1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
CURILEN 5 mg/100 mg ή 10 mg/100 mg Καψάκιο, σκληρό
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 5 mg ή 10 mg φουμαρική βισοπρόλόλη και 100 mg ακετυλοσαλικυλικό οξύ.
Έκδοχο με γνωστή δράση: Το φάρμακο αυτό περιέχει λεκιθίνη (σόγια).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Καψάκιο, σκληρό.
Καψάκια λευκά με την ένδειξη 5/100 ή 10/100 mg τυπωμένη στο σώμα του καψακίου, μεγέθους 1.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το CURILEN ενδείκνυται για ασθενείς που βρίσκονται σε σταθερή θεραπεία στο ίδιο επίπεδο δόσης με βισοπρολόλη για αρτηριακή υπέρταση ή στηθάγχη και με ακετυλοσαλικυλικό οξύ για ασταθή στηθάγχη, δευτερογενή πρόληψη εμφράγματος του μυοκαρδίου, πρόληψη της απόφραξης του μοσχεύματος μετά από Επέμβαση Αορτοστεφανιαίας Παράκαμψης (CABG) ή μετά από στεφανιαία αγγειοπλαστική για δευτερογενή πρόληψη παροδικών ισχαιμικών προσβολών και ισχαιμικών εγκεφαλοαγγειακών ατυχημάτων.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία Καψάκια για από τους στόματος χορήγηση.
Ένα καψάκιο ανά ημέρα.
Ειδικές ομάδες πληθυσμού Ηλικιωμένοι Κανονικά δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας, αλλά 5 mg βισοπρολόλης ανά ημέρα μπορεί να είναι επαρκής σε μερικούς ασθενείς.
Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία:
Λόγω του ακετυλοσαλικυλικoύ οξέος, τα καψάκια CURILEN αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.3).
Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ήπια προς μέτρια ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βισοπρολόλης σε παιδιά και εφήβους δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Ως εκ τούτου, τα καψάκια CURILEN δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε παιδιά ή εφήβους.
Διάρκεια της θεραπείας Η θεραπεία με βισοπρολόλη είναι εν γένει μια μακρόχρονη θεραπεία.
Η θεραπεία με βισοπρολόλη δεν πρέπει να διακόπτεται απότομα καθώς κάτι τέτοιο μπορεί να προκαλέσει προσωρινή επιδείνωση της πάθησης. Eιδικά σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο, η θεραπεία δεν πρέπει να διακόπτεται απότομα. Η ημερήσια δοσολογία συνιστάται να μειώνεται βαθμιαία.
4.3 Αντενδείξεις
Αυτό το φάρμακο αντενδείκνυται σε ασθενείς με:
• Υπερευαισθησία στη βισοπρολόλη
• Yπερευαισθησία στις ενώσεις του σαλικυλικού οξέος ή στους αναστολείς της συνθετάσης των προσταγλανδινών (π.χ. ορισμένοι ασθενείς με άσθμα μπορεί να εμφανίσουν κρίση άσθματος ή λιποθυμία και ορισμένοι ασθενείς που ενδεχομένως να εμφανίζουν βρογχόσπασμο, ρινίτιδα και κνίδωση) και σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα του προιόντος που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Oξεία καρδιακή ανεπάρκεια ή κατά τη διάρκεια επεισοδίων μη αντιρροπούμενης καρδιακής ανεπάρκειας που απαιτούν ενδοφλέβια ινότροπο θεραπεία.
• Καρδιογενές σοκ.
• Φλεβοκολπικό αποκλεισμό.
• Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου.
• Κολποκοιλιακό αποκλεισμό δευτέρου ή τρίτου βαθμού (χωρίς βηματοδότη).
• Συμπτωματική βραδυκαρδία.
• Συμπτωματική υπόταση.
• Σοβαρό βρογχικό άσθμα ή σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια.
• Σοβαρές μορφές περιφερικής αρτηριακής αποφρακτικής νόσου και σύνδρομο του Raynaud.
• Φαιοχρωμοκύττωμα χωρίς θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4).
• Μεταβολική οξέωση.
• Γαστρικά συμπτώματα ή σε ασθενείς που έχουν υποφέρει από πόνο στο στομάχι, όταν χρησιμοποίησαν κατά το παρελθόν το παρόν φαρμακευτικό προϊόν.
• Πεπτικό έλκος ή ιστορικό πεπτικού έλκους ή/και γαστρική/πεπτική αιμορραγία, ή αλλου είδους αιμορραγία όπως αγγειακές εγκεφαλικές αιμορραγίες.
• Σοβαρή ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια.
• Προδιάθεση αιμορραγικών διαταραχών ή πήξεως, όπως η αιμορροφιλία και η υποπροθρομβιναιμία και όπου υπάρχει συγχορήγούμενη αντιπηκτική θεραπεία.
• Έλλειψη της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης (ανεπάρκεια του ενζύμου G6PD).
• Χρήση μεθοτρεξάτης σε δόσεις > 15 mg/εβδομάδα (βλέπε παράγραφο 4.5).
• Αλλεργία στα φιστίκια ή στη σόγια.
• Ουρική αρθρίτιδα.
• Κατά το θηλασμό.
• Δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος >100 mg/ημέρα κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.6).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Βισορολόλη H βισοπρολόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε:
- σακχαρώδη διαβήτη που εμφανίζει μεγάλες διακυμάνσεις σε τιμές γλυκόζης αίματος. Μπορεί να καλύπτονται τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας (π.χ. ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών ή εφίδρωση).
- Αυστηρή νηστεία.
- Προοδευτική θεραπεία απευαισθητοποίησης. Όπως και άλλοι β- αποκλειστές η βισοπρολόλη μπορεί να αυξήσει τόσο την ευαισθησία έναντι των αλλεργιογόνων όσο και τη βαρύτητα των
αναφυλακτικών αντιδράσεων. Η θεραπεία με επινεφρίνη δεν δίνει πάντα το αναμενόμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα.
- Κολποκοιλιακό αποκλεισμό πρώτου βαθμού.
- Στηθάγχη Prinzmetal.
- Περιφερική αρτηριακή αποφρακτική νόσο. Επίταση των ενοχλημάτων μπορεί να συμβεί ιδιαίτερα κατά την αρχή της θεραπείας.
Η βισοπρολόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με υπέρταση ή στηθάγχη και συνοδευτική καρδιακή ανεπάρκεια.
Σε ασθενείς με ψωρίαση ή με ιστορικό ψωρίασης πρέπει να δίνονται μόνο β- αποκλειστές (π.χ.
βισοπρολόλη) αφού σταθμιστούν με προσοχή τα οφέλη έναντι των κινδύνων.
Η θεραπεία με βισοπρολόλη μπορεί να συγκαλύψει τα συμπτώματα θυρεοτοξίκωσης.
Σε ασθενείς με φαιοχρωμοκύττωμα, η βισοπρολόλη πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από αποκλεισμό των α-υποδοχέων.
Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε γενική αναισθησία, ο β-αποκλεισμός μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης αρρυθμίας και ισχαιμίας του μυοκαρδίου κατά τη διάρκεια της επαγωγής της αναισθησίας, της διασωλήνωσης και της μετεγχειρητικής περιόδου. Συνιστάται να διατηρείται ο β-αποκλεισμός κατά τη διάρκεια της εγχείρησης. Ο αναισθησιολόγος πρέπει να είναι ενήμερος για τη λήψη από τον ασθενή αποκλειστών των β-υποδοχέων, εξαιτίας της πιθανότητας αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα με επακόλουθο βραδυαρρυθμίες, εξασθένηση της αντανακλαστικής ταχυκαρδίας και μείωση της αντανακλαστικής ικανότητας για την αντιστάθμιση της απώλειας αίματος. Σε περίπτωση που κριθεί απαραίτητη η διακοπή της θεραπείας β- αποκλεισμού πριν από την εγχείρηση, αυτή θα πρέπει να γίνεται βαθμιαία και να ολοκληρώνεται 48 ώρες πριν από την αναισθησία.
Παρόλο που οι καρδιοεκλεκτικοί (βήτα 1) βήτα-αποκλειστές μπορεί να έχουν λιγότερη επίδραση στη λειτουργία των πνευμόνων από τους μη εκλεκτικούς βήτα-αποκλειστές, όπως συμβαίνει με όλους τους βήτα-αποκλειστές, αυτοί θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με αποφρακτικές ασθένειες των αεραγωγών, εκτός εάν υπάρχουν επιτακτικοί κλινικοί λόγοι για τη χρήση τους. Όπου συντρέχουν τέτοιοι λόγοι, το CURILEN μπορεί να χρησιμοποιηθεί με προσοχή. Σε ασθενείς με αποφρακτικές ασθένειες των αεραγωγών, η θεραπεία με βισοπρολόλη πρέπει να ξεκινά στη χαμηλότερη δυνατή δόση και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την εμφανίση νέων συμπτωμάτων (π.χ.
δύσπνοια, δυσανεξία στην άσκηση, βήχας).
Σε βρογχικό άσθμα ή άλλες χρόνιες αποφρακτικές πνευμονοπάθειες, οι οποίες προκαλούν συμπτώματα, θα πρέπει να συγχορηγείται βρογχοδιασταλτική θεραπεία. Περιστασιακά μπορεί να παρουσιασθεί σε ασθενείς με άσθμα αύξηση της αντιστάσεως των αεραγωγών επομένως η δόση των β2-διεγερτών μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί.
Συνδυασμός βισοπρολόλης με ανταγωνιστές του ασβεστίου του τύπου βεραπαμίλης ή διλτιαζέμης ή με κεντρικώς δρώντα αντιυπερτασικά φάρμακα γενικά δεν συνιστάται, για λεπτομέρειες ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5.
Αθλητές: Οι αθλητές θα πρέπει να γνωρίζουν ότι το προϊόν αυτό περιέχει μια δραστική ουσία που μπορεί να προκαλέσει θετική αντίδραση στο τεστ ντόπινγκ.
Aκετυλοσαλικυλικό οξύ Η ταυτόχρονη θεραπεία με αντιπηκτικά (κουμαρινικά παράγωγα, ηπαρίνη) και άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση (π.χ. αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες, αντιφλεγμονώδη φάρμακα και εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης) δεν συνιστάται και θα πρέπει γενικά να αποφεύγεται. Εάν η ταυτόχρονη χρήση δεν μπορεί να αποφευχθεί, η συχνή παρακολούθηση του International Normalised Ratio (INR) ενδείκνυται και οι ασθενείς θα πρέπει να προσέχουν για ενδείξεις αιμορραγίας, ειδικά στο γαστρεντερικό σωλήνα.
Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να προκαλέσει βρογχόσπασμο και κρίσεις άσθματος ή άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι παράγοντες κινδύνου είναι υπάρχον άσθμα, αλλεργική ρινίτιδα, ρινικοί πολύποδες ή χρόνιες ασθένειες του αναπνευστικού. Το ίδιο ισχύει και για ασθενείς που εμφανίζουν αλλεργικές αντιδράσεις σε άλλα συστατικά (π.χ. με δερματικές αντιδράσεις, κνησμό ή κνίδωση).
Οι ασθενείς με ιστορικό πεπτικού έλκους και / ή γαστρεντερικών αιμορραγιών πρέπει να αποφεύγουν τη χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος (η οποία μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό του γαστρικού βλεννογόνου και αιμορραγία). Εάν η αιμορραγία και τα συμπτώματα συνεχίζουν λόγω του συστατικού ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ο γιατρός μπορεί να διακόψει αυτό το προϊόν.
Συστήνεται προσοχή σε ασθενείς που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα, φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο έλκους, όπως τα από του στόματος κορτικοστεροειδή, οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, και η δεφερασιρόξη (deferasirox) (βλέπε παράγραφο 4.5).
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnsons, σπανίως έχουν αναφερθεί σχετιζόμενα με την χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος (βλέπε παράγραφο 4.8).
Πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση των καψακίων CURILEN, με την πρώτη εμφάνιση δερματικού εξανθήματος, βλάβης του βλεννογόνου ή οποιουδήποτε άλλου σημείου υπερευαισθησίας.
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι ιδιαιτέρως επιρρεπείς στις ανεπιθύμητες ενέργειες των ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, ειδικά σε γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, που μπορεί αν αποβούν θανάσιμα. Όταν απαιτείται μακρόχρονη θεραπεία, τα άτομα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά.
Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (καθώς το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μεταβολίζεται κυρίως μέσω του ήπατος, βλέπε παράγραφο 5.2) και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
Ηπατικές εξετάσεις θα πρέπει να διενεργούνται τακτικά σε ασθενείς που παρουσιάζουν ελαφρά ή μέτρια ηπατική ανεπάρκεια.
Χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος μειώνουν την απέκκριση του ουρικού οξέος. Για το λόγο αυτό, οι ασθενείς που τείνουν να έχουν μειωμένη απέκκριση ουρικού οξέος, ή που βρίσκονται ταυτόχρονα υπό θεραπεία με ουρικοζουρικούς παράγοντες (π.χ. βενζοβρωμαρόνη, προβενεσίδη, σουλφιπυραζόνη) ενδέχεται να εμφανίσουν κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.5).
Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε πολύ σοβαρές περιπτώσεις αιμορραγίας κατά την έμμηνο ρύση.
Είναι προτιμότερο να σταματήσει η χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος πριν από μια χειρουργική διαδικασία (συμπεριλαμβανομένης της εξαγωγής δοντιού), λόγω του κινδύνου παρατεταμένης αιμορραγίας ή επιδείνωσης της αιμορραγίας. Η διάρκεια της διακοπής της θεραπείας θα πρέπει να καθορίζεται για κάθε περίπτωση χωριστά, αλλά συνήθως σε μία εβδομάδα.
Υπάρχει πιθανή σύνδεση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και του συνδρόμου Reye όταν χορηγείται σε παιδιά. Το σύνδρομο Reye είναι μια πολύ σπάνια ασθένεια, που επηρεάζει τον εγκέφαλο και το συκώτι, και μπορεί να αποβεί θανάσιμη. Για το λόγο αυτό το ακετυλοσαλικυλικό οξύ δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά κάτω των 16 ετών, εκτός εάν υπάρχει σαφής ένδειξη.
