CYCLACUR — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

Cyclacur, επικαλυμμένα δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε λευκό επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 2,0 mg βαλεριανικής οιστραδιόλης.

Κάθε επικαλυμμένο δισκίο χρώματος ανοιχτού καφέ περιέχει 2,0 mg βαλεριανικής οιστραδιόλης και 0,5 mg νοργεστρέλης.

Έκδοχα με γνωστή δράση: λακτόζη μονοϋδρική, σακχρόζη.

Κάθε λευκό επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 46,22 mg λακτόζης μονοϋδρικής και 33,98 mg σακχαρόζης.

Κάθε επικαλυμμένο δισκίο χρώματος ανοιχτού καφέ περιέχει 45,75 mg λακτόζης μονοϋδρικής και 33,43 mg σακχαρόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο δισκίο.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (ΘΟΥ) σε νέες γυναίκες, καθώς και για χρήση στην περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο όταν υπάρχουν διαταραχές του καταμήνιου κύκλου, που οφείλονται σε ανεπαρκή ορμονική έκκριση των ωοθηκών. Δεν συνιστάται για θεραπεία υποκατάστασης μετά την εμμηνόπαυση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Από του στόματος χρήση Πώς να ξεκινήσετε το Cyclacur Εάν η ασθενής έχει ακόμη εμμηνορρυσία, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά την 5η ημέρα του κύκλου (1η ημέρα της εμμηνορρυσίας = 1η ημέρα του κύκλου).

Ασθενείς με αμηνόρροια ή με πολύ σπάνιες εμμηνορρυσίες ή που είναι μετεμμηνοπαυσιακές μπορούν να ξεκινήσουν οποιαδήποτε στιγμή, υπό την προϋπόθεση ότι έχει αποκλειστεί η εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 4.6).

Δοσολογία Τις πρώτες 11 ημέρες λαμβάνεται καθημερινά ένα λευκό δισκίο. Στη συνέχεια, επί 10 ημέρες λαμβάνεται καθημερινά ένα δισκίο χρώματος ανοιχτού καφέ.

Μετά τις 21 ημέρες λήψης των δισκίων ακολουθεί διάλειμμα 7 ημερών, κατά το οποίο δεν λαμβάνονται δισκία.

Τρόπος χορήγησης Κάθε συσκευασία καλύπτει θεραπεία 21 ημερών. Μία νέα συσκευασία Cyclacur πρέπει να αρχίζει μετά το διάστημα των 7 ημερών κατά το οποίο δεν λαμβάνονται δισκία, την ίδια ημέρα της εβδομάδας, όπως και η προηγούμενη.

Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, με λίγο νερό.

Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται κατά προτίμηση την ίδια ώρα κάθε μέρα.

Ανάλογα με το ποια ημέρα ξεκινάτε τη λήψη των δισκίων επικολλήστε το αντίστοιχο αυτοκόλλητο στο πάνω μέρος της συσκευασίας όπου αναγράφεται το «Επικολλήστε εδώ το ημερολογιακό αυτοκόλλητο» (π.χ. αν η πρώτη ημέρα λήψης των δισκίων είναι η Πέμπτη, πρέπει να επιλέξετε την αυτοκόλλητη λωρίδα που ξεκινάει με την ημέρα «Πεμ»). Ξεκινάτε από το δισκίο που βρίσκεται ακριβώς κάτω από τη λέξη «Αρχή» (δισκίο 1). Στη συνέχεια, λαμβάνετε ένα δισκίο καθημερινά ακολουθώντας την πορεία των βελών.

Για την έναρξη και συνέχιση της αντιμετώπισης των μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση για το συντομότερο δυνατό χρονικό διάστημα (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

• Παράλειψη δισκίων Σε περίπτωση που ξεχάσατε να λάβετε ένα δισκίο, θα πρέπει να το λάβετε το συντομότερο δυνατόν. Αν έχουν περάσει πάνω από 24 ώρες, δεν χρειάζεται να ληφθεί επιπλέον δισκίο. Αν ξεχάστηκαν αρκετά δισκία, μπορεί να εμφανιστεί αιμορραγία.

