτητη, η σιλοσταζόλη θα πρέπει να διακοπεί 5 ημέρες πριν από την εγχείρηση.

Υπάρχουν σπάνιες ή πολύ σπάνιες αναφορές αιματολογικών ανωμαλιών που περιλαμβάνουν θρομβοκυττοπενία, λευκοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία, πανκυτταροπενία και απλαστική αναιμία (βλ.

παράγραφο 4.8). Οι περισσότεροι ασθενείς ανέρρωσαν μετά τη διακοπή της σιλοσταζόλης. Ωστόσο, μερικές περιπτώσεις πανκυτταροπενίας και απλαστικής αναιμίας είχαν μοιραία έκβαση.

Επιπρόσθετα με την αναφορά επεισοδίων αιμορραγίας και εύκολης δημιουργίας μώλωπα, θα πρέπει να συσταθεί στους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως τυχόν άλλα συμπτώματα που ενδέχεται επίσης να δηλώνουν την πρώιμη ανάπτυξη δυσκρασίας του αίματος όπως πυρεξία και πονόλαιμο. Θα πρέπει να εκτελείται γενική εξέταση αίματος εάν πιθανολογείται λοίμωξη ή εάν υπάρχει οποιαδήποτε άλλη κλινική ένδειξη δυσκρασίας του αίματος. Η σιλοσταζόλη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως εάν υπάρχει κλινική ή εργαστηριακή ένδειξη αιματολογικών ανωμαλιών.

Στην περίπτωση ασθενών που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή του CYP2C19, τα επίπεδα στο πλάσμα της σιλοσταζόλης εμφανίστηκαν αυξημένα. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται μια δοσολογία σιλοσταζόλης των 50 mg δις ημερησίως (βλέπε παράγραφο 4.5 για περαιτέρω πληροφορίες).

Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση σιλοσταζόλης με οποιονδήποτε άλλο παράγοντα που έχει τη δυνατότητα να μειώνει την πίεση του αίματος λόγω της πιθανότητας να υπάρχει πρόσθετη υποτασική επίδραση με αντανακλαστική ταχυκαρδία. Ανατρέξτε επίσης στην παράγραφο 4.8.

Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση σιλοσταζόλης με οποιονδήποτε άλλο παράγοντα που αναστέλλει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Ανατρέξτε στις παραγράφους 4.3 και 4.5.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές επίδρασεις

Αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων Η σιλοσταζόλη είναι ένας αναστολέας PDE III με αντιαιμοπεταλιακή δράση. Σε μια κλινική μελέτη σε υγιή άτομα, η σιλοσταζόλη χορηγούμενη σε δοσολογία 150 mg δις ημερησίως για πέντε ημέρες δεν οδήγησε σε παράταση του χρόνου αιμορραγίας.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA)

Η βραχυπρόθεσμη (≤4 ημέρες) συγχορήγηση ASA με σιλοσταζόλη έδειξε μια αύξηση 23-25% σε αναστολή επαγόμενης από το ADP ex vivo συσσώρευσης αιμοπεταλίων σε σύγκριση με το ASA μόνο.

Δεν υπήρχαν εμφανείς τάσεις προς μεγαλύτερη συχνότητα αιμορραγικών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που λάμβαναν σιλοσταζόλη και ASA σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (πλασέμπο) και ισοδύναμες δόσεις ASA.

Κλοπιδογρέλη και άλλα αντιαιμοπεταλικά φάρμακα Η ταυτόχρονη χορήγηση σιλοσταζόλης και κλοπιδογρέλης δεν είχε επίδραση στον αριθμό αιμοπεταλίων, το χρόνο προθρομβίνης (PT) ή τον ενεργοποιημένο χρόνο μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT). Όλα τα υγιή άτομα στη μελέτη είχαν μια παράταση του χρόνου αιμορραγίας σε κλοπιδογρέλη μόνη της και η ταυτόχρονη χορήγηση με σιλοσταζόλη δεν οδήγησε σε σημαντική πρόσθετη επίδραση στο χρόνο αιμορραγίας. Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση σιλοσταζόλης με οποιοδήποτε φάρμακο που αναστέλλει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Απαιτείται προσοχή για την παρακολούθηση του χρόνου αιμορραγίας στα μεσοδιαστήματα. Η θεραπεία με σιλοσταζόλη αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν δύο ή περισσότερους επιπρόσθετους αντιαιμοπεταλιακούς/αντιπηκτικούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ένα υψηλότερο ποσοστό αιμορραγίας παρατηρήθηκε με τη συγχορήγηση κλοπιδογρέλης, ASA και σιλοσταζόλης στη δοκιμή CASTLE.

