1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Clopixol Acutard 50 mg/ml ενέσιμο ελαιώδες διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
οξικός εστέρας ζουκλοπενθιξόλης 50 mg/ml Για την πλήρη λίστα εκδόχων βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Ενέσιμο ελαιώδες διάλυμα.
Διαυγές, κιτρινωπό έλαιο, πρακτικά ελεύθερο σωματιδίων
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Αρχική θεραπεία οξέων ψυχωτικών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένης της μανίας, και των παροξύνσεων των χρόνιων ψυχώσεων.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Ενήλικες Η δοσολογία θα πρέπει να εξατομικεύεται σύμφωνα με τη κατάσταση του ασθενούς.
Το δοσολογικό εύρος φυσιολογικά θα πρέπει να είναι 50-150 mg (1-3 ml) ενδομυϊκά, επαναλαμβανόμενα εάν κρίνεται απαραίτητο, καλύτερα μετά από 2 έως 3 ημέρες. Σε λίγους ασθενείς μπορεί να χρειαστεί μία επιπλέον ένεση 24 έως 48 ώρες μετά από την πρώτη ένεση.
Ο οξικός εστέρας ζουκλοπενθιξόλης δεν συνιστάται για μακροχρόνια χορήγηση και η διάρκεια της θεραπείας δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις δύο εβδομάδες. Η μέγιστη συνολική δόση κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 400 mg και ο αριθμός των ενέσεων δεν μπορεί να υπερβαίνει τις τέσσερις.
Κατά τη θεραπεία συντήρησης η θεραπεία μπορεί να συνεχίζεται με από του στόματος ζουκλοπενθιξόλη ή με ενδομυϊκό δεκανοϊκό εστέρα ζουκλοπενθιξόλης ακολουθώντας τις παρακάτω οδηγίες:
1) Αλλαγή σε ζουκλοπενθιξόλη από του στόματος 2 έως 3 ημέρες μετά από τη τελευταία ένεση με οξικό εστέρα ζουκλοπενθιξόλης ο ασθενής ο οποίος ήταν σε θεραπεία με 100 mg οξικού εστέρα ζουκλοπενθιξόλης θα πρέπει να ξεκινήσει με δοσολογία περίπου 40 mg τη ημέρα από το στόμα, εάν είναι δυνατόν σε μοιρασμένες δόσεις. Εάν κριθεί απαραίτητο η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω κατά 10-20 mg κάθε 2 έως 3 ημέρες έως τα 75 mg την ημέρα ή περισσότερο.
2) Αλλαγή σε δεκανοϊκό εστέρα ζουκλοπενθιξόλης Ταυτόχρονα με την (τελευταία) ένεση οξικού εστέρα ζουκλοπενθιξόλης (100 mg), 200-400 mg (1-2 ml) του δεκανοϊκού εστέρα ζουκλοπενθιξόλης 200 mg/ml θα πρέπει να χορηγούνται ενδομυϊκά και η χορήγηση να επαναλαμβάνεται κάθε 2η εβδομάδα. Μπορεί να απαιτηθούν υψηλότερες δόσεις ή μικρότερα χρονικά μεσοδιαστήματα.
Ο οξικός εστέρας ζουκλοπενθιξόλης και ο δεκανοϊκός εστέρας ζουκλοπενθιξόλης μπορούν να αναμιχθούν σε μία σύριγγα και να χορηγηθούν ως μία ένεση (συγχορήγηση).
Οι επαναληπτικές δόσεις του του δεκανοϊκού εστέρα ζουκλοπενθιξόλης και τα μεσοδιαστήματα μεταξύ των ενέσεων θα πρέπει να προσαρμόζονται ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς.
Ηλικιωμένοι Η δοσολογία ίσως χρειάζεται μα μειωθεί στους ηλικιωμένους ασθενείς. Η μέγιστη δόση ανά ένεση πρέπει να είναι 100mg.
Παιδιά Το Clopixol δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά λόγω απουσίας κλινικής εμπειρίας.
Μειωμένη νεφρική λειτουργία Το Clopixol μπορεί να χορηγείται στις συνήθεις δόσεις σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία.
Μειωμένη ηπατική λειτουργία Οι ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία θα πρέπει να λαμβάνουν μισές από τις συνιστώμενες δοσολογίες και συνιστάται εάν είναι δυνατόν ο προσδιορισμός επιπέδων ορού.