Η αιμορραγία εμφανίζεται συνήθως κατά το διάστημα της 7ήμερης διακοπής λήψης δισκίων, εντός λίγων ημερών μετά τη λήψη του τελευταίου δισκίου.

Επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με ειδικούς πληθυσμούς

• Παιδιατρικός πληθυσμός To Cyclacur δεν ενδείκνυται για χρήση σε παιδιά και εφήβους.

• Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποδηλώνουν την ανάγκη για προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς.

• Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Το Cyclacur δεν έχει μελετηθεί ειδικά σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Τo Cyclacur αντενδείκνυται σε γυναίκες με σοβαρές ηπατικές παθήσεις (βλ. παράγραφο 4.3 ). Σε γυναίκες με μειωμένη ηπατική λειτουργία, απαιτείται στενή παρακολούθηση και σε περίπτωση επιδείνωσης των δεικτών ηπατικής λειτουργίας, η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (ΘΟΥ) θα πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.4).

• Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Το Cyclacur δεν έχει μελετηθεί ειδικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία..

4.3 Αντενδείξεις

Η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (ΘΟΥ) δεν πρέπει να ξεκινά όταν υπάρχει οποιαδήποτε από τις ακόλουθες καταστάσεις. Εάν εμφανιστεί οποιαδήποτε από αυτές τις καταστάσεις κατά τη διάρκεια της χρήσης ΘΟΥ, τότε το προϊόν πρέπει να διακόπτεται άμεσα.

• Γνωστός καρκίνος του μαστού, προηγούμενος καρκίνος του μαστού ή υποψία ύπαρξης καρκίνου του μαστού

• Γνωστοί οιστρογονοεξαρτώμενοι κακοήθεις όγκοι ή υποψία ύπαρξης οιστρογονοεξαρτώμενων κακοήθων όγκων (π.χ. καρκίνος του ενδομητρίου)

• Αδιάγνωστη αιμορραγία από το γεννητικό σύστημα

• Μη υποκείμενη σε θεραπεία υπερπλασία του ενδομητρίου

• Προηγούμενη ή τρέχουσα φλεβική θρομβοεμβολή (εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση, πνευμονική εμβολή)

• Γνωστή θρομβοφιλία (π.χ. ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, πρωτεΐνης S, ή αντιθρομβίνης, βλ παράγραφο 4.4)

• Ενεργή ή πρόσφατη αρτηριακή θρομβοεμβολική νόσος (π.χ. στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου)

• Οξεία ηπατική νόσος ή ιστορικό ηπατικής νόσου, εφόσον οι δείκτες της ηπατικής λειτουργίας δεν έχουν επανέλθει στις φυσιολογικές τιμές

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Πορφυρία

• Κύηση και γαλουχία

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το Cyclacur δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αντισυλληπτικό.

Εφόσον χρειάζεται να ληφθούν αντισυλληπτικά μέτρα, τότε πρέπει να χρησιμοποιούνται μη ορμονικές μέθοδοι (με εξαίρεση τις μεθόδους ρυθμού και θερμοκρασίας). Εάν υπάρχει πιθανότητα κύησης, τότε η λήψη των δισκίων πρέπει να διακοπεί μέχρι να αποκλειστεί η κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).

Για τη θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, η ΘΟΥ πρέπει να ξεκινά μόνο για τα συμπτώματα που επηρεάζουν δυσμενώς την ποιότητα ζωής. Σε κάθε περίπτωση, πρέπει να γίνεται προσεκτική εκτίμηση των κινδύνων και του οφέλους, τουλάχιστον μια φορά το χρόνο και η ΘΟΥ πρέπει να συνεχίζεται μόνο εφόσον το όφελος υπερτερεί του κινδύνου.

Τα αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με τους κινδύνους που σχετίζονται με τη ΘΟΥ στη θεραπεία της πρόωρης εμμηνόπαυσης είναι περιορισμένα. Εντούτοις, λόγω του χαμηλότερου απόλυτου κινδύνου στις νεότερες γυναίκες, η αναλογία μεταξύ οφέλους/κινδύνου μπορεί να είναι ευνοϊκότερη για αυτές τις γυναίκες από ότι στις πιο ηλικιωμένες γυναίκες.