Το φάρμακο αυτό περιέχει λεκιθίνη σόγιας και αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν αλλεργία στα φιστίκια ή στη σόγια.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Δ εν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Συνδυασμοί που δεν συνιστώνται Aνταγωνιστές ασβεστίου του τύπου βεραπαμίλης και σε μικρότερο βαθμό του τύπου διλτιαζέμης:
αρνητική επίδραση στην συσταλτικότητα και στην κολποκοιλιακή αγωγιμότητα. Ενδοφλέβια χορήγηση βεραπαμίλης σε ασθενείς που βρίσκονται σε αγωγή με β-αποκλειστές μπορεί να οδηγήσει σε εκτεταμένη υπόταση και κολποκοιλιακό αποκλεισμό.
Αντιϋπερτασικά φάρμακα με κεντρική δράση (π.χ. κλονιδίνη, μεθυλντόπα, μοξονιδίνη, ριλμενιδίνη): η ταυτόχρονη χορήγηση αντιϋπερτασικών φαρμάκων με κεντρική δράση μπορεί να μειώσει περαιτέρω τον κεντρικό συμπαθητικό τόνο και έτσι μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του καρδιακού ρυθμού και της καρδιακής παροχής καθώς και σε αγγειοδιαστολή. Η απότομη διακοπή, ιδιαίτερα πριν από τη διακοπή του β-αποκλειστή μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ‘υποτροπής της υπέρτασης (rebound)’.
Συνδυασμοί που πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή Αντιαρρυθμικά φάρμακα τάξης Ι (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη, λιδοκαΐνη, φαινυτοΐνη, φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη): η δράση στο χρόνο κολποκοιλιακής αγωγιμότητας μπορεί να ενισχυθεί και η αρνητική ινότροπος δράση να αυξηθεί.
Ανταγωνιστές ασβεστίου του τύπου της διϋδροπυριδίνης, όπως η φελοδιπίνη και αμλοδιπίνη: η ταυτόχρονη χρήση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπότασης ενώ παράλληλα δε μπορεί να αποκλεισθεί η αύξηση του κίνδυνου για περαιτέρω επιδείνωση της λειτουργίας της κοιλιακής αντλίας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.
Αντιαρρυθμικά φάρμακα τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη): η δράση στο χρόνο κολποκοιλιακής αγωγιμότητας μπορεί να ενισχυθεί.
Παρασυμπαθητικο-μιμητικά φάρμακα: ταυτόχρονη χρήση ενδέχεται να αυξήσει τον χρόνο κολποκοιλιακής αγωγιμότητας και τον κίνδυνο βραδυκαρδίας.
Οι τοπικοί β-αποκλειστές (π.χ. οφθαλμικές σταγόνες για τη θεραπεία του γλαυκώματος), έχουν αθροιστική δράση στις συστηματικές επιδράσεις της βισοπρολόλης.
Ινσουλίνη και από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα: αύξηση της επίδρασης στη μείωση του σακχάρου στο αίμα. Ο αποκλεισμός των β- αδρενεργικών υποδοχέων μπορεί να καλύψει τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας.
Παράγοντες αναισθησίας: εξασθένηση της αντανακλαστικής ταχυκαρδίας και αύξηση του κινδύνου υπότασης (για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με γενική αναισθησία βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).
Καρδιακές γλυκοσίδες (π.χ. διγοξίνη): μείωση του καρδιακού ρυθμού, αύξηση του κολποκοιλιακού χρόνου αγωγιμότητας.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ): τα ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσουν την υποτασική δράση της βισοπρολόλης.
β-συμπαθητικομιμητικοί παράγοντες (π.χ. ισοπρεναλίνη, δοβουταμίνη): συνδυασμός με βισοπρολόλη μπορεί να μειώσει τη δράση και των δύο παραγόντων.
Συμπαθητικομιμητικοί παράγοντες που ενεργοποιούν και τους β- αλλά και τους α- αδρενεργικούς υποδοχείς (π.χ. νοραδρεναλίνη, αδρεναλίνη): συνδυασμός με βισοπρολόλη μπορεί να αποκαλύψει τις αγγειοσυσταλτικές επιδράσεις με τη μεσολάβηση των α- αδρενεργικών υποδοχεων, αυτών των παραγόντων, προκαλώντας αύξηση της πίεσης του αίματος και επιδείνωση της διαλείπουσας χωλότητας. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις θεωρούνται πιο πιθανές με μη-εκλεκτικούς β-αποκλειστές.
Ταυτόχρονη χρήση με αντιϋπερτασικούς παράγοντες καθώς και με άλλα φάρμακα με δυναμικό μείωσης της πίεσης (π.χ. τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, βαρβιτουρικά, φαινοθειαζίνες): ενδεχομένως να αυξήσουν τον κίνδυνο υπότασης.
Συνδυασμοί που πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν Μεφλοκίνη: αυξημένος κίνδυνος βραδυκαρδίας.
Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (εκτός των ΜΑΟ-Β αναστολέων): αυξημένη υποτασική δράση των β-αποκλειστών, όπως επίσης κίνδυνος υπερτασικής κρίσης.
Ριφαμπικίνη: ελαφρά μείωση του χρόνου ημίσειας ζωής της βισοπρολόλης, πιθανώς λόγω επαγωγής των ηπατικών ενζύμων που μεταβολίζουν το φάρμακο. Συνήθως δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης.
Παράγωγα της εργοταμίνης: επιδείνωση των περιφερικών κυκλοφορικών διαταραχών.
Η χρήση διάφορων αναστολέων συσσώρευσης αιμοπεταλίων, π.χ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ΜΣΑΦ, τικλοπιδίνης, κλοπιδογρέλης, τιροφιμπάνης, επτιφιμπατίδη, αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας, με παρόμοια αποτελέσματα που προκύπτουν από το συνδυασμό τους με την ηπαρίνη και τα παράγωγά της (ιρουδίνη, φονταπαρινόξη) καθώς και με από του στόματος αντιπηκτικά και θρομβολυτικά. Πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά κλινικές και βιολογικές παράμετροι της αιμόστασης.
Συνδυασμοί που αντενδείκνυται Μεθοτρεξάτη (σε δόσεις > 15 mg/εβδομάδα): ο συνδυασμός των φαρμάκων, της μεθοτρεξάτης και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, αυξάνει την αιματολογική τοξικότητα της μεθοτρεξάτης λόγω της μειωμένης νεφρικής κάθαρσης της μεθοτρεξάτης από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χρήση της μεθοτρεξάτης με αυτό το φάρμακο αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Μη συνιστώμενοι συνδυασμοί Ουρικοζουρικοί παράγοντες (βενζοβρωμαρόνη, προβενεσίδη και σουλφινοπυραζόνη): μειωμένη επίδραση στην αποβολή ουρικού οξέος λόγω ανταγωνισμού στην αποβολή ουρικού οξέος δια των νεφρικών σωληναρίων. Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χρήση αυτού του φαρμάκου με ουρικοζουρικούς παράγοντες δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Συνδυασμοί που απαιτούν προφυλάξεις κατά τη χρήση Τα ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσουν την αντιυπερτασική δράση των διουρητικών και άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων. Όπως με άλλα ΜΣΑΦ, ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ACE inhibitors) αυξάνει τον κίνδυνο οξείας νεφρικής ανεπάρκειας.
