1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
CLOMIPHENE CITRATE/ANFARM δισκία 50 μg
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Clomifene citrate 50 mg / TAB Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκία
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg Δισκία (Clomifene Citrate) ενδείκνυνται για τη θεραπεία της ανεπάρκειας των ωοθηκών σε γυναίκες που επιθυμούν να τεκνοποιήσουν. Τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg δισκία ενδείκνυνται μόνο για ασθενείς οι οποίες παρουσιάζουν δυσλειτουργία των ωοθηκών. Άλλα αίτια υπογονιμότητας πρέπει να αποκλειστούν ή να αντιμετωπιστούν κατάλληλα προτού χορηγηθούν τα Clomiphene citrate/ANFARM 50mg δισκία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία Μόνο Ενήλικες:
Η συνιστώμενη δόση για την πρώτη σειρά της θεραπείας των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg (Clomifene Citrate) είναι 50mg (1 δισκίο) καθημερινά επί 5 ημέρες. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει οποιαδήποτε στιγμή σε ασθενή που δεν έχει παρουσιάσει πρόσφατα μητρορραγία. Εάν η επαγόμενη από την προγεστίνη αιμορραγία είναι ελεγχόμενη, ή εάν παρουσιαστεί ξαφνική μητρορραγία πριν από τη θεραπεία, το θεραπευτικό σχήμα των 50mg ημερησίως επί 5 ημέρες θα πρέπει να ξεκινήσει ακριβώς ή γύρω στην πέμπτη ημέρα του κύκλου. Όταν πραγματοποιηθεί ωορρηξία σε αυτή τη δοσολογία, δεν υπάρχει πλεονέκτημα από την αύξηση της δόσης στους επόμενους κύκλους θεραπείας.
Εάν συμβεί να μην παρουσιαστεί ωορρηξία στην πρώτη σειρά θεραπείας, θα πρέπει να χορηγηθεί μια δεύτερη σειρά των 100mg ημερησίως (δύο δισκία των 50mg χορηγούμενα ως μία εφάπαξ ημερήσια δόση) επί 5 ημέρες. Αυτή η σειρά μπορεί να ξεκινήσει το νωρίτερο 30 ημέρες μετά την προηγούμενη. Δεν πρέπει να επιχειρηθεί αύξηση της δοσολογίας ή της διάρκειας θεραπείας πέραν των 100mg/ημέρα επί 5 ημέρες.
Η πλειονότητα των ασθενών που πρόκειται να ανταποκριθούν θα ανταποκριθούν με τον πρώτο κύκλο θεραπείας και η θεραπευτική αποτελεσματικότητα του προϊόντος απαιτεί τουλάχιστον 3 κύκλους θεραπείας . Εάν δεν έχουν ακόμη πραγματοποιηθεί ωορρηξίες, η διάγνωση θα πρέπει να επανεκτιμηθεί. Δεν συνιστάται η αγωγή πέραν αυτού του διαστήματος σε ασθενή στην οποία δεν εμφανίζεται ωορρηξία.
Μακροχρόνια κυκλική θεραπεία.
Δεν συνιστάται.
Η σχετική ασφάλεια της μακροχρόνιας κυκλικής θεραπείας δεν έχει αποδειχθεί τεκμηριωμένα, και εφόσον η πλειοψηφία των ασθενών θα παρουσιάσει ωορρηξία μετά από 3 σειρές θεραπείας, η μακροχρόνια κυκλική θεραπεία δεν συνιστάται, δηλαδή πέραν των 6 κύκλων συνολικά (περιλαμβάνοντας 3 ωορρηκτικούς κύκλους).
Ειδικοί πληθυσμοί Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή με χαμηλότερη δοσολογία ή διάρκεια θεραπείας ειδικά εάν υπάρχει υποψία ασυνήθιστης ευαισθησίας στην γοναδοτροπίνη της υπόφυσης, όπως σε ασθενείς με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (βλέπε Παράγραφο 5.1).
Τρόπος χορήγησης Από του στόματος
4.3 Αντενδείξεις
Κύηση: Βλέπε 4.6 Ηπατική νόσος: Η θεραπεία με τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg (Clomifene Citrate)
αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο ή ιστορικό ηπατικής δυσλειτουργίας.