Ιατρική εξέταση/παρακολούθηση Πριν την έναρξη ή την επανέναρξη της ΘΟΥ, θα πρέπει να λαμβάνεται ένα πλήρες ατομικό και οικογενειακό ιατρικό ιστορικό. Η φυσική εξέταση (συμπεριλαμβανομένης της πυέλου και των μαστών) θα πρέπει να γίνεται με βάση το ιστορικό αυτό και με βάση τις αντενδείξεις και τις προειδοποιήσεις για τη χρήση. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνιστώνται περιοδικοί προληπτικοί έλεγχοι, το είδος και η συχνότητα των οποίων θα πρέπει να εξατομικεύονται για κάθε γυναίκα. Θα πρέπει να δίνονται συμβουλές στις γυναίκες σχετικά με ποιες μεταβολές στους μαστούς τους θα πρέπει να αναφέρουν στο γιατρό τους ή τον νοσηλευτή τους.

Διερευνητικές εξετάσεις, που συμπεριλαμβάνουν και κατάλληλα απεικονιστικά εργαλεία, π.χ.

μαστογραφία, θα πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με τις ισχύουσες αποδεκτές πρακτικές απεικόνισης, τροποποιημένες ανάλογα με τις κλινικές ανάγκες της κάθε ασθενούς.

Καταστάσεις που απαιτούν παρακολούθηση Αν υπάρχει οποιαδήποτε από τις παρακάτω καταστάσεις ή έχει εμφανιστεί στο παρελθόν και/ή έχει επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή κατά τη διάρκεια προηγούμενης ορμονικής θεραπείας, η ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι οι καταστάσεις αυτές μπορεί να επανεμφανιστούν ή να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Cyclacur και συγκεκριμένα:

• Λειομύωμα (ινομυώματα μήτρας) ή ενδομητρίωση

• Παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικές διαταραχές (βλ. παρακάτω)

• Παράγοντες κινδύνου για οιστρογονοεξαρτώμενους όγκους, π.χ. 1ου βαθμού κληρονομικότητα για καρκίνο του μαστού

• Υπέρταση

• Ηπατικές διαταραχές (π.χ. αδένωμα ήπατος)

• Σακχαρώδης διαβήτης με ή χωρίς αγγειακές επιπλοκές

• Χολολιθίαση

• Ημικρανία ή (σοβαρή) κεφαλαλγία

• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

• Ιστορικό υπερπλασίας ενδομητρίου (βλ. παρακάτω)

• Επιληψία

• Άσθμα

• Ωτοσκλήρυνση

• Καλοήθης πάθηση του μαστού

• Χορεία του Sydenham Λόγοι για άμεση διακοπή της θεραπείας Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση που διαπιστωθεί κάποια αντένδειξη και στις παρακάτω περιπτώσεις:

• Ίκτερος ή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας

• Σημαντική αύξηση της αρτηριακής πίεσης

• Νέα εμφάνιση κεφαλαλγίας ημικρανικού τύπου

• Εγκυμοσύνη Υπερπλασία ενδομητρίου και καρκίνωμα Σε γυναίκες με άθικτη μήτρα, ο κίνδυνος υπερπλασίας του ενδομητρίου και καρκίνου του ενδομητρίου αυξάνεται όταν τα οιστρογόνα χορηγούνται μόνα τους για εκτεταμένα χρονικά διαστήματα. Η καταγεγραμμένη αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του ενδομητρίου σε χρήστριες μόνο οιστρογόνων είναι από 2 έως 12 φορές μεγαλύτερος σε σχέση με τις μη- χρήστριες, ανάλογα με τη διάρκεια της θεραπείας και τη δόση του οιστρογόνου (βλ. παράγραφο 4.8). Μετά τη διακοπή της θεραπείας, ο κίνδυνος μπορεί να παραμείνει αυξημένος για τουλάχιστον 10 χρόνια.