Μέθοδος χορήγησης Το Clopixol χορηγείται με ενδομυϊκή ένεση στο άνω εξωτερικό τεταρτημόριο της περιοχής του γλουτού. Όγκοι ενέσιμου διαλύματος, οι οποίοι υπερβαίνουν τα 2 ml θα πρέπει να μοιράζονται σε δύο διαφορετικά σημεία ένεσης. Η τοπική ανεκτικότητα είναι καλή.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κυκλοφορική καταπληξία, καταστολή του επιπέδου συνείδησης οιασδήποτε αιτιολογίας (πχ δηλητηρίαση από αλκοόλ, βαρβιτουρικά, ή οπιοειδή), κώμα.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η ζουκλοπενθιξόλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γλαύκωμα κλειστής γωνίας, υπερτροφία του προστάτη, ηπατική/νεφρική ανεπάρκεια, σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια, υπό/υπέρ-θυρεοειδισμό, μυασθένεια Gravis, φαιοχρωμοκύτωμα, παθήσεις του αίματος, επιληψία και νόσο του Parkinson.
Έχουν περιγραφεί συμπτώματα απόσυρσης, μετά από απότομη διακοπή νευροληπτικών φαρμάκων, τα οποία περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, εφίδρωση και αϋπνία. Μπορεί επίσης να παρουσιαστεί επανεμφάνιση ψυχωσικών συμπτωμάτων καθώς επίσης και έναρξη ακούσιων κινήσεων (όπως ακαθησία, δυστονία και δυσκινησία). Για τους λόγους αυτούς συνιστάται σταδιακή διακοπή της θεραπείας.
Η πιθανότητα ανάπτυξης κακοήθους νευροληπτικού συνδρόμου (υπερθερμία, μυϊκή δυσκαμψία, διακυμάνσεις του επιπέδου συνείδησης, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος) υφίσταται με οποιοδήποτε νευροληπτικό. Ο κίνδυνος είναι πιθανώς μεγαλύτερος με τούς πιο ισχυρούς παράγοντες.
Οι ασθενείς με προϋπάρχον οργανικό ψυχοσύνδρομο, νοητική καθυστέρηση και κατάχρηση οπιοειδών και αλκοόλ είναι οι πλέον αντιπροσωπευόμενοι στα θανατηφόρα περιστατικά.
Θεραπεία: Διακοπή των νευροληπτικών. Συμπτωματική θεραπεία και χρήση γενικών υποστηρικτικών μέτρων. Η δαντρολένη και η βρωμοκρυπτίνη μπορεί να βοηθήσουν.
Τα συμπτώματα μπορεί να επιμείνουν για περισσότερο από μία εβδομάδα μετά την διακοπή της από του στόματος χορήγησης νευροληπτικών και ίσως και περισσότερο όταν σχετίζονται με φαρμακοτεχνικές μορφές depot των φαρμάκων.
Όπως και τα άλλα νευροληπτικά ο οξικός εστέρας ζουκλοπενθιξόλης θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με οργανικό ψυχοσύνδρομο, σπασμούς και προχωρημένη ηπατική νόσο.
Όπως περιγράφεται και για άλλα ψυχοτρόπα ο οξικός εστέρας ζουκλοπενθιξόλης μπορεί να μεταβάλει την ανταπόκριση στην ινσουλίνη και τη γλυκόζη και να απαιτηθεί προσαρμογή της αντιδιαβητικής θεραπείας στους διαβητικούς ασθενείς.
Όπως και με άλλα φάρμακα τα οποία ανήκουν στη θεραπευτική κατηγορία των αντιψυχωσικών ο οξικός εστέρας ζουκλοπενθιξόλης μπορεί να προκαλέσει παράταση του QT. Το επίμονα παρατεταμένο διάστημα QT μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για κακοήθεις αρρυθμίες. Γι αυτό το λόγο ο οξικός εστέρας ζουκλοπενθιξόλης θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ευάλωτα άτομα (με υποκαλιαιμία, υπομαγνησία ή γενετική προδιάθεση) και σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακών διαταραχών, πχ παράταση του QT, σημαντική βραδυκαρδία (<50 χτύποι ανά λεπτό), πρόσφατο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη αναστρέψιμη καρδιακή ανεπάρκεια, ή καρδιακή αρρυθμία. Η συγχορήγηση με άλλα αντιψυχωσικά θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).
Έχουν αναφερθεί περιστατικά φλεβικής θρομβοεμβολής με αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα.
Εφόσον ασθενείς που λαμβάνουν αντιψυχωσικά, συχνά παρουσιάζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου πρέπει να εντοπίζονται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ζουκλοπενθιξόλη και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.
Ηλικιωμένοι ασθενείς Καρδιαγγειακά Περίπου τριπλάσιος είναι ο κίνδυνος με μερικά άτυπα αντιψυχωσικά για ύπαρξη ανεπιθύμητων ενεργειών από το καρδιαγγειακό στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες στον πληθυσμό με άνοια. Ο μηχανισμός αυτής της αύξησης δεν είναι γνωστός. Ο αυξημένος κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλεισθεί και για άλλα αντιψυχωσικά ή άλλους πληθυσμούς ασθενών. Η ζουκλοπενθιξόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο.