Μη φυσιολογική μητρορραγία: Τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg αντενδείκνυνται σε ασθενείς με ορμονοεξαρτώμενους όγκους ή σε ασθενείς με μη φυσιολογική μητρορραγία απροσδιορίστου προελεύσεως.
Ωοθηκικών κύστεων: Τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg δεν πρέπει να χορηγούνται κατά την παρουσία ωοθηκικών κύστεων, εξαιρουμένων των πολυκυστικών ωοθηκών, καθώς είναι πιθανή η περαιτέρω διόγκωση των κύστεων. Οι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται για την ύπαρξη ωοθηκικών κύστεων πριν από κάθε σειρά θεραπείας.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γενικά: Τα καλά επίπεδα ενδογενών οιστρογόνων (όπως εκτιμώνται από τα κολπικά επιχρίσματα, την βιοψία του ενδομητρίου, την ανάλυση των ουροποιητικών οιστρογόνων ή την αιμορραγία του ενδομητρίου εξαιτίας της προγεστερόνης) παρέχουν μια ευνοϊκή πρόγνωση για την ανταπόκριση των ωοθηκών που προκαλείται από τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg. Ένα χαμηλό επίπεδο οιστρογόνων, παρόλο που κλινικά είναι λιγότερο ευνοϊκό, δεν παρεμποδίζει την επιτυχή έκβαση της θεραπείας. Η θεραπεία με δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg είναι αναποτελεσματική σε ασθενείς με πρωτοπαθή ανεπάρκεια υπόφυσης ή πρωτοπαθή ανεπάρκεια ωοθηκών. Η θεραπεία με τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg δεν μπορεί να αναμένεται ότι θα υποκαταστήσει ειδικές θεραπείες για άλλα αίτια ανεπάρκειας των ωοθηκών, όπως διαταραχές του θυρεοειδούς και των επινεφριδίων. Για την υπερπρολακτιναιμία υπάρχει άλλη προτιμώμενη ειδική θεραπεία. Τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg δεν αποτελούν θεραπεία πρώτης γραμμής για σχετιζόμενη με χαμηλό βάρος αμηνόρροια, με υπογονιμότητα, και δεν ωφελούν αν παρατηρείται υψηλό επίπεδο FSH αίματος μετά από πρόωρη εμμηνόπαυση.
Σύνδρομο Υπερδιέγερσης των Ωοθηκών: Έχει αναφερθεί Σύνδρομο Υπερδιέγερσης Ωοθηκών (OHSS) σε ασθενείς στους οποίους έχει χορηγηθεί θεραπεία με τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg για την πρόκληση ωορρηξίας. Σε κάποιες περιπτώσεις, παρουσιάστηκε Σύνδρομο Υπερδιέγερσης των Ωοθηκών μετά τη χρήση κυκλικής θεραπείας με τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg ή όταν τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό με γοναδοτροπίνες. Τα ακόλουθα συμπτώματα έχουν αναφερθεί σε σχέση με αυτό το σύνδρομο κατά τη θεραπεία με τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg: περικαρδιακή συλλογή υγρού, γενικευμένο οίδημα του σώματος (ανά σάρκα), υδροθώρακας, οξεία κοιλία, νεφρική ανεπάρκεια, εν τω βάθει φλεβικές θρομβώσεις, συστροφή των ωοθηκών και οξεία αναπνευστική
δυσχέρεια. Αν επιτευχθεί σύλληψη, μπορεί να παρουσιαστεί ραγδαία εξέλιξη του σοβαρού τύπου του συνδρόμου.
Για να μειωθεί ο κίνδυνος της μη φυσιολογικής διόγκωσης των ωοθηκών που σχετίζεται με την θεραπεία με τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη δόση που αρμόζει για πιθανά καλά αποτελέσματα. Θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στην ασθενή να ενημερώσει τον γιατρό για πιθανό κοιλιακό ή πυελικό άλγος, αύξηση του βάρους, δυσφορία ή διάταση μετά τη λήψη των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg. Η μέγιστη διόγκωση των ωοθηκών μπορεί να μην συμβεί για αρκετές ημέρες μετά από τη διακοπή του κύκλου των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg. Κάποιες ασθενείς με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών οι οποίες είναι ασυνήθιστα ευαίσθητες στη γοναδοτροπίνη, μπορεί να παρουσιάσουν υπερβολική ανταπόκριση στις συνήθεις δόσεις των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg.