Η προσθήκη προγεσταγόνου με κυκλική χρήση για τουλάχιστον 12 ημέρες ανά μήνα / κύκλο 28 ημερών ή η συνεχής συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου σε γυναίκες που δεν έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή, προλαμβάνει τον επιπλέον κίνδυνο που σχετίζεται με τη ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνο.

Αιμορραγία εκ διαφυγής και σταγονοειδής αιμορραγία μπορεί να εμφανιστεί κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας. Αν η αιμορραγία εκ διαφυγής ή η σταγονοειδής αιμορραγία εμφανίζεται μετά από κάποιο χρόνο θεραπείας ή συνεχίζεται αφού διακοπεί η θεραπεία, θα πρέπει να γίνεται έρευνα για να βρεθεί η αιτία, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει βιοψία του ενδομητρίου για τον αποκλεισμό κακοήθειας.

Καρκίνος του μαστού Το σύνολο των διαθέσιμων στοιχείων καταδεικνύει αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού στις γυναίκες που λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου ή μονοθεραπεία ΘΟΥ με οιστρογόνο, ο οποίος εξαρτάται από τη διάρκεια της θεραπείας.

Συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου

• Η τυχαιοποιημένη δοκιμή με εικονικό φάρμακο η μελέτη Women’s Health Initiative study (WHI) και μια μετα-ανάλυση διερευνητικών επιδημιολογικών μελετών συμφωνούν με τα ευρήματα για αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου ως ΘΟΥ, ο οποίος καθίσταται εμφανής μετά από 3 (1 – 4) χρόνια (βλ. παράγραφο 4.8).

• Η μελέτη WHI δεν διαπίστωσε αύξηση του κινδύνου καρκίνου του μαστού σε γυναίκες με υστερεκτομή, που χρησιμοποιούν ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνα. Μελέτες παρατήρησης αναφέρουν ως επί το πλείστον μικρή αύξηση του κινδύνου διάγνωσης καρκίνου του μαστού, η οποία αύξηση είναι χαμηλότερη από αυτή που παρατηρείται σε χρήστες συνδυασμών οιστρογόνου/προγεσταγόνου (βλ. παράγραφο 4.8).

Αποτελέσματα από μια μετα-ανάλυση μεγάλης κλίμακας καταδεικνύουν ότι μετά από τη διακοπή της θεραπείας, ο αυξημένος κίνδυνος θα μειωθεί με την πάροδο του χρόνου και ότι ο χρόνος που απαιτείται για να επανέλθει στα κανονικά επίπεδα εξαρτάται από τη διάρκεια της

προηγούμενης χρήσης της ΘΟΥ. Όταν η ΘΟΥ λαμβάνεται για περισσότερο από 5 χρόνια, ο κίνδυνος ενδέχεται να παραμένει για 10 χρόνια ή περισσότερο.

H ΘΟΥ, ιδιαίτερα η θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνων-προγεσταγόνων, αυξάνει την πυκνότητα στις εικόνες της μαστογραφίας, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς τον ακτινολογικό εντοπισμό του καρκίνου του μαστού.

Καρκίνος των ωοθηκών Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι πολύ πιο σπάνιος από τον καρκίνο του μαστού.

Επιδημιολογικά στοιχεία από μια μετα-ανάλυση μεγάλης κλίμακας καταδεικνύουν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνα ή με συνδυασμό οιστρογόνων-προγεσταγόνων. Ο κίνδυνος αυτός είναι εμφανής εντός 5 ετών χρήσης, ενώ μειώνεται με την πάροδο του χρόνου μετά τη διακοπή της χρήσης.

Ορισμένες άλλες μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της δοκιμής WHI, καταδεικνύουν ότι η χρήση συνδυασμένων ΘΟΥ ενδέχεται να συσχετίζεται με παρόμοιο ή ελαφρώς μικρότερο κίνδυνο (βλ.