Αυξημένη θνητότητα σε ηλικιωμένους με άνοια Στοιχεία από δύο μεγάλες μελέτες παρατήρησης κατέδειξαν ότι οι ηλικιωμένοι με άνοια οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με αντιψυχωσικά, διατρέχουν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με αυτούς που δεν λαμβάνουν θεραπεία. Δεν υπάρχουν στοιχεία ώστε να γίνει σαφής εκτίμηση του ακριβούς μεγέθους του κινδύνου του οποίου οι αιτίες δεν είναι γνωστές.
Η ζουκλοπενθιξόλη δεν αποτελεί εγκεκριμένη για τη θεραπεία των διαταραχών συμπεριφοράς σχετιζόμενες με άνοια.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Συγχορηγήσεις που απαιτούν προφύλαξη κατά τη χρήση Ο οξικός εστέρας ζουκλοπενθιξόλης μπορεί να ενισχύσει την κατασταλτική δράση του αλκοόλ και τη δράση των βαρβιτουρικών και άλλων αντικαταθλιπτικών του ΚΝΣ.
Τα νευροληπτικά μπορεί να αυξήσουν τη δράση των αντιυπερτασικών φαρμάκων, όπως η υδραλαζίνη και οι α-αποκλειστές. Η αντιυπερτασική δράση της γουανεθιδίνης και των ουσιών με παρόμοια δράση μειώνεται.
Η συγχορήγηση των νευροληπτικών και του λιθίου αυξάνει το κίνδυνο νευροτοξικότητας.
Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και τα νευροληπτικά αμοιβαία αναστέλλουν το ένα τον μεταβολισμό του άλλου.
Ο οξικός εστέρας μπορεί να μειώσει τη δράση της levodopa και τη δράση των αδρενεργικών φαρμάκων.
Η συγχορήγηση της μετοκλοπραμίδης και της πιπεραζίνης αυξάνει το κίνδυνο εμφάνισης εξωπυραμιδικών διαταραχών.
Η ζουκλοπενθιξόλη ενισχύει πιθανώς την δράση των γενικών αναισθητικών, των αντιπηκτικών, των αντιχολινεργικών και επιμηκύνει τη δράση των αποκλειστών της νευρομυϊκής σύναψης.
Η χορήγηση ζουκλοπενθιξόλης μπορεί να αναστείλει τον μεταβολισμό των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και να απορρυθμίσει τον διαβήτη.
Επειδή η ζουκλοπενθιξόλη μεταβολίζεται μερικώς από το CYP2D6 η συγχορήγηση με φάρμακα τα οποία είναι γνωστό ότι αναστέλλουν αυτό το ένζυμο μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη κάθαρση της ζουκλοπενθιξόλης.
Η αύξηση του διαστήματος QT που σχετίζεται με την αντιψυχωσική θεραπεία μπορεί να επιδεινωθεί από την συγχορήγηση με άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν σημαντική αύξηση του διαστήματος QT. Η συγχορήγηση με τέτοια φάρμακα θα πρέπει να αποφεύγεται. Σχετικές κατηγορίες περιλαμβάνουν:
• τύπου Ia και III αντιαρρυθμικά (π.χ. κινιδίνη, αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη)
• μερικά αντιψυχωσικά (π.χ. θειοριδαζίνη)
• μερικές μακρολίδες (π.χ. ερυθρομυκίνη)
• μερικά αντιισταμινικά (π.χ. τερφεναδίνη, αστεμιζόλη)
• μερικά αντιβιοτικά κινολόνης (π.χ. γκατιφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη)
Η παραπάνω λίστα δεν είναι εξαντλητική και άλλα συγκεκριμένα φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν σημαντική αύξηση του διαστήματος QT θα πρέπει να αποφεύγονται (π.χ. σισαπρίδη, λίθιο).
Τα φάρμακα τα οποία είναι γνωστό ότι προκαλούν ηλεκτρολυτικές διαταραχές όπως τα θειαζιδικά διουρητικά (υποκαλιαιμία) και τα φάρμακα για τα οποία είναι γνωστό ότι αυξάνουν τη συγκέντρωση πλάσματος της ζουκλοπενθιξόλης θα πρέπει επίσης να χρησιμοποιούνται με προσοχή καθώς μπορεί να αυξήσουν το κίνδυνο παράτασης του QT και κακοηθών αρρυθμιών (βλ. παράγραφο 4.4).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση Ο οξικός εστέρας ζουκλοπενθιξόλης δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν το προσδοκώμενο όφελος για την ασθενή υπερτερεί από το θεωρητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (συμπεριλαμβανομένης της ζουκλοπενθιξόλης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης διατρέχουν τον κίνδυνο για παρενέργειες που περιλαμβάνουν εξωπυραμιδικά ή / και συμπτώματα στέρησης που μπορεί να ποικίλουν σε βαρύτητα και τη διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές για ανησυχία, υπερτονία, υποτονία, τρόμος, υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια ή διαταραχή σίτισης. Κατά συνέπεια, τα νεογνά θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).