Από του στόματος αντιπηκτικά όπως βαρφαρίνη Σε μια κλινική μελέτη μονής δόσης, δεν παρατηρήθηκε αναστολή του μεταβολισμού της βαρφαρίνης ή επίδραση στις παραμέτρους πήξης (PT, aPTT, χρόνος αιμορραγίας). Ωστόσο, συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν σιλοσταζόλη μαζί με οποιονδήποτε αντιπηκτικό παράγοντα και απαιτείται συχνή παρακολούθηση για τη μείωση της πιθανότητας αιμορραγίας.

Η θεραπεία με σιλοσταζόλη αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν δύο ή περισσότερους επιπρόσθετους αντιαιμοπεταλιακούς/αντιπηκτικούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.3).

Αναστολείς ενζύμου κυτοχρώματος P-450 (CYP)

Η σιλοσταζόλη μεταβολίζεται εκτενώς από ένζυμα CYP, ιδιαιτέρως από το CYP3A4 και το CYP2C19 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP1A2. Ο δεϋδρο-μεταβολίτης που έχει 4-7 φορές την ισχύ της σιλοσταζόλης στην αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων, φαίνεται να σχηματίζεται κυρίως μέσω CYP3A4. Ο 4`-τρανς-υδροξυ μεταβολίτης, με ισχύ ενός πέμπτου αυτής της σιλοσταζόλης, φαίνεται να σχηματίζεται κυρίως μέσω CYP2C19. Επομένως, τα φάρμακα που αναστέλλουν το CYP3A4 (π.χ. μερικά μακρολίδια, αντιμυκητιασικά αζόλης, αναστολείς πρωτεάσης)

ή CYP2C19 (όπως αναστολείς αντλίας πρωτονίων, PPIs) αυξάνουν τη συνολική φαρμακολογική

δράση κατά 32 και 42% αντίστοιχα και θα μπορούσαν να έχουν τη δυνατότητα να ενισχύσουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες της σιλοσταζόλης. Κατά συνέπεια, για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή του CYP2C19, η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg δις ημερησίως (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η χορήγηση της σιλοσταζόλης με ερυθρομυκίνη (έναν αναστολέα του CYP3A4) 500 mg τρεις φορές ημερησίως οδήγησε σε αύξηση στην περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) σιλοσταζόλης κατά 72%, συνοδευόμενη από 6% αύξηση στην AUC του δεϋδρο- μεταβολίτη και 119% αύξηση στην AUC του 4`-τρανς-υδροξυμεταβολίτη. Με βάση την AUC, η συνολική φαρμακολογική δράση της σιλοσταζόλης αυξάνει 34% όταν συγχορηγείται με ερυθρομυκίνη. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η συνιστώμενη δόση της σιλοσταζόλης είναι 50 mg δις ημερησίως σε παρουσία ερυθρομυκίνης και παρόμοιων παραγόντων (π.χ., κλαριθρομυκίνης).

Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης (ενός αναστολέα του CYP3A4) με σιλοσταζόλη οδήγησε σε 117% αύξηση στην AUC σιλοσταζόλης, συνοδευόμενη από 15% μείωση στην AUC του δεϋδρο-μεταβολίτη και 87% αύξηση στην AUC του 4`-τρανς-υδροξυμεταβολίτη. Με βάση την AUC, η συνολική φαρμακολογική δράση της σιλοσταζόλης αυξάνει 35% όταν συγχορηγείται με κετοκοναζόλη. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η συνιστώμενη δόση της σιλοσταζόλης είναι 50 mg δις ημερησίως σε παρουσία κετοκοναζόλης και παρόμοιων παραγόντων (π.χ., ιτρακοναζόλης)