Η ασθενής που παραπονείται για κοιλιακό ή πυελικό άλγος, δυσφορία ή διάταση μετά τη λήψη των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg, θα πρέπει να εξεταστεί λόγω της πιθανής εμφάνισης ωοθηκικών κύστεων ή άλλων αιτίων. Λόγω της ευπάθειας των διογκωμένων ωοθηκών σε σοβαρές περιπτώσεις, η εξέταση της κοιλίας και της πυέλου θα πρέπει να πραγματοποιείται με μεγάλη προσοχή. Εάν παρουσιαστεί μη φυσιολογική διόγκωση, τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg δεν θα πρέπει να χορηγηθούν έως ότου οι ωοθήκες να επιστρέψουν στο μέγεθος που είχαν πριν από την έναρξη της θεραπείας. Η διόγκωση των ωοθηκών και ο σχηματισμός κύστεων που σχετίζονται με τη θεραπεία με τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg συνήθως υποχωρούν αυτόματα μέσα σε λίγες ημέρες ή εβδομάδες μετά από τη διακοπή της αγωγής. Οι περισσότερες από αυτές τις ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπιστούν συντηρητικά. Η δοσολογία και/ή η διάρκεια της επόμενης σειράς αγωγής θα πρέπει να μειωθούν.
Οφθαλμικά Συμπτώματα: Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά από τη θεραπεία με τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg, μπορεί περιστασιακά να παρουσιαστεί θολή όραση ή άλλα οπτικά συμπτώματα, όπως κηλίδες ή λάμψεις (σπινθηροβόλο σκότωμα). Αυτές οι οπτικές ενοχλήσεις συνήθως είναι αναστρέψιμες. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παρατεταμένων οπτικών ενοχλήσεων περιλαμβανομένων και αυτών μετά από τη διακοπή των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg. Οι οπτικές ενοχλήσεις μπορεί να είναι μη αναστρέψιμες ειδικά σε αυξημένη δοσολογία ή διάρκεια θεραπείας. Η σημασία αυτών των συμπτωμάτων δεν έχει γίνει ακόμη κατανοητή. Εάν η ασθενής παρουσιάσει συμπτώματα όρασης, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί και να πραγματοποιηθεί οφθαλμολογική αξιολόγηση.
Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι τα συμπτώματα όρασης μπορεί να καταστήσουν πιο επικίνδυνες από ό, τι συνήθως, δραστηριότητες όπως η οδήγηση αυτοκινήτου ή ο χειρισμός μηχανημάτων, ιδιαίτερα κάτω από συνθήκες εναλλαγών φωτισμού.
Προφυλάξεις:
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερτριγλυκεριδαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες)
κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά με τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg. Προϋπάρχον ή οικογενειακό ιστορικό υπερλιπιδαιμίας και χρήση μεγαλύτερης από τη συνιστώμενη δόση και/ή μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας με δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg σχετίζονται με τον κίνδυνο υπερτριγλυκεριδαιμίας. Η περιοδική παρακολούθηση των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα ίσως ενδείκνυται σε αυτές τις ασθενείς.
Πολλαπλή Κύηση: Υπάρχει αυξημένη πιθανότητα πολλαπλής κύησης όταν η σύλληψη πραγματοποιηθεί σε σχέση με τη θεραπεία με τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg. Οι πιθανές επιπλοκές και οι κίνδυνοι της πολλαπλής κύησης θα πρέπει να συζητηθούν με την ασθενή.