Θηλασμός Λόγω του ότι η ζουκλοπενθιξόλη βρίσκεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα δεν θεωρείται πιθανό να επιδρά στο νεογνό όταν χρησιμοποιούνται συνήθεις θεραπευτικές δόσεις. Η δόση που προσλαμβάνεται από το νεογνό είναι μικρότερη από το 1% της σχετιζόμενης με το βάρος μητρικής δόσης (σε mg/kg). Ο θηλασμός μπορεί να συνεχιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οξικού εστέρα ζουκλοπενθιξόλης εάν θεωρηθεί κλινικά σημαντικό αλλά συνιστάται παρακολούθηση του εμβρύου ιδιαίτερα κατά τις 4 πρώτες εβδομάδες μετά τη γέννησή του.
Γονιμότητα Σε ανθρώπους, έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως η υπερπρολακτιναιμία, γαλακτόρροια, αμηνόρροια, στυτική δυσλειτουργία και αδυναμία εκσπερμάτισης (βλ. παράγραφο 4.8). Τα συμβάντα αυτά μπορεί να έχουν αρνητικό αντίκτυπο στη γυναικεία και / ή ανδρική σεξουαλική λειτουργία και τη γονιμότητα.
Εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική υπερπρολακτιναιμία, γαλακτόρροια, αμηνόρροια ή σεξουαλικές
δυσλειτουργίες θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης (εάν είναι δυνατόν) ή η διακοπή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αναστρέψιμες στην διακοπή.
Χορήγηση της ζουκλοπενθιξόλης σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους συνδέθηκαν με μια μικρή καθυστέρηση στο ζευγάρωμα. Σε ένα πείραμα όπου η ζουκλοπενθιξόλη χορηγήθηκε μέσω της τροφής, σημειώθηκε ανεπαρκής επίδοση στο ζευγάρωμα και μειωμένο ποσοστό σύλληψης.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Το Clopixol είναι ένα κατασταλτικό φάρμακο. Οι ασθενείς στους οποίους συνταγογραφούνται ψυχοτρόπα φάρμακα αναμένεται να έχουν κάποια διαταραχή στη γενική προσοχή και τη συγκέντρωσή τους και θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με την ικανότητά τους να οδηγούν και να χειρίζονται μηχανές.
4.8 Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δοσοεξαρτώμενες. Η συχνότητα και η σοβαρότητα είναι στις περισσότερες περιπτώσεις μεγαλύτερες κατά την αρχική φάση της θεραπείας και μειώνονται με τη συνέχεια της θεραπείας.
Εξωπυραμιδικές αντιδράσεις μπορεί να συμβούν, ειδικότερα κατά τη διάρκεια της αρχικής φάσης της θεραπείας. Στις περισσότερες περιπτώσεις αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να ελεγχθούν ικανοποιητικά με τη μείωση της δόσης και/ή τη χρήση αντιπαρκινσονικών φάρμακων. Η προφυλακτική χρήση ρουτίνας αντιπαρκινσονικών φαρμάκων δεν συνιστάται. Τα αντιπαρκινσονικά φάρμακα δεν βελτιώνουν την όψιμη δυσκινησία και μπορεί να την επιδεινώσουν. Η μείωση της δόσης ή εάν είναι δυνατόν η διακοπή της θεραπείας με ζουκλοπενθιξόλη συνίσταται. Σε επίμονη ακαθισία μπορεί να είναι χρήσιμη η χορήγηση βενζοδιαζεπίνης ή προπρανολόλης.