Η χορήγηση σιλοσταζόλης με διλτιαζέμη (έναν ασθενή αναστολέα του CYP3A4) οδήγησε σε αύξηση στην AUC σιλοσταζόλης της τάξης του 44%, συνοδευόμενη από 4% αύξηση στην AUC του δεϋδρο- μεταβολίτη και 43% αύξηση στην AUC του 4`-τρανς-υδροξυμεταβολίτη. Με βάση την AUC, η συνολική φαρμακολογική δράση της σιλοσταζόλης αυξάνει 19% όταν συγχορηγείται με διλτιαζέμη.

Με βάση αυτά τα δεδομένα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Η χορήγηση μιας δόσης 100 mg σιλοσταζόλης με 240 ml χυμό γκρέιπφρουτ (έναν αναστολέα του εντερικού CYP3A4) δεν είχε αξιοσημείωτη επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιλοσταζόλης. Με βάση αυτά τα δεδομένα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Μια κλινικά σημαντική επίδραση στη σιλοσταζόλη εξακολουθεί να είναι δυνατή σε μεγαλύτερες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ.

Η χορήγηση σιλοσταζόλης με ομεπραζόλη (έναν αναστολέα του CYP2C19) αύξησε την AUC σιλοσταζόλης κατά 22%, συνοδευόμενη από 68% αύξηση στην AUC του δεϋδρο-μεταβολίτη και 36% μείωση στην AUC του 4`-τρανς-υδροξυμεταβολίτη. Με βάση την AUC, η συνολική φαρμακολογική δράση αυξάνει κατά 47% όταν συγχορηγείται με ομεπραζόλη. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η συνιστώμενη δόση της σιλοσταζόλης είναι 50 mg δις ημερησίως σε παρουσία ομεπραζόλης.

Υποστρώματα ενζύμου P-450 Η σιλοσταζόλη φάνηκε ότι αύξησε την AUC της λοβαστατίνης (ευαίσθητο υπόστρωμα για το CYP3A4) και το β-υδρόξυ οξύ της κατά 70%. Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση σιλοσταζόλης με υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. σισαπρίδη, αλοφαντρίνη, πιμοζίδη, παράγωγα εργοτίνης). Συνιστάται προσοχή στην περίπτωση συγχορήγησης με στατίνες που μεταβολίζονται από το CYP3A4, για παράδειγμα σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη και λοβαστατίνη.

Επαγωγείς ενζύμου κυτοχρώματος P-450 Η επίδραση των επαγωγέων CYP3A4 και CYP2C19 (όπως καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη και το φυτικό προϊόν St. John’s wort) στη φαρμακοκινητική της σιλοσταζόλης δεν έχει αξιολογηθεί.

Η αντιαιμοπεταλιακή επίδραση μπορεί θεωρητικά να αλλοιωθεί και θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά όταν συγχορηγείται σιλοσταζόλη με επαγωγείς CYP3A4 και CYP2C19.

Σε κλινικές δοκιμές, το κάπνισμα (που επάγει το CYP1A2) μείωσε τις συγκεντρώσεις σιλοσταζόλης στο πλάσμα κατά 18%.

Άλλες πιθανές αλληλεπιδράσεις Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση σιλοσταζόλης με οποιονδήποτε άλλο παράγοντα που έχει τη δυνατότητα να μειώνει την πίεση του αίματος λόγω της πιθανότητας να υπάρχει πρόσθετη υποτασική επίδραση με αντανακλαστική ταχυκαρδία.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Δεν διατίθενται επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της σιλοσταζόλης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Claudiasil δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλέπε παράγραφο 4.3).