Διουρητικά: κίνδυνος για οξεία νεφρική ανεπάρκεια λόγω μειωμένης σπειραματικής διήθησης μέσω μειωμένης νεφρικής σύνθεσης προσταγλανδινών. Απαιτείται ενυδάτωση του ασθενή και παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη της θεραπείας.
Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ ανταγωνίζεται τη διουρητική δράση της σπειρονολακτόνης.
Κορτικοστεροειδή: η ταυτόχρονη χορήγηση στεροειδών μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας του γαστρεντερικού ή να προκαλέσει έλκος.
Μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται σε δόσεις χαμηλότερες από 15 mg / εβδομάδα: ο συνδυασμός των φαρμάκων, της μεθοτρεξάτης και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, αυξάνει την αιματολογική
τοξικότητα της μεθοτρεξάτης, λόγω της μειωμένης νεφρικής κάθαρσης της μεθοτρεξάτης από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Εβδομαδιαία εξέταση αίματος θα πρέπει να γίνεται κατά τις πρώτες εβδομάδες του συνδυασμού. Αύξηση της παρακολούθησης συνιστάται με την παρουσία ακόμη και ήπιας νεφρικής δυσλειτουργίας, καθώς και σε ηλικιωμένους.
Η ηπαρίνη όταν χρησιμοποιείται σε θεραπευτική δοσολογία ή σε ηλικιωμένους ασθενείς: το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, όταν συγχορηγείται με ηπαρίνη σε θεραπευτική δοσολογία ή σε ηλικιωμένους ασθενείς, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας. Στενή παρακολούθηση του INR, aPTT και / ή του χρόνου αιμορραγίας θα πρέπει να γίνεται στην περίπτωση της ταυτόχρονης χορήγησης των δύο φαρμάκων.
Καρδιακές γλυκοσίδες (π.χ. διγοξίνη): τα ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος) επιδεινώνουν την καρδιακή ανεπάρκεια, μειώνουν το GFR και αυξάνουν τα επίπεδα των καρδιακών γλυκοσιδών στο πλάσμα.
Λίθιο: το ακετυλοσαλικυλικό οξύ επηρεάζει τη νεφρική αποβολή του λιθίου, οδηγώντας σε αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα. Συνιστάται η παρακολούθηση της συγκέντρωσης της διγοξίνης και του λιθίου στο πλάσμα κατά την έναρξη και τον τερματισμό της χρήσης βισοπρολόλης και ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη.
Αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης (ακεταζολαμίδη): μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρή οξέωση και αυξημένη τοξικότητα στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους: ταυτόχρονη χρήση ΜΣΑΦ και κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους μπορεί να αυξήσει τις νεφροτοξικές επιδράσεις της κυκλοσπορίνης και του τακρόλιμους. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης αυτών των παραγόντων με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ.
Βαλπροϊκό οξύ: έχει αναφερθεί ότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μειώνει τη σύνδεση του βαλπροϊκού οξέος στην αλβουμίνη του ορού, οδηγώντας έτσι σε αύξηση της συγκέντρωσης της ελεύθερης μορφής, σε σταθερή κατάσταση.
Φαινυτοΐνη: το σαλικυλικό ελαττώνει τη σύνδεση της φαινυτοΐνης στην αλβουμίνη του πλάσματος.
Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των επιπέδων ολικής φαινυτοΐνης στο πλάσμα, αλλά σε αύξηση του κλάσματος της ελεύθερης. Η συγκέντρωση της αδέσμευτης φαινυτοΐνης και κατ’ επέκταση η θεραπευτική δράση δεν φαίνεται να επηρεάζεται σημαντικά.
Ιβουπροφαίνη: πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η ιβουπροφαίνη μπορεί να αναστείλει τη δράση της χαμηλής δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος στη συσσώρευση αιμοπεταλίων όταν χορηγούνται ταυτόχρονα. Παρόλα αυτά, ο περιορισμός των δεδομένων και η αβεβαιότητα που προκύπτει από την εξαγωγή συμπερασμάτων από ex vivo πειράματα σε κλινικό επίπεδο υπονοούν ότι δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα για τη συχνή χρήση ιβουπροφαίνης, και καμία σχετική κλινική επίδραση δε μπορεί να συσχετιστεί με την περιστασιακή χρήση ιβουπροφαίνης (βλέπε παράγραφο 5.1).
Η μεταμιζόλη ενδέχεται να μειώσει την επίδραση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, όταν λαμβάνεται ταυτόχρονα. Επομένως, ο συνδυασμός αυτός πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλή δόση ασπιρίνης για καρδιοπροστασία.
Συνδυασμοί που πρέπει να ληφθούν υπόψη Άλλα αντιπηκτικά (κουμαρινικά παράγωγα, ηπαρίνη σε προληπτική δόση), άλλοι ανταγωνιστές της συγκόλλησης αιμοπεταλίων και άλλα θρομβολυτικά, και επιλεκτικοί αναστολείς της σεροτονίνης (SSRIs, όπως σερτραλίνη και παροξετίνη): αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας.
ΜΣΑΦ: αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας και βλάβης του γαστρεντερικού βλεννογόνου και παράταση του χρόνου αιμορραγίας.
Αντιόξινα: τα αντιόξινα μπορεί να αυξήσουν τη νεφρική απέκκριση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος λόγω αλκάλωσης των ούρων.
Βασικές ασυμβατότητες αφορούν τα άλατα σιδήρου, τα ανθρακικά και τα υδροξείδια των αλκαλιμετάλλων.
Αλκοόλ: αυξημένος κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας.
Αντιδιαβητικά, π.χ. σουλφονυλουρίες: το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να αυξήσει την υπογλυκαιμική δράση.
Μετοκλοπραμίδη: ενισχύει τη δράση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Τα καψάκια CURILEN δεν συνιστώνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός αν κρίνεται απολύτως απαραίτητο.
Κύηση Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση των καψακίων CURILEN κατά τη διάρκεια της κύησης.
Η βισοπρολόλη έχει φαρμακολογικές δράσεις οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν επιβλαβείς δράσεις στην κύηση ή/και στο έμβρυο/νεογέννητο (βλέπε παράγραφο 5.3). Γενικά οι β-αδρενεργικοί αποκλειστές μειώνουν την αιμάτωση του πλακούντα, γεγονός το οποίο έχει συσχετισθεί με επιβράδυνση της ανάπτυξης, ενδομήτριο θάνατο, αποβολή ή πρόωρο τοκετό. Ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. υπογλυκαιμία και βραδυκαρδία) μπορεί να παρουσιασθούν στο έμβρυο και στο νεογέννητο. Εάν είναι απαραίτητη θεραπεία με β-αδρενεργικούς αποκλειστές, είναι προτιμότερο να χρησιμοποιηθούν β1-εκλεκτικοί αδρενεργικοί αποκλειστές.