Οι συχνότητες λαμβάνονται από τη βιβλιογραφία και την αυθόρμητη αναφορά. Οι συχνότητες καθορίζονται ως : πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως 1/10); μη συχνές ( 1/1,000 έως 1/100), σπάνιες ( 1/10,000 έως 1/1,000), πολύ σπάνιες ( 1/10,000), ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Καρδιακές διαταραχές Ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών Παράταση του QT στο ΗΚΓ Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Θρομβοκυτοπενία, ουδετεροπενία, λευκοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές Υπνηλία, ακαθισία, υπερκινησία, υποκινησία Τρόμος, δυστονία, υπερτονία, ζάλη, κεφαλαλγία, παραισθησία, διαταραχές της προσοχής, αμνησία, διαταραχές βάδισης Όψιμη δυσκινησία, ζωηρά αντανακλαστικά, δυσκινησία, παρκινσονισμός, συγκοπή, αταξία, διαταραχές του λόγου, υποτονία, σπασμοί, ημικρανία Πολύ σπάνιες Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο
Οφθαλμικές διαταραχές Διαταραχή προσαρμογής, μη ομαλή όραση Βολβοστροφή, μυδρίαση, Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Ίλιγγος Υπερηκοϊα, εμβοές Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Ρινική συμφόρηση, δύσπνοια Γαστρεντερικές διαταραχές Πολύ συχνές Ξηροστομία Σιελόρροια, δυσκοιλιότητα, έμετος, δυσπεψία, διάρροια Κοιλιακό άλγος, ναυτία, μετεωρισμός Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Διαταραχές ούρησης, κατακράτηση ούρων, πολυουρία Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Υπεριδρωσία, κνησμός Εξάνθημα, φωτοευαισθησία, διαταραχή μελάγχρωσης, σμηγματόρροια, δερματίτιδα, πορφύρα Διαταραχές του μυοσκελετικού και συνδετικού ιστού Μυαλγία Μυϊκή ακαμψία, τρισμός, ραιβόκρανο Ενδοκρινικές διαταραχές Υπερπρολακτιναιμία Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Αυξημένη όρεξη, αύξηση βάρους Μειωμένη όρεξη, μείωση βάρους Υπεργλυκαιμία, διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη, υπερλιπιδαιμία
Αγγειακές διαταραχές Πολύ σπάνιες Υπόταση, εξάψεις Φλεβική θρομβοεμβολή Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Εξασθένηση, κόπωση, αδιαθεσία, πόνος Δίψα, υποθερμία, πυρεξία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Υπερευαισθησία, αναφυλακτική αντίδραση Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων οδών Παθολογικές τιμές ηπατικών δοκιμασιών Πολύ σπάνιες Χολοστατική ηπατίτιδα, ίκτερος Κύηση, λοχεία και περιγεννητικές συνθήκες Μη γνωστής συχνότητας Σύνδρομο απόσυρσης από το φάρμακο στα νεογνά (βλ. παράγραφο 4.6)
Διαταραχές Αναπαραγωγικού συστήματος και μαστού Αδυναμία εκσπερμάτωσης, στυτική δυσλειτουργία, διαταραχή γυναικείου οργασμού, ξηρότητα αιδοίου / κόλπου Γυναικομαστία, Γαλακτόρροια, αμηνόρροια, πριαπισμός Ψυχιατρικές διαταραχές Αϋπνία, κατάθλιψη, άγχος, νευρικότητα, παθολογικά όνειρα, διέγερση, μείωση σεξουαλικής επιθυμίας Απάθεια, εφιάλτες, αύξηση σεξουαλικής επιθυμίας, σύγχυση.
Όπως και με τα άλλα φάρμακα τα οποία ανήκουν στη θεραπευτική κατηγορία των αντιψυχωσικών, σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του QT, κοιλιακές αρρυθμίες – κοιλιακή μαρμαρυγή, κοιλιακή ταχυκαρδία, Torsade de Pointes και αιφνίδιος ανεξήγητος θάνατος έχουν αναφερθεί για τη ζουκλοπενθιξόλη (βλ. παράγραφο 4.4).
Απότομη διακοπή της ζουκλοπενθιξόλης μπορεί να συνοδεύεται από συμπτώματα απόσυρσης. Τα πιο κοινά συμπτώματα είναι η ναυτία, ο έμετος, η ανορεξία, η διάρροια, το ρινόρροια, η εφίδρωση, οι μυαλγίες, οι παραισθησίες, η αϋπνία, η ανησυχία, το άγχος και η διέγερση. Οι ασθενείς μπορεί επίσης να βιώσουν ιλίγγους, εναλασσόμενα αισθήματα ζέστης και κρύου, και τρόμο. Τα συμπτώματα γενικά ξεκινούν μέσα σε 1 έως 4 ημέρες από την απόσυρση και περιορίζονται μέσα σε 7 έως 14 ημέρες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω των:
Κύπρος Στις Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Φαξ: + 357 22608649 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs Ελλάδα Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Εξ αιτίας του τρόπου χορήγησης συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι απίθανο να εμφανιστούν.
Συμπτώματα Υπνηλία, κώμα, κινητικές διαταραχές, σπασμοί, σοκ, υπερθερμία/υποθερμία.
Μεταβολές στο ΗΚΓ, παράταση του QT, Torsade de Pointes, καρδιακή ανακοπή και κοιλιακές αρρυθμίες έχουν αναφερθεί όταν η ζουκλοπενθιξόλη έχει ληφθεί σε υπερδοσολογία μαζί με φάρμακα που είναι γνωστό πως επιδρούν στην καρδιά.