Κατά τη διάρκεια μελετών κλινικής έρευνας, η επίπτωση πολλαπλής κύησης ήταν 7,9% (186 από 2369 κυήσεις που σχετίζονταν με τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg των οποίων το αποτέλεσμα είχε αναφερθεί). Μεταξύ αυτών των 2369 κυήσεων, οι 165 (6,9%) ήταν δίδυμες, 11 (0,5%) ήταν τρίδυμες, 7 (0,3%) ήταν τετράδυμες και 3 (0,13%) ήταν πεντάδυμες. Από τις 165 δίδυμες κυήσεις για τις οποίες υπήρχαν διαθέσιμες επαρκείς πληροφορίες η αναλογία μονοζυγωτικών διδύμων ήταν 1:5.
Έκτοπη Κύηση: Υπάρχει αυξημένη πιθανότητα έκτοπης κύησης (περιλαμβανομένων των περιοχών των σαλπίγγων και των ωοθηκών) σε γυναίκες που συλλαμβάνουν μετά από θεραπεία με δισκία
Clomiphene citrate/ANFARM 50mg. Έχουν αναφερθεί πολλαπλές κυήσεις, περιλαμβανομένων των ενδομήτριων και των εξωμήτριων κυήσεων.
Ινομυώματα μήτρας: Απαιτείται προσοχή κατά τη χρήση του Clomiphene citrate/ANFARM 50mg σε ασθενείς με ινομυώματα στη μήτρα λόγω της πιθανότητας περαιτέρω διόγκωσης των ινομυωμάτων.
Αποβολές και Γενετικές Ανωμαλίες: Η συνολική επίπτωση των γενετικών ανωμαλιών που έχουν αναφερθεί από κυήσεις οι οποίες σχετίζονται με τη λήψη των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg από τις μητέρες (πριν ή μετά από τη σύλληψη) κατά τη διάρκεια ερευνητικών μελετών, ήταν εντός του εύρους εκείνης που αναφέρεται στη βιβλιογραφία για τον γενικότερο πληθυσμό. Μεταξύ των γενετικών ανωμαλιών που έχουν αναφερθεί αυθόρμητα στην βιβλιογραφία σαν μεμονωμένες περιπτώσεις, η αναλογία βλάβης του νευρικού σωλήνα ήταν υψηλή στις κυήσεις οι οποίες σχετίζονταν με την ωορρηξία που προκαλούνταν από τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg, αλλά αυτό δεν υποστηρίχθηκε με στοιχεία από μελέτες που βασίζονται στον πληθυσμό.
Ο γιατρός θα πρέπει να εξηγήσει στην ασθενή ώστε να κατανοήσει τον υποθετικό κίνδυνο κάθε εγκυμοσύνης, είτε η ωορρηξία προκλήθηκε από τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg είτε πραγματοποιήθηκε φυσιολογικά.
Η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τους μεγαλύτερους κινδύνους της κύησης που σχετίζονται με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά ή την κατάσταση της κάθε εγκύου: π.χ. η ηλικία της γυναίκας και του συντρόφου της, ιστορικό αυτόματων αποβολών, γονότυπος Rh, ιστορικό ακανόνιστου κύκλου έμμηνου ρύσης, ιστορικό υπογονιμότητας (ανεξαρτήτως αιτίου), οργανική καρδιοπάθεια, διαβήτης, έκθεση σε μολυσματικούς παράγοντες όπως η ερυθρά, οικογενειακό ιστορικό γενετικών ανωμαλιών, και άλλοι παράγοντες κινδύνου που μπορεί να είναι συναφείς με την ασθενή για την οποία εξετάζονται τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg. Με βάση την αξιολόγηση της ασθενούς, ίσως ενδείκνυται η γενετική συμβουλευτική.
Έχουν κοινοποιηθεί αναφορές που βασίζονται στον πληθυσμό, σχετικά με την αυξημένη πιθανότητα κινδύνου εμφάνισης Συνδρόμου Down σε περιπτώσεις πρόκλησης ωορρηξίας και αύξησης χρωμοσωμικών ανωμαλιών μεταξύ αυτόματων αποβολών εμβρύων, από υπογόνιμες γυναίκες οι οποίες λαμβάνουν φάρμακα που προκαλούν ωορρηξία (καμία γυναίκα με δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg μόνο και χωρίς επιπλέον φάρμακο πρόκλησης). Ωστόσο, μέχρι τώρα, οι παρατηρήσεις που έχουν γνωστοποιηθεί είναι πολύ λίγες για να επιβεβαιώσουν ή όχι την παρουσία αυξημένου κινδύνου που θα μπορούσε να δικαιολογήσει την αμνιοκέντηση πέραν των συνήθων ενδείξεων λόγω ηλικίας και οικογενειακού ιστορικού.