Η βισοπρολόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση παρά μόνο εάν είναι απολύτως αναγκαίο. Εάν η θεραπεία με βισοπρολόλη θεωρείται αναγκαία, θα πρέπει να παρακολουθούνται η μητροπλακούντιος αιματική ροή και η ανάπτυξη του εμβρύου. Σε περίπτωση επιβλαβών δράσεων στην κύηση ή στο έμβρυο πρέπει να ληφθούν υπόψη εναλλακτικές θεραπείες. Το νεογέννητο θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Συμπτώματα υπογλυκαιμίας και βραδυκαρδίας αναμένονται μέσα στις 3 πρώτες ημέρες.
Η αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδινών μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την κύηση ή/και την εμβρυική ανάπτυξη. Δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες αναφέρουν αύξηση του κινδύνου αποβολής και καρδιακής δυσμορφίας και γαστρόσχιση μετά από χρήση αναστολέων της σύνθεσης προσταγλανδινών κατά τα αρχικά στάδια της κύησης. Ο απόλυτος κίνδυνος καρδιαγγειακής δυσμορφίας αυξήθηκε από λιγότερο από 1% σε περίπου 1,5%. Πιστεύεται ότι ο κίνδυνος αυξάνεται με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ζώα, η χορήγηση ενός αναστολέα σύνθεσης προσταγλανδινών έδειξε να οδηγεί σε αύξηση της προ- και μετα-εμφυτευτικής απώλειας και της εμβρυικής θνησιμότητας. Επιπλέον, έχουν αναφερθεί αυξημένα περιστατικά διαφόρων δυσμορφιών, συμπεριλαμβανομένων καρδιαγγειακών, σε ζώα που τους χορηγούνταν ένας αναστολέας σύνθεσης προσταγλανδινών κατά την οργανογενετική περίοδο.
Κατά το πρώτο και δεύτερο τρίμηνο της κύησης δεν πρέπει να λαμβάνεται ακετυλοσαλικυλικό οξύ εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο. Εάν το ακετυλοσαλικυλικό οξύ χρησιμοποιείται από γυναίκα που προσπαθεί να συλλάβει, ή κατά το πρώτο και δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, η δόση πρέπει να είναι όσο το δυνατόν χαμηλότερη και το χρονικό διάστημα όσο το δυνατόν μικρότερο.
Χαμηλές δόσεις (έως και 100 mg/ημέρα):
Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι δόσεις έως και 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος/ημέρα για περιορισμένη χρήση στη μαιευτική, που απαιτούν εξειδικευμένη παρακολούθηση, φαίνονται ασφαλείς.
Δόσεις άνω των 100 mg/ημέρα και έως 500 mg/ημέρα:
Δεν υπάρχει επαρκής κλινική εμπειρία σχετικά με τη χρήση δόσεων άνω των 100 mg/ημέρα έως και 500 mg/ημέρα. Επομένως, οι παρακάτω συστάσεις για δόσεις 500 mg/ημέρα και άνω ισχύουν και για αυτό το εύρος δόσης.
Δόσεις 500 mg/ημέρα και άνω:
Από την 20ή εβδομάδα της κύησης και έπειτα, η χρήση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος μπορεί να προκαλέσει ολιγοϋδράμνιο ως αποτέλεσμα νεφρικής δυσλειτουργίας του εμβρύου. Αυτό μπορεί να συμβεί λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας και είναι συνήθως αναστρέψιμο με τη διακοπή της χορήγησης. Επιπλέον, υπήρξαν αναφορές συστολής του αρτηριακού πόρου μετά από θεραπεία στο δεύτερο τρίμηνο, οι περισσότερες από τις οποίες υποχώρησαν μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Επομένως, κατά το πρώτο και το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ δεν πρέπει να χορηγείται εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Εάν το ακετυλοσαλικυλικό οξύ χρησιμοποιείται από μια γυναίκα που προσπαθεί να συλλάβει ή κατά το πρώτο και δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, η δόση θα πρέπει να διατηρείται όσο το δυνατόν χαμηλότερη και η διάρκεια της θεραπείας όσο το δυνατόν συντομότερη. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η προγεννητική παρακολούθηση για ολιγοϋδράμνιο και στένωση του αρτηριακού πόρου μετά από έκθεση στο ακετυλοσαλικυλικό οξύ για αρκετές ημέρες από την εβδομάδα κύησης 20 και μετά. Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ θα πρέπει να διακόπτεται εάν εντοπιστεί ολιγοϋδράμνιο ή στένωση του αρτηριακού πόρου.
Κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, όλοι οι αναστολείς σύνθεσης προσταγλανδινών μπορεί να εκθέσουν το έμβρυο σε:
• καρδιοπνευμονική τοξικότητα (πρώιμη συστολή/σύγκλειση του αρτηριακού πόρου και πνευμονική υπέρταση),
• νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραπάνω).
τη μητέρα και το νεογνό, στο τέλος της κύησης, σε:
• πιθανή επιμήκυνση του χρόνου αιμάτωσης, μια αντι-συσσωρευτική δράση που μπορεί να συμβεί ακόμα και με πολύ χαμηλές δόσεις.
• αναστολή των συστολών της μήτρας οδηγώντας σε καθυστέρηση ή επιμήκυνση του τοκετού.
Συνεπώς, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε δόσεις μεγαλύτερες από 100 mg/ημέρα αντενδείκνυται κατά το τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.3). Δόσεις έως και 100 mg/ημέρα μπορούν να χρησιμοποιούνται μόνο υπό αυστηρή μαιευτική παρακολούθηση.
Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η βισοπρολόλη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα Τα σαλικυλικά και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται σε μικρές ποσότητες στο ανθρώπινο γάλα. Ως εκ τούτου δεν συνιστάται ο θηλασμός κατά τη χορήγηση αυτού του προϊόντος.
Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις πιθανές επιπτώσεις αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.
Σε μελέτη σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, η βισοπρολόλη δεν επηρέασε την ικανότητα οδήγησης.