Θηλασμός Η μεταφορά σιλοσταζόλης στο μητρικό γάλα έχει αναφερθεί σε μελέτες σε ζώα. Δεν είναι γνωστό εάν η σιλοσταζόλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω της δυνητικής επιβλαβούς επίδρασης στο θηλάζον νεογέννητο από μια μητέρα που έχει λάβει θεραπεία, η χρήση του Claudiasil δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Η σιλοσταζόλη διατάραξε με αντιστρέψιμο τρόπο τη γονιμότητα στα θηλυκά ποντίκια, αλλά όχι σε άλλα είδη ζώων (βλ. ενότητα 5.3). Η κλινική σημασία είναι άγνωστη.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η σιλοσταζόλη μπορεί να προκαλέσει ζάλη και οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται να προσέχουν πριν την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές δοκιμές ήταν κεφαλαλγία (σε > 30%), διάρροια και μη φυσιολογικά κόπρανα (σε > 15% έκαστη). Αυτές οι αντιδράσεις ήταν συνήθως ήπιας έως μέτριας έντασης και ανακουφίζονταν ενίοτε με μείωση της δόσης.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές και στην περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά περιλαμβάνονται στον παρακάτω πίνακα.

Οι συχνότητες αντιστοιχούν:

Πολύ συχνές (≥ 1/10)

Συχνές (≥ 1/100 to <1/10)

Όχι συχνές (≥ 1/1,000 to <1/100)

Σπάνιες (≥ 1/10,000 to <1/1000)

Πολύ σπάνιες (<1/10,000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Οι συχνότητες ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν στην περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά θεωρούνται μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα

δεδομένα).

χοληφόρων λειτουργία, ίκτερος

Μια αύξηση στη συχνότητα του αισθήματος παλμών και του περιφερικού οιδήματος παρατηρήθηκε όταν η σιλοσταζόλη συνδυάστηκε με άλλους αγγειοδιαστολείς που προκαλούν αντανακλαστική ταχυκαρδία π.χ. αποκλειστές διαύλων ασβεστίου διυδροπυριδίνης.

Η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας σε ≥ 3% των ασθενών που υποβλήθηκε σε θεραπεία με σιλοσταζόλη ήταν η κεφαλαλγία. Άλλες συχνές αιτίες διακοπής περιελάμβαναν αίσθημα παλμών και διάρροια (αμφότερες 1,1%).

Η σιλοσταζόλη από μόνη της μπορεί να ενέχει αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας και ο κίνδυνος μπορεί να ενισχυθεί από συγχορήγηση με οποιονδήποτε άλλο παράγοντα με τέτοια δυνατότητα.

Ο κίνδυνος ενδοφθάλμιας αιμορραγίας μπορεί να είναι υψηλότερος σε ασθενείς με διαβήτη.

Μια αύξηση στη συχνότητα της διάρροιας και του αισθήματος παλμών έχει βρεθεί σε ασθενείς ηλικίας άνω των 70 ετών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά των ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες της υγείας παρακαλούνται να αναφέρουν οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Τμήμα Ανεπιθύμητων Ενεργειών, με την υποβολή της Κίτρινης Κάρτας με τους εξής τρόπους:

-Ηλεκτρονική υποβολή της Κίτρινης Κάρτας μέσω της ιστοσελίδας του ΕΟΦ http:// www.eof.gr/web/guest/yellowgeneral

-Έντυπη μορφή αποστολή μέσω ταχυδρομείου, ατελώς στο Τμήμα Ανεπιθύμητων Ενεργειών του ΕΟΦ (Μεσογείων 284, 15562), τηλέφωνο επικοινωνίας : 213-2040380 ή 213 2040337

-Υποβολή μέσω ΦΑΞ στο 210 6549585

4.9 Υπερδοσολογία

Διατίθενται περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την οξεία υπερδοσολογία σε ανθρώπους. Tα σημεία και τα συμπτώματα αναμένεται να είναι βαριά κεφαλαλγία, διάρροια, ταχυκαρδία και δυνητικά καρδιακές αρρυθμίες.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να παρέχεται υποστηρικτική αγωγή. Θα πρέπει να γίνεται κένωση στομάχου με πρόκληση εμέτου ή γαστρική πλύση, όπως είναι κατάλληλο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, αναστολέας συσσώρευσης αιμοπεταλίων εκτός ηπαρίνης. ATC code: B01AC23 Από δεδομένα που παρήχθησαν σε εννέα ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (όπου 1.634 ασθενείς εκτέθηκαν σε σιλοσταζόλη), κατεδείχθη ότι η σιλοσταζόλη βελτιώνει την ικανότητα άσκησης όπως κρίνεται από τις αλλαγές στην Απόλυτη απόσταση χωλότητας (ACD ή μέγιστη απόσταση βάδισης) και την Αρχική απόσταση χωλότητας (ICD, ή ελεύθερη πόνου απόσταση βάδισης) στη δοκιμασία κόπωσης. Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, η σιλοσταζόλη 100 mg δις ημερησίως αυξάνει τη μέση ACD από 60,4 – 129,1 μέτρα, ενώ το εύρος της μέσης ICD αυξήθηκε από 47,3 – 93,6 μέτρα.