Η εμπειρία από ασθενείς όλων των διαγνώσεων κατά την κλινική έρευνα των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg δείχνει ποσοστό αποβολών (μονών ή πολύδυμων κυήσεων) ή απώλειας εμβρύων της τάξης του 21,4% (ποσοστό αποβολών 19,0%), έκτοπων κυήσεων, 1,18%, υδατιδόμορφης μύλης κύησης, 0,17%, μουμιοποιημένου εμβρύου, 0,04% και κυήσεις με μία ή περισσότερες θνησιγένειες, 1,01%.
Η θεραπεία με τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg μετά από σύλληψη αναφέρθηκε για 158 από τις 2369 κυήσεις που πραγματοποιήθηκαν και γνωστοποιήθηκαν στις κλινικές έρευνες. Από αυτές τις 158 κυήσεις, 8 βρέφη (γεννημένα από 7 κυήσεις) αναφέρθηκε ότι παρουσίασαν γενετικές βλάβες.
Δεν υπήρχε διαφορά στη γνωστοποιημένη επίπτωση γενετικών βλαβών, είτε τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg χορηγήθηκαν πριν τη 19η ημέρα μετά τη σύλληψη είτε μεταξύ της 20ης και 35ης ημέρας μετά τη σύλληψη. Η επίπτωση είναι εντός του αναμενόμενου εύρους του γενικού πληθυσμού.
Καρκίνος των ωοθηκών: Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές καρκίνου των ωοθηκών με τη χρήση φαρμάκων γονιμότητας. Η υπογονιμότητα αποτελεί από μόνη της πρωτογενή παράγοντα κινδύνου.
Επιδημιολογικά στοιχεία καταδεικνύουν ότι η παρατεταμένη χρήση των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg μπορεί να αυξήσει αυτόν τον κίνδυνο. Επομένως, δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας(βλέπε παράγραφο 4.2).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Καμία
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg δεν ενδείκνυνται κατά τη διάρκεια της κύησης.
Παρόλο που δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg είναι επιβλαβή για τα έμβρυα, υπάρχουν στοιχεία ότι το Clomiphene citrate/ANFARM 50mg έχει δυσμενή αποτελέσματα σε έμβρυα μυών και κουνελιών όταν χορηγείται σε μεγάλες δόσεις στα ζώα που διανύουν εγκυμοσύνη. Για την αποφυγή ακούσιας χορήγησης των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg κατά την πρόωρη κύηση, θα πρέπει να πραγματοποιηθούν οι κατάλληλες εξετάσεις κατά τη διάρκεια κάθε κύκλου θεραπευτικής αγωγής ώστε να προσδιοριστεί η ύπαρξη ωορρηξίας. Η ασθενής θα πρέπει να κάνει τεστ κυήσεως πριν την επόμενη σειρά θεραπείας με δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg.
Δεν είναι γνωστό εάν η κιτρική κλομιφαίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η κλομιφαίνη μπορεί να μειώσει την έκκριση γάλακτος.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ότι τα συμπτώματα όρασης μπορεί να καταστήσουν πιο επικίνδυνες από ό, τι συνήθως, δραστηριότητες όπως η οδήγηση αυτοκινήτου ή ο χειρισμός μηχανημάτων, ιδιαίτερα κάτω από συνθήκες εναλλαγών φωτισμού. (Βλέπε «Προειδοποιήσεις»)
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Συμπτώματα/Σημεία/Καταστάσεις: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαίνεται να σχετίζονται με τη δόση, εμφανιζόμενες συχνότερα στη μεγαλύτερη δόση και με τις μεγαλύτερες σε διάρκεια σειρές θεραπευτικής αγωγής που χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες διερεύνησης. Στη συνιστώμενη δοσολογία, οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν είναι σημαντικές και δεν παρεμβαίνουν στη θεραπεία συχνά.