παράγραφο 4.8)

Φλεβική Θρομβοεμβολή Η ΘΟΥ σχετίζεται με 1,3 έως 3-πλάσιο κίνδυνο εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ), δηλ. εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης ή πνευμονικής εμβολής. Η εμφάνιση ενός τέτοιου συμβάντος είναι πιθανότερη κατά τον πρώτο χρόνο της ΘΟΥ παρά αργότερα (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς με γνωστές θρομβοφιλικές καταστάσεις έχουν αυξημένο κίνδυνο ΦΘΕ και η ΘΟΥ μπορεί να συμβάλλει στον κίνδυνο αυτό. Συνεπώς, η ΘΟΥ αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).

Στους γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ περιλαμβάνονται η χρήση οιστρογόνων, η αυξημένη ηλικία, μείζων χειρουργική επέμβαση, παρατεταμένη ακινησία, παχυσαρκία (ΔΜΣ > 30 kg/m²), η εγκυμοσύνη, η περίοδος μετά τον τοκετό, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) και ο καρκίνος. Δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με τον πιθανό ρόλο των κιρσών στη φλεβική θρομβοεμβολή.

Όπως σε όλους τους μετεγχειρητικούς ασθενείς, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ανάγκη λήψης προφυλακτικών μέτρων για την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής μετά το χειρουργείο. Εάν αναμένεται παρατεταμένη ακινησία μετά από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση, συνιστάται η προσωρινή διακοπή της ΘΟΥ 4 έως 6 εβδομάδες νωρίτερα. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξαναρχίζει μέχρις ότου η γυναίκα κινητοποιηθεί πλήρως.

Σε γυναίκες χωρίς ατομικό ιστορικό ΦΘΕ, αλλά με συγγενή πρώτου βαθμού που έχει ιστορικό θρόμβωσης σε νεαρή ηλικία, μπορεί να προταθεί προληπτικός έλεγχος, αφού γίνει προσεκτική ενημέρωση σχετικά με τους περιορισμούς (μόνο ένα ποσοστό των θρομβοφιλικών ανωμαλιών προσδιορίζονται μετά από έλεγχο). Αν διαγνωστεί θρομβοφιλική ανωμαλία, η οποία απομονώνεται με θρόμβωση σε μέλη της οικογένειας ή αν η ανωμαλία είναι ‘σοβαρή’ (π.χ.

ανεπάρκεια αντιθρομβίνης, πρωτεΐνης S ή πρωτεΐνης C ή συνδυασμός ανωμαλιών), η ΘΟΥ, αντενδείκνυται.

Σε γυναίκες που λαμβάνουν ήδη χρόνια αντιπηκτική θεραπεία απαιτείται προσεκτική αξιολόγηση του οφέλους-κινδύνου της χρήσης ΘΟΥ.

Αν εμφανιστεί φλεβική θρομβοεμβολή μετά την έναρξη της θεραπείας, το φάρμακο θα πρέπει να διακόπτεται. Θα πρέπει να ενημερώνονται οι ασθενείς να επικοινωνήσουν αμέσως με το γιατρό τους αν αντιληφθούν κάποιο πιθανό σύμπτωμα θρομβοεμβολής (π.χ. επώδυνη διόγκωση κάτω άκρου, αιφνίδιο άλγος στο θώρακα, δύσπνοια).

Στεφανιαία νόσος (ΣτΝ)

Δεν υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, προστασίας ενάντια στο έμφραγμα του μυοκαρδίου σε γυναίκες με ή χωρίς ΣτΝ που έλαβαν συνδυασμένη ΘΟΥ οιστρογόνου και προγεσταγόνου ή ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνο. Ο σχετικός κίνδυνος για ΣτΝ κατά τη διάρκεια χρήσης συνδυασμένης ΘΟΥ οιστρογόνου και προγεσταγόνου είναι ελαφρά αυξημένος. Καθώς η αρχική τιμή αναφοράς του απόλυτου κινδύνου της ΣτΝ εξαρτάται

εντόνως από την ηλικία, ο αριθμός των επιπλέον περιπτώσεων ΣτΝ, λόγω χρήσης οιστρογόνου και προγεσταγόνου, είναι πολύ χαμηλός σε υγιείς γυναίκες που βρίσκονται κοντά στην εμμηνόπαυση, αλλά θα αυξηθεί με την αύξηση της ηλικίας.

Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ)

Η συνδυασμένη θεραπεία με οιστρογόνο-προγεσταγόνο και η θεραπεία μόνο με οιστρογόνο σχετίζονται με έως και 1,5 φορά μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικού ΑΕΕ. Ο σχετικός κίνδυνος δεν μεταβάλλεται με την ηλικία ή τον χρόνο έως την εμμηνόπαυση. Ωστόσο, καθώς ο αρχικός κίνδυνος για ΑΕΕ εξαρτάται έντονα από την ηλικία, ο συνολικός κίνδυνος για ΑΕΕ σε γυναίκες που χρησιμοποιούν ΘΟΥ θα αυξηθεί με την ηλικία (βλ παράγραφο 4.8).

Ηπατίτιδα C Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με το φαρμακευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη με ή χωρίς ντασαμπουβίρη, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV), αυξήσεις της ALT σε επίπεδα μεγαλύτερα από 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ήταν σημαντικά πιο συχνές σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως τα Συνδυασμένα Ορμονικά Αντισυλληπτικά (CHC). Επιπλέον, επίσης σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη παρατηρήθηκαν αυξημένες τιμές της ALT σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτική αγωγή που περιείχε αιθινυλοιστραδιόλη, όπως τα CHC. Οι γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα διαφορετικά από την αιθινυλοιστραδιόλη, όπως οιστραδιόλη, είχαν ποσοστό αύξησης της ALT παρόμοιο με αυτά αυτών που δεν λάμβαναν οιστρογόνα. Ωστόσο, λόγω του περιορισμένου αριθμού γυναικών που λάμβαναν αυτά τα άλλα οιστρογόνα, απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με το φαρμακευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη με ή χωρίς ντασαμπουβίρη και επίσης το φαρμακευτικό σχήμα γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη.

Βλ. παράγραφο 4.5.

Άλλες καταστάσεις  Τα οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση υγρών. Έτσι, οι ασθενείς με καρδιακή ή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

 Οι γυναίκες με προϋπάρχουσα υπερτριγλυκεριδαιμία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια οιστρογονικής ή ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης, καθώς έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις μεγάλων αυξήσεων των τριγλυκεριδίων του πλάσματος που οδήγησαν σε παγκρεατίτιδα με τη χορήγηση οιστρογονοθεραπείας σε τέτοιες περιπτώσεις.

 Τα οιστρογόνα αυξάνουν τη θυροειδική δεσμευτική σφαιρίνη (TBG), προκαλώντας αύξηση της κυκλοφορούσας ολικής θυρεοειδικής ορμόνης, όπως αυτή μετράται δια του συνδεδεμένου με πρωτεΐνες ιωδίου (PBI), τα επίπεδα Τ4 (με ραδιοανοσομετρική μέθοδο ή χρωματογραφικά) ή τα επίπεδα Τ3 (με ραδιοανοσομετρική μέθοδο). Το κλάσμα πρόσληψης Τ3 μειώνεται, αντικατοπτρίζοντας την αυξημένη TBG. Οι συγκεντρώσεις ελεύθερης Τ4 και ελεύθερης Τ3 παραμένουν αμετάβλητες. Άλλες δεσμευτικές πρωτεΐνες μπορεί να αυξηθούν στο πλάσμα π.χ. η δεσμευτική σφαιρίνη κορτικοειδών (CBG), η δεσμευτική σφαιρίνη των ορμονών του φύλου (SHBG), προκαλώντας αύξηση των κυκλοφορούντων κορτικοστεροειδών και των στεροειδών του φύλου αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις των ελεύθερων ή των βιολογικά ενεργών ορμονών παραμένουν αμετάβλητες. Άλλες πρωτεΐνες του πλάσματος μπορεί να παρουσιάσουν αύξηση (υπόστρωμα αγγειοτασίνης/ρενίνης, α-Ι-αντιθρυψίνη, σερουλοπλασμίνη).