Μια μεταανάλυση που βασίστηκε στις σταθμισμένες μέσες διαφορές στις εννέα μελέτες έδειξε ότι υπήρχε σημαντική απόλυτη συνολική βελτίωση μετά τη γραμμή αναφοράς 42 m στη μέγιστη απόσταση βάδισης (ACD) για σιλοσταζόλη 100 mg δις ημερησίως σε σχέση με τη βελτίωση που παρατηρήθηκε με εικονικό φάρμακο. Αυτό αντιστοιχεί σε μια σχετική βελτίωση 100% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Η επίδραση φάνηκε μικρότερη σε διαβητικούς σε σχέση με τους μη διαβητικούς Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η σιλοσταζόλη έχει αγγειοδιασταλτική δράση και αυτό κατεδείχθη σε μικρότερες μελέτες στον άνθρωπο όπου η ροή του αίματος στον αστράγαλο μετρήθηκε με πληθυσμογραφία τύπου strain gauge (μετρήσεις της τάσης). Η σιλοσταζόλη αναστέλλει επίσης τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων σε κύτταρα λείων μυών σε επίμυες και ανθρώπους in vitro, και αναστέλλει την αντίδραση έκλυσης των αιμοπεταλίων αυξητικού παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια και PF-4 σε ανθρώπινα αιμοπετάλια.

Οι μελέτες σε ζώα και στον άνθρωπο (in vivo και ex vivo) έδειξαν ότι η σιλοσταζόλη προκαλεί αναστρέψιμη αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων. Η αναστολή είναι αποτελεσματική έναντι ενός εύρους παραγόντων συσσώρευσης (περιλαμβανομένης διατμητικής τάσης, αραχιδονικού οξέος, κολλαγόνου, ADP και αδρεναλίνης),στον άνθρωπο η αναστολή διαρκεί για έως 12 ώρες και σε διακοπή της χορήγησης σιλοσταζόλης η αναστολή της συσσώρευσης συμβαίνει εντός 48-96 ωρών, χωρίς υπερσυσσώρευση λόγω αναπήδησης (rebound). Οι επιδράσεις στα κυκλοφορούντα λιπίδια πλάσματος εξετάστηκαν σε ασθενείς που λαμβάνουν σιλοσταζόλη. Μετά από 12 εβδομάδες, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το <φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει σιλοσταζόλη> 100 mg δις ημερησίως οδήγησε σε μείωση τριγλυκεριδίων 0,33 mmol/l (15%) και αύξηση σε HDL-χοληστερόλη 0,10 mmol/l (10%).

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης IV διεξήχθη για την αξιολόγηση των μακροπρόθεσμων επιπτώσεων της σιλοσταζόλης, με εστίαση στη θνησιμότητα

και την ασφάλεια. Συνολικά, 1.439 ασθενείς με διαλείπουσα χωλότητα και χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια υποβλήθηκαν σε αγωγή με σιλοσταζόλη ή εικονικό φάρμακο για έως τρία χρόνια.

Αναφορικά με τη θνησιμότητα, ο παρατηρούμενος ρυθμός συμβάντων Kaplan-Meier 36 μηνών για θανάτους στο φάρμακο της μελέτης με διάμεσο χρόνο στο φάρμακο της μελέτης 18 μήνες ήταν 5,6% (95% CI 2,8 έως 8,4%) σε σιλοσταζόλη και 6,8% (95% CI 1,9 έως 11,5%) σε εικονικό φάρμακο. Η μακροπρόθεσμη αγωγή με σιλοσταζόλη δεν ενέγειρε ζητήματα ασφάλειας.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά από πολλαπλές δόσεις σιλοσταζόλης 100 mg δις ημερησίως σε ασθενείς με περιφερική αγγειακή νόσο, σταθερή κατάσταση επετεύχθη εντός 4 ημερών.