Κατά τη διάρκεια των μελετών έρευνας, οι πιο συχνά αναφερθέντες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν ωοθηκική διόγκωση (13,6%), αγγειοκινητικά ερυθήματα (10,4%), κοιλιακή και πυελική δυσφορία (διάταση, μετεωρισμό) (5,5%), ναυτία και έμετο (2,2%), δυσφορία των μαστών (2,1%), συμπτώματα όρασης (1,5%), κεφαλαλγία (1,3%) και σταγονοειδής αιμόρροια στο μεσοδιάστημα των έμμηνων ρύσεων ή μηνορραγία (1,3%).
Ωοθηκική διόγκωση: Στη συνιστώμενη δόση, η μη φυσιολογική ωοθηκική διόγκωση δεν είναι συχνή, αν και η συνήθης ποικιλομορφία του μεγέθους των ωοθηκών κατά τον κύκλο μπορεί να διογκωθεί.
Παρομοίως, άλγος των ωοθηκών κατά τον κύκλο (mittelschmerz) μπορεί να ενταθεί. Με μεγαλύτερη ή παρατεταμένη δοσολογία, μπορεί να παρουσιαστούν συχνότερα ωοθηκική διόγκωση και σχηματισμός κύστεων, και η ωχρινική φάση του κύκλου μπορεί να παραταθεί.
Σπάνιες περιπτώσεις ολικής διόγκωσης των ωοθηκών έχουν καταγραφεί. Μία τέτοια περίπτωση έχει περιγραφεί από ασθενή με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών της οποίας η θεραπεία με δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg συνίστατο σε 100mg ημερησίως επί 14 ημέρες. Η μη φυσιολογική ωοθηκική διόγκωση συνήθως υποχωρεί ξαφνικά. Οι περισσότεροι ασθενείς με αυτή την κατάσταση θα πρέπει να ακολουθήσουν συντηρητική αγωγή.
Οφθαλμικά/Οπτικά Συμπτώματα: Τα συμπτώματα που συνήθως αναφέρονται είναι η αύξηση της συχνότητας εμφάνισης θολής όρασης ή κηλίδων ή οι λάμψεων (σπινθηροβόλο σκότωμα) με την αύξηση της συνολικής δόσης.
Αυτά τα συμπτώματα φαίνεται ότι οφείλονται στα έντονα και παρατεταμένα μετεικάσματα. Έχουν επίσης αναφερθεί αυτά καθαυτά τα μετεικάσματα. Τα συμπτώματα συχνά πρωτοεμφανίζονται ή εντείνονται με την έκθεση σε περιβάλλον με έντονο φωτισμό. Έχουν αναφερθεί σκοτώματα που προσδιορίζονται οφθαλμολογικά, φωτοφάνειες και μειωμένη οπτική οξύτητα.
Έχουν αναφερθεί σπάνια καταρράκτης και οπτική νευρίτιδα.
Αυτές οι οπτικές διαταραχές συνήθως είναι αναστρέψιμες. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παρατεταμένων οπτικών ενοχλήσεων περιλαμβανομένων και αυτών μετά από τη διακοπή των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg. Οι οπτικές ενοχλήσεις μπορεί να είναι μη αναστρέψιμες, ειδικά σε αυξημένη δοσολογία ή διάρκεια θεραπείας.
Ουροποιoγεννητικό: Έχουν αναφερθεί νέες περιπτώσεις ενδομητρίωσης και επιδείνωση προϋπάρχουσας ενδομητρίωσης κατά τη θεραπεία με τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg.
Έχουν αναφερθεί πολλαπλές κυήσεις, περιλαμβανομένων των ενδομήτριων και των εξωμήτριων κυήσεων. Υπάρχει αυξημένη πιθανότητα έκτοπης κύησης σε γυναίκες που συλλαμβάνουν μετά από θεραπεία με δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg.
Μειωμένη πυκνότητα του ενδομητρίου (άγνωστης συχνότητας)
Όγκοι/νεοπλάσματα: Μεμονωμένες αναφορές έχουν ληφθεί για την εμφάνιση ενδοκρινών νεοπλασμάτων ή εξαρτώμενων ή την επιδείνωσή τους. Καρκίνος των ωοθηκών: βλέπε παράγραφο 4.4.