Θεραπεία Η θεραπεία είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Μετρήσεις για την υποστήριξη του αναπνευστικού και καρδιαγγειακού συστήματος θα πρέπει να έχουν θεσπιστεί. Η επινεφρίνη (αδρεναλίνη) δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται καθώς μπορεί να προκαλέσει περαιτέρω μείωση της αρτηριακής πίεσης. Οι σπασμοί μπορούν να αντιμετωπιστούν με διαζεπάμη και οι κινητικές διαταραχές με βιπεριδένη.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα Αντιψυχωσικά – Παράγωγο Θειοξανθίνης Κωδικός ATC: N05AF05 Μηχανισμός δράσης Η ζουκλοπενθιξόλη είναι ένα νευροληπτικό της ομάδας των θειοξανθινών.
Η αντιψυχωσική δράση των νευροληπτικών σχετίζεται με τον αποκλεισμό των υποδοχέων ντοπαμίνης αλλά είναι πιθανό επίσης να συνεισφέρει και ο αποκλεισμός του υποδοχέα 5-HT (5- υδροξυτρυπταμίνη).
In vitro η ζουκλοπενθιξόλη εμφανίζει μεγάλη χημική συγγένεια με τους δύο υποδοχείς ντοπαμίνης D και D , με τους α1-αδρενουποδοχείς και τους 5-HT υποδοχείς αλλά δεν εμφανίζει χημική συγγένεια 2 2 με τους μουσκαρινικούς χολινεργικούς υποδοχείς. Εμφανίζει ασθενή συγγένεια με τον υποδοχέα ισταμίνης (H ) και δεν έχει δράση αποκλεισμού με τον α -αδρενουποδοχέα.
1 2 In vivo η συγγένεια με τα σημεία σύνδεσης στον D υπερέχει έναντι της συγγένειας με τον D 2 1 υποδοχέα. Ο οξικός εστέρας ζουκλοπενθιξόλης έχει αποδειχθεί ότι είναι ισχυρό νευροληπτικό σε όλες τις μελέτες συμπεριφοράς για τη δράση των νευροληπτικών (αποκλεισμός του υποδοχέα ντοπαμίνης).
Συσχέτιση βρέθηκε ανάμεσα στις in vivo δοκιμασίες μοντέλων, την συγγένεια για τις θέσεις δέσμευσης στους D υποδοχείς in vitro και τη μέση ημερήσια δόση των από του στόματος χορηγούμενων αντιψυχωσικών.
Όπως και τα περισσότερα άλλα νευροληπτικά η ζουκλοπενθιξόλη αυξάνει τα επίπεδα της προλακτίνης στον ορό.
Οι φαρμακολογικές μελέτες έδειξαν έκδηλο αποτέλεσμα 4 ώρες μετά από την παρεντερική χορήγηση του οξικού εστέρα ζουκλοπενθιξόλης σε έλαιο. Ακόμη πιο αξιοσημείωτο αποτέλεσμα καταγράφηκε κατά την περίοδο μίας έως τριών ημερών μετά από την ένεση. Κατά τη διάρκεια των επόμενων ημερών το αποτέλεσμα μειώθηκε ταχύτατα.
Κλινική αποτελεσματικότητα Κατά τη κλινική χρήση ο οξικός εστέρας ζουκλοπενθιξόλης συνιστάται για την αρχική θεραπεία των οξέων ψυχώσικών επεισοδίων, της μανίας και των εξάρσεων των χρόνιων ψυχώσεων.
Μια ένεση οξικού εστέρα ζουκλοπενθιξόλης διασφαλίζει έντονη και γρήγορη μείωση των ψυχωσικών συμπτωμάτων. Η διάρκεια της δράσης είναι 2 έως 3 ημέρες και φυσιολογικά μόνο μία ή δύο ενέσεις είναι αρκετές πριν οι ασθενείς μπορούν να αλλάξουν σε θεραπεία από του στόματος ή depot.
Παρότι προκαλείται σημαντική μείωση ή και πλήρης εξάλειψη των πυρηνικών συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας όπως οι παραισθήσεις, οι ψευδαισθήσεις και οι διαταραχές της σκέψης έχει επίσης παρατηρηθεί επίδραση και στα συνοδά συμπτώματα όπως είναι η εχθρικότητα, η καχυποψία, η διέγερση και η επιθετικότητα.
Η ζουκλοπενθιξόλη έχει παροδική δοσοεξαρτώμενη κατασταλτική δράση. Ωστόσο μια τέτοια αρχική ηρεμιστική δράση είναι συνήθως πλεονεκτική κατά την οξεία φάση της ψύχωσης επειδή ηρεμεί τον ασθενή κατά την περίοδο πριν από την εμφάνιση της αντιψυχωσικής δράσης. Η μη ειδική κατασταλτική δράση εμφανίζεται ραγδαία μετά την ένεση, είναι σημαντική μετά από 2 ώρες και φθάνει στο μέγιστο βαθμό της σε περίπου 8 ώρες από όπου και μετά ελαττώνεται σημαντικά και παραμένει ασθενής παρά την επανάληψη της ένεσης.