 Η ΘΟΥ δεν βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία. Υπάρχουν κάποια αποδεικτικά στοιχεία αυξημένου κινδύνου πιθανής άνοιας σε γυναίκες που ξεκινούν να χρησιμοποιούν συνεχή συνδυασμένη ΘΟΥ ή ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνο μετά την ηλικία των 65 ετών.

 Στενή ιατρική παρακολούθηση (συμπεριλαμβανομένων περιοδικών μετρήσεων των επιπέδων προλακτίνης) είναι απαραίτητη, εάν η ασθενής έχει προλακτίνωμα.

 Περιστασιακά μπορεί να εμφανιστεί χλόασμα, ειδικά σε γυναίκες με ιστορικό χλοάσματος κύησης. Γυναίκες με τάση για χλόασμα πρέπει να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο ή την υπεριώδη ακτινοβολία όσο λαμβάνουν ΘΟΥ.

 Τα εξωγενή οιστρογόνα μπορούν να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν τα συμπτώματα κληρονομικού και επίκτητου αγγειοοιδήματος.

 Μία γενική συσχέτιση ανάμεσα στη χρήση ΘΟΥ και την ανάπτυξη κλινικής υπέρτασης δεν έχει τεκμηριωθεί. Μικρές αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση έχουν αναφερθεί σε γυναίκες που λαμβάνουν ΘΟΥ. Κλινικά σημαντικές αυξήσεις είναι σπάνιες. Ωστόσο, αν σε εξατομικευμένες περιπτώσεις αναπτυχθεί εμμένουσα, κλινικά σημαντική υπέρταση κατά τη διάρκεια χρήσης ΘΟΥ, τότε μπορεί να ληφθεί υπόψη η διακοπή της ΘΟΥ.

 Παρόλο που η ΘΟΥ μπορεί να έχει επίδραση στην περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη και στην ανοχή της γλυκόζης, δεν υπάρχει γενικά ανάγκη να τροποποιηθεί η θεραπευτική δοσολογία στις διαβητικές γυναίκες που χρησιμοποιούν ΘΟΥ. Ωστόσο, οι διαβητικές γυναίκες πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά όσο λαμβάνουν ΘΟΥ.

Έκδοχα Τα δισκία Cyclacur περιέχουν λακτόζη μονοϋδρική. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Τα δισκία Cyclacur περιέχουν σακχαρόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε γλυκόζη, κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης-ισομαλτάσης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Η ορμονική αντισύλληψη πρέπει να σταματά όταν ξεκινά η ΘΟΥ και πρέπει να δίνεται η συμβουλή στην ασθενή να χρησιμοποιεί μη ορμονικές αντισυλληπτικές μεθόδους, εφόσον απαιτείται.

Σημείωση: Ανατρέξτε στις συνταγογραφικές πληροφορίες των συγχορηγούμενων φαρμάκων για πιθανές αλληλεπιδράσεις.

Επιδράσεις άλλων φαρμάκων στο Cyclacur Ουσίες που αυξάνουν την κάθαρση των ορμονών του φύλου (μειωμένη αποτελεσματικότητα από επαγωγή των ενζύμων)

Ο μεταβολισμός των οιστρογόνων (και των προγεσταγόνων) μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών όπως είναι τα αντιεπιληπτικά (π.χ. βαρβιτουρικά, φαινυτοΐνη, πριμιδόνη, καρβαμαζεπίνη) και τα αντι-λοιμώδη (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, νεβιραπίνη, εφαβιρένζη) που ως γνωστό επάγουν τα υπεύθυνα για το μεταβολισμό των φαρμάκων ένζυμα, και πιο συγκεκριμένα τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450, και πιθανότατα επίσης με την φελβουμάτη, την γκριζεοφουλβίνη, την οξκαρβαζεπίνη, την τοπιραμάτη και τα προϊόντα που περιλαμβάνουν το φυτικό παρασκεύασμα St. John’s Wort (Hypericum perforatum).

Από κλινική άποψη, ο αυξημένος μεταβολισμός οιστρογόνων και προγεσταγόνων μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη δραστικότητα και αλλαγές στο αιμορραγικό προφίλ της μήτρας.