Κεντρικό νευρικό σύστημα: Έχουν αναφερθεί σπασμοί, ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων που μπορεί να έχουν την προδιάθεση, παροδική παραισθησία (άγνωστης συχνότητας), ζάλη (άγνωστης συχνότητας). Στις υπό διερεύνηση ασθενείς αναφέρθηκαν συμπτώματα/σημεία του ΚΝΣ, περιπτώσεις ζάλης, σκοτοδίνης/ιλίγγου (0,9%), νευρικότητα/αϋπνία (0,8%) και κόπωση/κατάθλιψη (0,7%). Μετά τη συνταγογράφηση, αναφέρθηκαν τέτοιες επιπλέον μεμονωμένες περιπτώσεις καθώς επίσης και άλλες περιπτώσεις όπως, συγκοπή/λιποθυμία, αγγειακό εγκεφαλικό ατύχημα, εγκεφαλική θρόμβωση, ψυχωτικές αντιδράσεις περιλαμβανομένης παρανοϊκής ψύχωσης, νευρολογική βλάβη, αποπροσανατολισμός και διαταραχή λόγου.
Ψυχιατρικές διαταραχές: Ανησυχία (άγνωστη συχνότητα), κατάθλιψη (άγνωστη συχνότητα), διαταραχές διάθεσης (περιλαμβανομένων μεταβολών στη διάθεση, εναλλαγών στη διάθεση και ευερεθιστότητα) (άγνωστη συχνότητα), νευρικότητα (άγνωστη συχνότητα), αϋπνία (άγνωστη συχνότητα).
Δερματώσεις: Από τους ασθενείς υπό διερεύνηση αναφέρθηκαν δερματίτιδα και εξάνθημα.
Καταστάσεις όπως εξάνθημα και κνίδωση ήταν αυτές που αναφέρθηκαν συχνότερα μετά τη συνταγογράφηση, ωστόσο αναφέρθηκαν και καταστάσεις όπως αλλεργική αντίδραση, ερύθημα πολύμορφο, εκχύμωση και αγγειονευρωτικό οίδημα. Σπάνια έχει αναφερθεί λέπτυνση των τριχών (αλωπεκία).
Ηπατική λειτουργία: Κατακράτηση βρωμοσουλφοφθαλεΐνης (BSP) μεγαλύτερη του 5% αναφέρθηκε σε 32 από τους 141 ασθενείς στους οποίους διενεργήθηκε μέτρηση, περιλαμβανομένων 5 ασθενών από τους 43 που έλαβαν περίπου τη δόση των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg που συνιστάται πλέον. Η κατακράτηση ήταν συνήθως ελάχιστη, εκτός αν σχετίζονταν με συνεχή παρατεταμένη χορήγηση δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg ή με προφανή μη σχετιζόμενη ηπατική νόσο. Οι υπόλοιπες εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας ήταν συνήθως φυσιολογικές. Σε μεταγενέστερη μελέτη κατά την οποία χορηγήθηκαν στις ασθενείς 6 διαδοχικές μηνιαίες σειρές θεραπείας με δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg (50 ή 100mg ημερησίως επί 3 ημέρες) ή με αντίστοιχο εικονικό φάρμακο, διενεργήθηκαν έλεγχοι της BSP σε 94 ασθενείς. Οι τιμές της κατακράτησης πλέον του 5% καταγράφηκαν σε 11 ασθενείς, 6 από τις οποίες είχαν λάβει το φάρμακο και 5 το placebo.
Σε ξεχωριστή αναφορά, σε μία ασθενή που λάμβανε δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg καθημερινά, εκδηλώθηκε ίκτερος τη 19η ημέρα της αγωγής και η βιοψία στο ήπαρ αποκάλυψε χολόσταση χωρίς ενδείξεις ηπατίτιδας.
Διαταραχές του μεταβολισμού: Έχει παρατηρηθεί υπερτριγλυκεριδαιμία (άγνωστης συχνότητας), σε κάποιες περιπτώσεις με παγκρεατίτιδα, σε ασθενείς με προϋπάρχον ή οικογενειακό ιστορικό υπερτριγλυκεριδαιμίας και/ή με δόση και διάρκεια θεραπείας που υπερέβαιναν τις συστάσεις στις εγκεκριμένες πληροφορίες.