Ο οξικός εστέρας ζουκλοπενθιξόλης είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για τη θεραπεία των ψυχωσικών ασθενών οι οποίοι είναι διεγερμένοι, ανήσυχοι, εχθρικοί ή επιθετικοί.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση Με την εστεροποίηση με το οξικό οξύ, η ζουκλοπενθιξόλη έχει μετατραπεί σε μια περισσότερο λιπόφιλη ουσία, τον οξικό εστέρα ζουκλοπενθιξόλης . Όταν διαλύεται σε έλαιο και ενύεται ενδομυϊκά ο εστέρας διαχέεται αρκετά αργά από την ελαιώδη στην υδατική φάση οπότε και ταχύτατα υδρολύεται απελευθερώνοντας τη δραστική ζουκλοπενθιξόλη Μετά από την ενδομυϊκή ένεση η μέγιστη συγκέντρωση ορού επιτυγχάνεται σε χρονική περίοδο 24-48 ωρών (μέσος όρος 36 ώρες). Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής (εκφράζει την απελευθέρωση από το depot)
είναι περίπου 32 ώρες.
Διασπορά Ο φαινομενικός όγκος διασποράς (V ) είναι περίπου 20 l/kg. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του d β πλάσματος είναι περίπου 98-99 %.
Βιομετατροπή Ο μεταβολισμός της ζουκλοπενθιξόλης πραγματοποιείται μέσω τριών κύριων οδών - θειική οξείδωση, Ν-απαλκυλίωση της πλευρικής αλυσίδας και σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ. Οι μεταβολίτες στερούνται ψυχοφαρμακολογικής δράσης. Η ζουκλοπενθιξόλη υπερέχει των μεταβολιτών της στον εγκέφαλο και σε άλλους ιστούς.
Απέκκριση
Ο χρόνος ημίσειας ζωής (T ) της ζουκλοπενθιξόλης είναι περίπου 20 ώρες και η μέση συστηματική ½ β κάθαρση είναι περίπου (Cl) 0.86 L/min.
s Η ζουκλοπενθιξόλη απεκκρίνεται κυρίως με τα κόπρανα αλλά επίσης σε κάποιο βαθμό (περίπου 10 %) με τα ούρα. Μόνον το 0.1 % της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο με τα ούρα πράγμα που δείχνει ότι το φορτίο του φαρμάκου στα νεφρά είναι αμελητέο Στις θηλάζουσες μητέρες η ζουκλοπενθιξόλη απεκκρίνεται σε μικρές ποσότητες με το μητρικό γάλα.
Σε σταθερή κατάσταση, η αναλογία της μέσης τιμής της πριν από τη δόση συγκέντρωσης στο μητρικό γάλα / συγκέντρωση ορού σε γυναίκες οι οποίες λαμβάνουν από το στόμα θεραπεία ή με δεκανοϊκό εστέρα ήταν περίπου 0.29.
Γραμμικότητα Η κινητική είναι γραμμική. Το μέσο μέγιστο επίπεδο της ζουκλοπενθιξόλης στον ορό, που αντιστοιχεί σε 100 mg δόσης του οξικού εστέρα ζουκλοπενθιξόλης και είναι 102 nmol/l (41 ng/ml). Τρεις ημέρες μετά την ένεση τα επίπεδα ορού είναι περίπου το ένα τρίτο της μέγιστης δηλαδή 35 nmol/l (14 ng/ml).
Ηλικιωμένοι ασθενείς Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι είναι ευρέως εξαρτώμενοι από την ηλικία των ασθενών.
Μειωμένη νεφρική λειτουργία Βασιζόμενοι στα ανωτέρω χαρακτηριστικά για την απέκκριση είναι ρεαλιστικό να υποστηριχθεί ότι η μειωμένη νεφρική λειτουργία είναι πιθανό να μην έχει μεγάλη επίδραση στα επίπεδα του αρχικού φαρμάκου στον ορό Μειωμένη ηπατική λειτουργία Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Πολυμορφισμός Σε μια in vivo έρευνα φάνηκε ότι κάποια σημεία στην πορεία του μεταβολισμού είναι αποτελούν αντικείμενο γενετικού πολυμορφισμού της οξείδωσης σπαρτείνης/δεβρισοκίνης (CYP2D6).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Οξεία τοξικότητα Η ζουκλοπενθιξόλη έχει χαμηλή οξεία τοξικότητα Χρόνια τοξικότητα Σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας δεν υπήρξαν ευρήματα ανησυχίας για τη θεραπευτική χρήση της ζουκλοπενθιξόλης.
Τοξικότητα αναπαραγωγής Σε μία τριών γενεών μελέτη σε αρουραίους σημειώθηκε καθυστέρηση στο ζευγάρωμα. Μετά το ζευγάρωμα δεν υπήρξε καμία επίδραση στη γονιμότητα. Σε ένα πείραμα όπου η ζουκλοπενθιξόλη χορηγήθηκε μέσω διατροφής σημειώθηκε ανεπαρκής επίδοση στο ζευγάρωμα και μειωμένο ποσοστό σύλληψης.
Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα δεν έχουν δείξει στοιχεία εμβρυοτοξικής ή τερατογόνο δράσης.
Σε μια περι/μεταγεννητική μελέτη σε αρουραίους, δόσεις των 5 και 15 mg / kg / ημέρα είχαν ως αποτέλεσμα αύξηση θνησιγένειας, μείωση στην επιβίωση των νεογνών και καθυστέρηση στην ανάπτυξή τους.
. Η κλινική σημαντικότητα αυτών των ευρημάτων είναι ασαφής και είναι πιθανόν ότι η επίδραση στα νεογνά προήλθε από την αμέλεια των μητέρων, οι οποίες εκτέθηκαν σε δόσεις ζουκλοπενθιξόλης και εμφάνισαν μητρική τοξικότητα.
Μετάλλαξη και καρκινογένεση Η ζουκλοπενθιξόλη δεν έχει μεταλλαξιογόνο ή καρκινογενετική δυναμική.
Σε μία μελέτη ογκογένεσης σε ποντίκια με 30 mg/kg/ημέρα για δύο έτη (κορυφαία δοσολογία) το αποτέλεσμα ήταν μία ελαφρά μη στατιστικά σημαντική αύξηση των αδενοκαρκινομάτων του
στήθους, των αδενωμάτων των νησιδίων του παγκρέατος, των καρκινωμάτων στις γυναίκες και των παραθηλακειωδών καρκινωμάτων του θυρεοειδούς. Η ελαφρά αύξηση της επίπτωσης αυτών των όγκων είναι σύνηθες εύρημα για τους D ανταγωνιστές οι οποίοι αυξάνουν την έκκριση προλακτίνης όταν χορηγούνται σε αρουραίους. Οι φυσιολογικές διαφορές ανάμεσα σε αρουραίους και ανθρώπους όσον αφορά στην προλακτίνη κάνουν την κλινική σημαντικότητα αυτών των ευρημάτων ασαφή αλλά είναι αποδεκτό πως δεν αποτελεί ογκογενετικό κίνδυνο για τους ασθενείς.
Τοπική τοξικότητα Τοπικές μυϊκές βλάβες έχουν παρατηρηθεί μετά από ενέσεις υδατικών διαλυμάτων νευροληπτικών περιλαμβανόμενης και της ζουκλοπενθιξόλης. Η μυϊκή βλάβη είναι μεγαλύτερου βαθμού μετά από τα υδατικά διαλύματα των νευροληπτικών από ότι μετά από ελαιώδη διαλύματα της οξικής και της δεκανοϊκής ζουκλοπενθιξόλης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Τριγλυκερίδια, μέσης αλυσίδας.
6.2 Ασυμβατότητες
Η οξική ζουκλοπενθιξόλη μπορεί να αναμιγνύεται μόνο με δεκανοϊκή ζουκλοπενθιξόλη η οποία επίσης είναι διαλυμένη σε τριγλυκερίδια, μέσης αλυσίδας (Ph. Eur.).
Η οξική ζουκλοπενθιξόλη δεν πρέπει να αναμιγνύεται με μορφές depot οι οποίες περιέχουν σησαμέλαιο ως βασικό συστατικό επειδή αυτό μπορεί να φέρει ως αποτέλεσμα τις οριστικές μετατροπές των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων των συμμετεχουσών μορφών.
6.3 Διάρκεια Ζωής
36 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάξτε τις φύσιγγες μέσα στο εξωτερικό τους κουτί ώστε να προστατεύονται από το φως.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Άχρωμες φύσιγγες (Γυαλί τύπου I) του 1 ml.
Κουτιά των 1×1 ml και 10×1ml.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας στην Ελλάδα Lundbeck Hellas S.A Κηφισίας 109 & Σίνα Μαρούσι 151 24 Αθήνα Τηλ.: +30 210 61 05 036 Fax: +30 210 61 05 039 Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας στην Κύπρο
Lundbeck Hellas A.E.
Σπύρου Κυπριανού 20 CHAPO CENTRAL, 3ος όροφος Τ.Κ. 1075, Λευκωσία, Κύπρος
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Αριθμός αδείας κυκλοφορίας στην Ελλάδα: 65322/13/22-07-2016 Αριθμός αδείας κυκλοφορίας στην Κύπρο: 11211
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Διεθνής γενέθλιος ημερομηνία: 3 Μαΐου 1976 (NL).
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης στην Ελλάδα: 16 Μαρτίου 1989 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης στην Ελλάδα: 11 Σεπτεμβρίου 2008 Ημερομηνία πρώτης έγκρισης στην Κύπρο: 12 Μαΐου 1987 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης στην Κύπρο: 21 Σεπτεμβρίου 2011