Όμως, εξαιτίας εξατομικευμένων αντιδράσεων στο φάρμακο, μπορεί να υπάρχει διαταραχτεί η ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ιδιαίτερα κατά τη έναρξη της θεραπείας και κατά την αλλαγή της θεραπείας, όπως επίσης σε συνδυασμό με αλκοόλη.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Συνοπτική παρουσίαση των ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται ανάλογα με τη συχνότητα και την Κατηγορία του Οργανικού Συστήματος. Οι ακόλουθοι ορισμοί ισχύουν για την ορολογία που χρησιμοποιείται για τη συχνότητα:
Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως 1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα)
Τα παρακάτω δεδομένα προκύπτουν από τη βισοπρολόλη:
Παρακλινικές εξετάσεις:
Σπάνιες: αυξημένα τριγλυκερίδια, αυξημένα ηπατικά ένζυμα (ALAT, ASAT)
Καρδιακές διαταραχές:
Όχι συχνές: βραδυκαρδία, επίταση της προϋπάρχουσας καρδιακής ανεπάρκειας, διαταραχές της κολποκοιλιακής διέγερσης Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου:
Σπάνιες: διαταραχές ακοής Οφθαλμικές διαταραχές:
Σπάνιες: μειωμένη ροή δακρύων (να λαμβάνεται υπόψη εάν ο ασθενής χρησιμοποιεί φακούς επαφής)
Πολύ σπάνιες: επιπεφυκίτιδα Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:
Συχνές: γαστρεντερικές ενοχλήσεις όπως ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα Γενικές διαταραχές:
Συχνές: κόπωση* Όχι συχνές: εξασθένηση Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
Σπάνιες: ηπατίτιδα Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Συχνές: ζάλη*, κεφαλαλγία* Σπάνιες: συγκοπή Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:
Σπάνιες: διαταραχές της στύσης
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου:
Όχι συχνές: βρογχόσπασμος σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα ή ιστορικό αποφρακτικής νόσου των αεραγωγών Σπάνιες: αλλεργική ρινίτιδα Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Σπάνιες: αντιδράσεις υπερευαισθησίας (όπως κνησμός, έξαψη, εξάνθημα)
Πολύ σπάνιες: οι β-αποκλειστές μπορεί να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν την ψωρίαση ή να προκαλέσουν εξανθήματα τύπου ψωρίασης, αλωπεκία Μυοσκελετικές διαταραχές και διαταραχές του συνδετικού ιστού:
Όχι συχνές: μυϊκή αδυναμία, μυϊκές κράμπες Αγγειακές διαταραχές:
Συχνές: ψυχρά άκρα ή μούδιασμα στα άκρα Όχι συχνές: υπόταση Ψυχιατρικές διαταραχές:
Όχι συχνές: διαταραχές ύπνου, κατάθλιψη Σπάνιες: εφιάλτες, ψευδαισθήσεις * Αυτές τα συμπτώματα κυρίως εμφανίζονται στην αρχή της θεραπείας. Είναι ήπιες και συνήθως και εξαφανίζονται σε 1-2 εβδομάδες.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συνήθως δοσο-εξαρτώμενες και οφείλονται στη φαρμακολογική δράση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (βλέπε παράγραφο 5.1). Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συνήθως σχετίζονται με το γαστρεντερικό σωλήνα. Οι ασθενείς με γνωστή αλλεργία ή άσθμα διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Διασταυρούμενη υπερευαισθησία σε άλλα ΜΣΑΦ μπορεί να αναπτυχθεί.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:
Συχνές: αυξημένες τάσεις αιμορραγίας Όχι συχνές: αίμα στα ούρα Σπάνιες: αιμορραγικό σύνδρομο (ρινορραγίες, αιμορραγία των ούλων, αιματηρή έμετος και απώλεια αίματος με τα κόπρανα, κλπ.), θρομβοκυττοπενία, κοκκιοκυττάρωση, απλαστική αναιμία.
Μη γνωστές: περιπτώσεις αιμορραγίας με παρατεταμένους χρόνους αιμορραγίας όπως επίσταξη, αιμορραγία στα ούλα και εντονότερη εμμηνόρροια. Τα συμπτώματα ενδέχεται να συνεχίσουν ακόμα και 4 με 8 ημέρες μετά τη διακοπή του ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Ως αποτέλεσμα, ενδέχεται να υπάρχει μεγαλύτερος κίνδυνος για αιμορραγία κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων.
Υπάρχουσα (αιματέμεση, μέλαινα) ή απόκρυφη γαστρεντερική αιμορραγία, που μπορεί να οδηγήσει σε σιδηροπενική αναιμία (πιο συχνή σε υψηλότερες δόσεις).
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος:
Πολύ σπάνιες: υπογλυκαιμία Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:
Μη γνωστές: υπερουριχαιμία Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Σπάνιες: ενδοκρανιακή αιμορραγία, ζάλη Μη γνωστές: ίλιγγος, κεφαλαλγία Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου:
Όχι συχνές: ρινίτιδα, δύσπνοια
Σπάνιες: βρογχόσπασμος, κρίσεις άσθματος Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου:
Μη γνωστές: μειωμένη ακουστική ικανότητα, εμβοές Αγγειακές διαταραχές:
Σπάνιες: αιμορραγική αγγειίτιδα Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:
Σπάνιες: μηνορραγία Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:
Συχνές: γαστρίτιδα, δυσπεψία, ήπια έως μέτρια απώλεια αίματος στο γαστρεντερικό σωλήνα. Με τη μακροχρόνια ή επαναλαμβανόμενη χρήση, αυτή η απώλεια αίματος μπορεί να οδηγήσει σε αναιμία.
Σπάνιες: σοβαρή γαστρεντερική αιμορραγία, ναυτία, έμετος.
Μη γνωστές: γαστρικά ή δωδεκαδακτυλικά έλκη και διάτρηση, διάρροια.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
Πολύ σπάνιες: ηπατική δυσλειτουργία Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Όχι συχνές: κνίδωση.
Σπάνιες: σύνδρομο Steven-Johnsons, σύνδρομο Lyell’s, πορφύρα, οζώδες ερύθημα, πολύμορφο ερύθημα.
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:
Μη γνωστές: οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ειδικά σε ασθενείς με υπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακή αντιρρόπηση, νεφρωσικό σύνδρομο ή ταυτόχρονη αγωγή με διουρητικά. Κατακράτηση αλάτων και νερού.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:
Σπάνιες: αντίδραση υπερευαισθησίας, αγγειοοίδημα, αλλεργικό οίδημα, αναφυλακτικές αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένου του αναφυλακτικού σοκ.
Πολύ σπάνιες: επιδείνωση των αλλεργικών συμπτωμάτων από αλλεργίες τροφίμων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr και http://www.kitrinikarta.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Τα συνηθέστερα συμπτώματα που αναμένονται με την υπερδοσολογία ενός β-αποκλειστή είναι βραδυκαρδία, υπόταση, βρογχόσπασμος, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια και υπογλυκαιμία. Μέχρι σήμερα έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας (maximum: 2000 mg) με βισοπρολόλη.
Βραδυκαρδία και/ή υπόταση έχουν αναφερθεί. Όλοι οι ασθενείς ανένηψαν. Υπάρχει ευρεία διαφοροποίηση μεταξύ των ατόμων στην ευαισθησία σε εφάπαξ υψηλή δοσολογία της βισοπρολόλης και ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια είναι πιθανώς περισσότερο ευαίσθητοι.
Γενικά σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, η θεραπεία με βισοπρολόλη θα πρέπει να σταματήσει και θα πρέπει να παρασχεθεί υποστηρικτική και συμπτωματική θεραπεία. Περιορισμένα δεδομένα
υποδεικνύουν ότι η βισοπρολόλη υφίσταται αιμοδιύλιση. Βάσει των αναμενόμενων φαρμακολογικών δράσεων και των συστάσεων για άλλους β-αποκλειστές, θα πρέπει να λαμβάνονται τα ακόλουθα γενικά μέτρα όταν είναι κλινικά δικαιολογημένο.
Βραδυκαρδία: Χορήγηση ατροπίνης ενδοφλεβίως. Εάν η ανταπόκριση είναι ανεπαρκής, ισοπρεναλίνη ή άλλος παράγων με θετικές χρονότροπες ιδιότητες μπορεί να δοθεί προσεκτικά. Κάτω από ορισμένες περιστάσεις, μπορεί να είναι αναγκαία η τοποθέτηση βηματοδότη διαφλεβικά.