Η Cmax της σιλοσταζόλης και οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες της αυξάνουν λιγότερο από αναλογικά με αυξανόμενες δόσεις. Ωστόσο, η AUC για τη σιλοσταζόλη και τους μεταβολίτες της αυξάνει σχεδόν αναλογικά με τη δόση.

Ο φαινόμενος χρόνος ημιζωής απομάκρυνσης της σιλοσταζόλης είναι 10,5 ώρες. Υπάρχουν δύο μείζονες μεταβολίτες, μια δεϋδρο-σιλοσταζόλη και μια 4’-τρανς-υδρόξυ σιλοσταζόλη, που και οι δύο έχουν παρόμοιους φαινόμενους χρόνους ημιζωής. Ο δεϋδρο-μεταβολίτης είναι 4-7 φορές τόσο δραστικός παράγοντας κατά της συσσώρευσης αιμοπεταλίων όπως και η μητρική ένωση και ο 4’- τρανς-υδροξυμεταβολίτης είναι δραστικός κατά το ένα πέμπτο. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος (όπως μετριούνται από την AUC) των δεϋδρο και 4`-τρανς-υδροξυμεταβολιτών είναι ~41% και ~12% των συγκεντρώσεων σιλοσταζόλης.

Η σιλοσταζόλη απομακρύνεται κυρίως με το μεταβολισμό και την επακόλουθη ουρική απέκκριση των μεταβολιτών. Tα πρωτεύοντα ισοένζυμα που ενέχονται στο μεταβολισμό του είναι το κυτόχρωμα P- 450 CYP3A4, σε μικρότερο βαθμό, το CYP2C19, και σε ακόμα μικρότερο βαθμό το CYP1A2.

Η πρωτεύουσα οδός απομάκρυνσης είναι η ουρική (74%) με το υπόλοιπο να απεκκρίνεται στα κόπρανα. Δεν απεκκρίνεται στα ούρα μετρήσιμη ποσότητα αμετάβλητης σιλοσταζόλης και δεν απεκκρίνεται κάτω από το 2% της δόσης ως μεταβολίτης δεϋδρο-σιλοσταζόλης. Περίπου το 30% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως 4’-τρανς-υδροξυμεταβολίτης. Tο υπόλοιπο απεκκρίνεται ως μεταβολίτες, κανένας εκ των οποίων δεν υπερβαίνει το 5% της συνολικής απέκκρισης.

Η σιλοσταζόλη δεσμεύεται κατά 95-98% με πρωτεΐνη, κυρίως αλβουμίνη. Ο δεϋδρο-μεταβολίτης και ο 4’-τρανς-υδροξυμεταβολίτης δεσμεύονται με πρωτεΐνη κατά 97,4% και 66% αντιστοίχως..

Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η σιλοσταζόλη επάγει τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα.

Η φαρμακοκινητική της σιλοσταζόλης και των μεταβολιτών της δεν επηρεάζεται σημαντικά από την ηλικία ή το φύλο σε υγιή άτομα ηλικίας μεταξύ 50-80 ετών.