Καρδιακές διαταραχές: Ταχυκαρδία, (μη γνωστή συχνότητα εμφάνισης) αίσθηση παλμών (μη γνωστή συχνότητα εμφάνισης)
Διαταραχές ήπατος και χοληφόρων: Αυξημένες τρανσαμινάσες Γαστρεντερικές διαταραχές: Παγκρεατίτιδα (άγνωστη συχνότητα)
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Στον : Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν αναφέρθηκαν τοξικές επιδράσεις οξείας υπερδοσολογίας των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg, αλλά ο αριθμός περιπτώσεων υπερδοσολογίας που καταγράφηκε είναι μικρός. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: διεγέρτες ωοθυλακορρηξίας, συνθετικοί Κωδικός ATC: G03BG02 Μηχανισμός δράσης:
Η ανταπόκριση των ωοθηκών στην κυκλική θεραπεία με δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg διαμεσολαβείται από αυξημένη παραγωγή γοναδοτροπίνων της υπόφυσης, η οποία στη συνέχεια διεγείρει την ωρίμανση και την ενδοκρινική δραστηριότητα των ωοθυλακίων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις:
Τα δισκία Clomiphene citrate/ANFARM 50mg είναι μια ένωση triarylethylene (σχετική με την χλωροτριανισίνη και την τριπαρανόλη). Είναι ένας μη στεροειδής παράγοντας που διεγείρει την ωοθυλακορρηξία σε μεγάλο ποσοστό κατάλληλα επιλεγμένων ανωορρηκτικών γυναικών.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η από του στόματος χορηγούμενη επισημασμένη 14C κιτρική Κλομιφαίνη, απορροφήθηκε άμεσα όταν χορηγήθηκε σε ανθρώπους. Η αθροιστική απέκκριση της επισημασμένης 14C μέσω των ούρων και των κοπράνων αποτέλεσε κατά μέσο όρο το 50% της από του στόματος δόσης μετά από 5 ημέρες σε 6 άτομα, με μέση ουρική απέκκριση της τάξης του 7,8% και μέση απέκκριση από τα κόπρανα της τάξης του 42,4%. Ένα μέσο ποσοστό απέκκρισης της τάξης του 0,73% ανά ημέρα της δόσης της 14C μετά από 31 ημέρες μέχρι 35 ημέρες και 0.45% ανά ημέρα της δόσης της 14C μετά από 42 ημέρες μέχρι 45 ημέρες, παρατηρήθηκε σε δείγματα κοπράνων και ούρων που συλλέχθηκαν από 6 άτομα για 14 μέχρι 53 ημέρες μετά τη χορήγηση της κιτρικής Κλομιφαίνης14C. Το υπόλοιπο φάρμακο/μεταβολίτες μπορεί να απεκκριθεί βραδέως από μια δεξαμενή αποδέσμευσης εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Καρκινογένεση Η παρατεταμένη χρήση των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου των ωοθηκών.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μακροχρόνιες μελέτες τοξικότητας σε πειραματόζωα ώστε να εκτιμηθεί η καρκινογόνος δυνατότητα των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg.
Μεταλλαξιογένεση Η μεταλλαξιογόνος δυνατότητα των δισκίων Clomiphene citrate/ANFARM 50mg δεν έχει ακόμη εκτιμηθεί.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Magnesium stearate, lactose monohydrate, talc purifies, starch
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
36 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Να φυλάσσεται στον αρχικό περιέκτη, σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη <και ειδικός εξοπλισμός για τη χρήση, τη χορήγηση ή την εμφύτευση> Κουτί που περιέχει 2 blisters PVC / αλουμινίου των 10 ή 12 δισκίων το καθένα.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΑΝΦΑΡΜ ΕΛΛΑΣ Α.Ε.
Περικλέους 53 - 57 153 44 Γέρακας -Αττικής Τηλ. 210 68 31 632
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
59762/16/11-02-2017
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 04/01/1982 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 06/02/2007