Υπόταση: Πρέπει να χορηγηθούν ενδοφλέβια υγρά και αγγειοσυσπαστικά. Μπορεί να είναι χρήσιμη η ενδοφλέβια χορήγηση γλυκαγόνης.
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός (δευτέρου ή τρίτου βαθμού): Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να τους χορηγείται έγχυση ισοπρεναλίνης ή τοποθέτηση καρδιακού βηματοδότη διαφλεβικά.
Οξεία επίταση της καρδιακής ανεπάρκειας: Ενδοφλέβια χορήγηση διουρητικών, ινοτρόπων παραγόντων, αγγειοδιασταλτικών παραγόντων.
Βρογχόσπασμος: Χορήγηση βρογχοδιασταλτικής θεραπείας όπως ισοπρεναλίνη, β2- συμπαθητικομιμητικά φάρμακα και/ή αμινοφυλλίνη.
Υπογλυκαιμία: Χορήγηση γλυκόζης ενδοφλεβίως.
Η υπερδοσολογία δεν είναι πιθανή εξαιτίας της χαμηλής περιεκτικότητας ακετυλοσαλικυλικού οξέος στο προϊόν. Δηλητηρίαση (ατυχής υπερδοσολογία) όμως σε νεαρά παιδιά ή θεραπευτική υπερδοσολογία σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας μπορεί να εμφανιστεί με τα εξής συμπτώματα: Τα παρακάτω σχετίζονται με μέτρια δηλητηρίαση: ζάλη, κεφαλαλγία, εμβοές, σύγχυση, ίλιγγος, απώλεια ακοής, εφίδρωση, ζεστά άκρα με οριοθετημένους παλμούς, αυξημένος αναπνευστικός ρυθμός, υπεραερισμός και γαστρεντερικά συμπτώματα (ναυτία, έμετος και γαστρικό άλγος).
Σε περίπτωση σοβαρής δηλητηρίασης παρατηρούνται σοβαρές διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας. Ο αρχικός υπεραερισμός οδηγεί σε αναπνευστική αλκάλωση. Στη συνέχεια εμφανίζεται αναπνευστική οξέωση, ως αποτέλεσμα κατασταλτικής επίδρασης στο αναπνευστικό κέντρο. Η μεταβολική οξέωση προκύπτει, επίσης, λόγω της παρουσίας του σαλικυλικού. Η οξέωση μπορεί να αυξήσει τη μεταφορά του σαλικυλικού μέσου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Δεδομένου ότι στα παιδιά, στα βρέφη και στα νήπια, η δηλητηρίαση συχνά αναγνωρίζεται σε προχωρημένο στάδιο, αυτά έχουν ήδη φτάσει στο στάδιο της οξέωσης. Τα ακόλουθα μπορούν επίσης να προκύψουν: υπερθερμία και εφίδρωση, που οδηγούν σε αφυδάτωση, ανησυχία, σπασμούς, παραισθήσεις και υπογλυκαιμία. Η καταστολή του νευρικού συστήματος που προκαλείται, μπορεί να οδηγήσει σε κώμα, καρδιαγγειακή ανεπάρκεια και αναπνευστική ανακοπή. Η θανατηφόρος δόση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι 25- 30 γραμμάρια. Συγκεντρώσεις σαλικυλικού στο πλάσμα πάνω από 300 mg/l (1,67 mmol/l)
υποδηλώνουν δηλητηρίαση.
Αν μια τοξική δόση έχει καταναλωθεί θα πρέπει να γίνει εισαγωγή στο νοσοκομείο. Σε περίπτωση μέτριας δηλητηρίασης μπορεί να γίνει προσπάθεια πρόκλησης εμέτου. Αν και αυτό αποτύχει, ενδείκνυται η πλύση στομάχου. Το επόμενο στάδιο θα είναι η χορήγηση ενεργού άνθρακα (προσροφητικό) και θειικού νατρίου (καθαρτικό). Επίσης ενδείκνυται αλκάλωση των ούρων (250 mmol NaHCO για 3 ώρες) με παρακολούθηση του pΗ των ούρων. Σε περίπτωση σοβαρής δηλητηρίασης, η αιμοκάθαρση είναι η προτιμώμενη θεραπεία. Συνίσταται συμπτωματική θεραπεία για τα υπόλοιπα συμπτώματα δηλητηρίασης.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: β-αποκλειστές, συνδυασμοί βισοπρολόλης, κωδικός ATC: C07FX04 H βισοπρολόλη είναι ένας ισχυρός, υψηλής εκλεκτικότητας β1- αδρενεργικός αναστολέας. Ο τρόπος δράσης της στην υπέρταση δεν είναι σαφής, αλλά είναι γνωστό ότι η βισοπρολόλη μειώνει αισθητά την δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος. Σε ασθενείς με στηθάγχη, ο αποκλεισμός των β1- υποδοχέων μειώνει την καρδιακή λειτουργία και έτσι μειώνονται οι ανάγκες σε οξυγόνο. Ως εκ τούτου η βισοπρολόλης είναι αποτελεσματική στην εξάλειψη ή μείωση των συμπτωμάτων.
Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων: εμποδίζει την κυκλοοξυγενάση των αιμοπεταλίων μέσω ακετυλίωσης, αναστέλλει τη σύνθεση θρομβοξάνης Α2, μιας ουσίας που απελευθερώνεται από τα αιμοπετάλια και ενεργοποιείται φυσιολογικά και που θα διαδραματίσει ρόλο στην εμφάνιση επιπλοκών σε αθηρωματικές βλάβες.
Επαναλαμβανόμενες δόσεις 20 έως 325 mg οδηγούν στην αναστολή της ενζυμικής δραστηριότητας από 30 έως 95%.
Εξαιτίας του μη αναστρέψιμου χαρακτήρα της δέσμευσης, το αποτέλεσμα παραμένει για τη διάρκεια ζωής ενός αιμοπεταλίου (7-10 ημέρες). Η ανασταλτική επίδραση διαρκεί σε όλη τη διάρκεια της παρατεταμένης θεραπείας και η ενζυμική δραστηριότητα αρχίζει σταδιακά και πάλι κατά την ανανέωση των αιμοπεταλίων, 24 έως 48 ώρες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ επεκτείνει το χρόνο αιμορραγίας κατά μέσο όρο 50 έως 100% περίπου, αλλά μεμονωμένες διαφοροποιήσεις μπορεί να παρατηρηθούν.
Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η ιβουπροφαίνη μπορεί να αναστείλει τη δράση της χαμηλής δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος στη συσσώρευση αιμοπεταλίων όταν χορηγούνται ταυτόχρονα. Σε μία μελέτη, όταν χορηγήθηκε μία δόση ιβουπροφαίνης 400 mg 8 ώρες πριν ή 30 λεπτά μετά από τη λήψη δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος ταχείας αποδέσμευσης (81 mg), παρατηρήθηκε μείωση στη δράση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στο σχηματισμό της θρομβοξάνης ή στη συσσώρευση αιμοπεταλίων.