Σε άτομα με βαριά νεφρική ανεπάρκεια, το ελεύθερο κλάσμα σιλοσταζόλης ήταν κατά 27% υψηλότερο και αμφότερες οι Cmax και AUC ήταν κατά 29% και 39% χαμηλότερες αντιστοίχως από ό,τι σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η Cmax και η AUC του δεϋδρο-μεταβολίτη ήταν κατά 41% και 47% χαμηλότερες αντιστοίχως σε άτομα με βαριά νεφρική ανεπάρκεια σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η Cmax και η AUC της 4’-τρανς-υδρόξυ σιλοσταζόλης ήταν κατά 173% και 209% μεγαλύτερες σε άτομα με βαριά νεφρική ανεπάρκεια. Το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <25ml/min (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν διατίθενται δεδομένα για ασθενείς με μέτρια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία και επειδή η σιλοσταζόλη μεταβολίζεται εκτενώς από τα ηπατικά ένζυμα, το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η σιλοσταζόλη και διάφοροι μεταβολίτες της είναι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης III που καταστέλλουν την αποδόμηση του κυκλικού AMP, με αποτέλεσμα την αύξηση του cAMP σε μια ποικιλία ιστών, συμπεριλαμβανομένων αιμοπεταλίων και αιμοφόρων αγγείων. Όπως και άλλοι θετικοί ινότροποι και αγγειοδιασταλτικοί παράγοντες, η σιλοσταζόλη προκαλεί καρδιαγγειακές βλάβες σε σκύλους. Τέτοιες βλάβες δεν παρατηρήθηκαν σε επίμυες ή πιθήκους και θεωρούνται ειδικές για το είδος. Η διερεύνηση του QTc σε σκύλους και πιθήκους δεν έδειξε παράταση μετά από χορήγηση σιλοσταζόλης ή μεταβολιτών της.

Οι μελέτες μεταλλαξιογένεσης ήταν αρνητικές για βακτηριακή μετάλλαξη γονιδίων, αποκατάσταση βακτηριακού DNA, μετάλλαξη γονιδίων κυττάρων θηλαστικών και χρωμοσωμικές ανωμαλίες μυελού των οστών in vivo σε μύες. Σε in vitro δοκιμασίες σε κύτταρα ωοθηκών κινέζικων χάμστερ, η σιλοσταζόλη παρήγαγε ασθενή αλλά σημαντική αύξηση στη συχνότητα χρωμοσωμικών ανωμαλιών.

Δεν παρατηρήθηκαν ασυνήθεις νεοπλασματικές εκβάσεις σε διετείς μελέτες καρκινογονόνου δράσης σε επίμυες σε από στόματος (διατροφικές) δόσεις έως 500 mg/kg/ημέρα, και σε μύες σε δόσεις έως 1.000 mg/kg/ημέρα.

Σε επίμυες στους οποίους χορηγήθηκε δόση κατά τη διάρκεια της κύησης, μειώθηκαν τα βάρη των εμβρύων. Επιπρόσθετα, σε υψηλά επίπεδα δόσης παρατηρήθηκε μια αύξηση σε έμβρυα με εξωτερικές, σπλαχνικές και σκελετικές ανωμαλίες. Σε χαμηλότερα επίπεδα δόσης, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις οστεοποίησης. Η έκθεση σε προχωρημένο στάδιο της εγκυμοσύνης οδήγησε σε αυξημένη συχνότητα θανάτων νεογνού και χαμηλότερα βάρη απογόνων. Σε κονίκλους παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα επιβράδυνσης της οστεοποίησης του στέρνου.

Η σιλοσταζόλη ανέστειλε την ωρίμανση των ωοκυττάρων στα ποντίκια in vitro, και στα θηλυκά ποντίκια προκάλεσε αναστρέψιμη διαταραχή της γονιμότητας. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρουραίων ή των μη ανθρώπινων πρωτευόντων. Η συνάφεια για τους ανθρώπους είναι άγνωστη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Maize starch Microcrystalline cellulose Carmellose calcium Hypromellose 5/6 CP Magnesium stearate.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες διατήρησης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κουτιά που περιέχουν 56 δισκία συσκευασμένα σε κυψέλες από PVC/Aluminium blisters.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλοι χειρισμοί

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υλικό αποβλήτων θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις εθνικές διαδικασίες.

Τα φάρμακα δεν πρέπει να απορρίπτονται στο νερό της αποχέτευσης ή στα σκουπίδια. Ρωτήστε το γιατρό σας πώς να πετάξετε τα φάρμακα που δεν χρειάζονται πια. Αυτά τα μέτρα θα βοηθήσουν στην προστασία του περιβάλλοντος.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

LIBYTEC ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.

Λ.Βουλιαγμένης 24, 167 77 Ελληνικό, Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 1017/16/30-1-2017

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 13-6-2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ HH/MM/EEEE