Παρόλα αυτά, ο περιορισμός των δεδομένων και η αβεβαιότητα που προκύπτει από την εξαγωγή συμπερασμάτων από ex vivo πειράματα σε κλινικό επίπεδο υπονοούν ότι δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα για τη συχνή χρήση ιβουπροφαίνης, και καμία σχετική κλινική επίδραση δε μπορεί να συσχετιστεί με την περιστασιακή χρήση ιβουπροφαίνης.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων απαλλάσει από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών του CURILEN καψάκια σε όλες τις υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού σε περιπτώσεις ιδιοπαθούς (πρωτοπαθούς) υπέρτασης, δευτεροπαθούς υπέρτασης, στηθάγχης. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες στην παιδιατρική χρήση.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η βισοπρολόλη απορροφάται και έχει μια βιολογική διαθεσιμότητα της τάξης του 90% μετά από χορήγηση από το στόμα. Η σύνδεσή της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 30%. Ο όγκος κατανομής της είναι 3,5 l/kg. Η συνολική κάθαρσή της είναι περίπου 15 l/h. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της στο πλάσμα για 10-12 ώρες, δίνει 24 ώρες επίδραση μετά τη χορήγησή της, μία φορά την ημέρα.
Η βισοπρολόλη αποβάλλεται από το σώμα με δύο τρόπους. Το 50% μεταβολίζεται από το ήπαρ προς αδρανείς μεταβολίτες, οι οποίοι στη συνέχεια απεκκρίνονται από τα νεφρά. Το υπόλοιπο 50% αποβάλλεται από τα νεφρά χωρίς να μεταβολιστεί. Δεδομένου ότι η απέκκρισή της πραγματοποιείται στα νεφρά και το ήπαρ με τον ίδιο ρυθμό, δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ή νεφρική ανεπάρκεια. Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς με σταθερή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και με διαταραγμένη ηπατική ή νεφρική λειτουργία δεν έχει μελετηθεί.
Η κινητική της βισοπρολόλης είναι γραμμική και ανεξάρτητη από την ηλικία.
Σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA στάδιο ΙΙΙ) τα επίπεδα της βισοπρολόλης στο πλάσμα είναι υψηλότερα και ο χρόνος ημίσειας ζωής της παρατείνεται σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές.
Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα, σε σταθερή κατάσταση είναι 64 ± 21 ng/ml, για ημερήσια δόση των 10 mg, ενώ ο χρόνος ημιζωής είναι 17 ± 5 ώρες.
Απορρόφηση Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνεται μετά από περίπου 50 λεπτά (tmax). Το κύριο σημείο απορρόφησής του είναι το εγγύς λεπτό έντερο. Ωστόσο, σημαντικό μέρος της δόσης, έχει ήδη υδρολυθεί σε σαλικυλικό οξύ στο εντερικό τοίχωμα κατά τη διάρκεια της διαδικασίας απορρόφησης.
Ο βαθμός υδρόλυσης εξαρτάται από το ρυθμό απορρόφησης.
Ταυτόχρονη κατάποση φαγητού καθυστερεί την απορρόφηση του (χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα), αλλά δεν τη μειώνει.
Κατανομή Ο όγκος κατανομής του ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι περίπου 0,16 l/kg σωματικού βάρους. Το σαλικυλικό οξύ, το οποίο είναι το πρώτο προϊόν μετατροπής του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως στην αλβουμίνη, κατά περισσότερο από 90%. Το σαλικυλικό οξύ διαχέεται αργά στο αρθρικό υγρό. Περνά τον πλακούντα και μετά περνά στο μητρικό γάλα.
Βιομετασχηματισμός Το ακετυλοσαλικυλικό μετατρέπεται κυρίως σε σαλικυλικό οξύ μέσω υδρόλυσης.
Ο χρόνος ημιζωής του ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι σύντομος: περίπου 15- 20 λεπτά.
Το σαλικυλικό οξύ μετατρέπεται στη συνέχεια σε γλυκίνη και σύμπλοκα του γλυκουρονικού οξέος, και σε ίχνη σε γεντισικού οξέος. Σε υψηλότερες θεραπευτικές δοσολογίες, η ικανότητα μετατροπής του σαλικυλικού οξέος αυξάνεται με τη φαρμακοκινητική να γίνεται μη-γραμμική.
Αυτό οδηγεί σε παράταση του δεδομένου χρόνου ημίσειας ζωής του σαλικυλικού οξέος από λίγες ώρες σε περίοδο περίπου είκοσι τεσσάρων ωρών.
Αποβολή Η αποβολή γίνεται κυρίως μέσω των νεφρών. Η σωληναριακή επαναπορρόφηση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος εξαρτάται από το pH. Διαμέσου της αλκαλοποίησης των ούρων, το κλάσμα του αμετάβλητου ακετυλοσαλικυλικού οξέος στα ούρα μπορεί να αυξηθεί από 10% έως 80% περίπου.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας ή ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης. Όπως και άλλοι β-αποκλειστές, η βισοπρολόλη σε υψηλές δόσεις προκάλεσε μητρική τοξικότητα (μειωμένη πρόσληψη τροφής και μείωση του σωματικού βάρους) και εμβρυική/νεογνική τοξικότητα (αυξημένη συχνότητα επαναρρόφησης, μειωμένο βάρος γέννησης των νεογνών, καθυστερημένη σωματική ανάπτυξη), αλλά δεν ήταν τερατογόνος.
Σε μελέτες σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν εμβρυοτοξικότητα και τερατογένεση με χορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε δόσεις που προκαλούν μητρική τοξικότητα. Η κλινική συσχέτιση είναι άγνωστη, αφού οι δόσεις που χρησιμοποιούνται σε μη-κλινικές μελέτες είναι πολύ υψηλότερες (7 φορές τουλάχιστον) από τη συνιστώμενη μέγιστη δόση σε συγκεκριμένες καρδιαγγειακές παθήσεις.
Δεν παρατηρήθηκαν καρκινογόνες δράσεις σε μελέτες με ποντίκια και αρουραίους.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Δισκίο ακετυλοσαλικυλικού οξέος:
Maize starch Cellulose, microcrystalline Stearic acid Υμένιο επικάλυψης:
Polyvinyl alcohol hydrolysed Titanium dioxide (E171)
Talc Lecithin (Soya) (E322)
Xanthan gum Κόνις βισοπρολόλης:
Cellulose, microcrystalline Magnesium stearate Κενό καψάκιο:
Gelatin Titanium dioxide (E171)
Σύνθεση μελάνης:
Shellac, Iron oxide black (E172), propylene glycol, ammonium hydroxide
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
5 (πέντε) χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία άνω των 25 oC.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
PVC/PE/PVDC κυψέλη με φύλλο αλουμινίου.
Συσκευασίες: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 και 100 καψάκια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
UNI-PHARMA ΚΛΕΩΝ ΤΣΕΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ Α.Β.Ε.Ε.
14º χλμ. Εθνικής Οδού Αθηνών - Λαμίας 1 145 64 Κηφισιά Τηλ.: 210 8072512
Fax: 210 8078907
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
5 mg/100 mg: 022990 10 mg/ 100 mg: 022991
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 12-07-2019.
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:09-10-2018