H επαγωγή των ενζύμων μπορεί να παρατηρηθεί ήδη μετά από μερικές ημέρες θεραπείας. Η μέγιστη επαγωγή των ενζύμων γενικά φαίνεται μέσα σε μερικές εβδομάδες. Μετά τη διακοπή του φαρμάκου η επαγωγή των ενζύμων μπορεί να διατηρηθεί για περίπου 4 εβδομάδες.

Ουσίες με ποικίλες επιδράσεις στην κάθαρση των ορμονών του φύλου

Όταν συγχορηγούνται με ορμόνες του φύλου, πολλοί συνδυασμοί των αναστολέων πρωτεάσης/HIV και μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, συμπεριλαμβανομένων των συνδυασμών με αναστολείς HCV, μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του οιστρογόνου ή των προγεσταγόνων ή και των δύο στο πλάσμα.

Η καθαρή επίδραση αυτών των αλλαγών μπορεί να είναι κλινικά σχετική σε ορισμένες περιπτώσεις.

Συνεπώς, ανατρέξτε στις συνταγογραφικές πληροφορίες των συγχορηγούμενων φαρμάκων HIV/HCV για πιθανές αλληλεπιδράσεις καθώς και σχετικές συστάσεις.

Ουσίες που μειώνουν την κάθαρση των ορμονών του φύλου (αναστολείς ενζύμων)

Ισχυροί και μέτριοι αναστολείς CYP3A4, όπως τα αντιμυκητιασικά αζόλης (π.χ. φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη) η βεραπαμίλη, οι μακρολίδες (π.χ.

κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη), η διλτιαζέμη και ο χυμός γκρέιπφρουτ μπορούν να αυξήσουν τη συγκέντρωση του οιστρογόνου ή του προγεσταγόνου ή και των δύο στο πλάσμα. Ουσίες που υπόκεινται σε σημαντική σύζευξη (π.χ. παρακεταμόλη) μπορεί να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα της οιστραδιόλης μέσω ανταγωνιστικής αναστολής του συστήματος σύζευξης κατά τη διάρκεια της απορρόφησης.

Σε μεμονωμένες περιπτώσεις, η ανάγκη για από του στόματος αντιδιαβητικά ή ινσουλίνη μπορεί να αλλάξει ως αποτέλεσμα της επίδρασης στην ανοχή της γλυκόζης.

Επίδραση της ΘΟΥ με οιστρογόνα σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Τα ορμονικά αντισυλληπτικά που περιέχουν οιστρογόνα, έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της λαμοτριγίνης στο πλάσμα όταν συγχορηγούνται, λόγω επαγωγής της γλυκουρονιδίωσης της λαμοτριγίνης. Αυτό μπορεί να μειώσει τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Αν και η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης και της λαμοτριγίνης δεν έχει μελετηθεί, αναμένεται ότι υπάρχει παρόμοια αλληλεπίδραση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του ελέγχου των επιληπτικών κρίσεων μεταξύ των γυναικών που λαμβάνουν και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα μαζί.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με το φαρμακευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη με ή χωρίς ντασαμπουβίρη για τον HCV, αυξήσεις της ALT σε επίπεδα μεγαλύτερα από 5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) ήταν σημαντικά πιο συχνές σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως τα Συνδυασμένα Ορμονικά Αντισυλληπτικά (CHC). Οι γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα διαφορετικά από την αιθινυλοιστραδιόλη, όπως οιστραδιόλη, είχαν ποσοστό αύξησης της ALT παρόμοιο με αυτά αυτών που δεν λάμβαναν οιστρογόνα. Ωστόσο, λόγω του περιορισμένου αριθμού γυναικών που λάμβαναν αυτά τα άλλα οιστρογόνα, απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με το φαρμακευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη με ή χωρίς ντασαμπουβίρη και επίσης το φαρμακευτικό σχήμα γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη (βλ.

παράγραφο 4.4).

Εργαστηριακοί έλεγχοι Η χρήση των στεροειδών του φύλου μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα συγκεκριμένων εργαστηριακών εξετάσεων, συμπεριλαμβανομένων των βιοχημικών παραμέτρων του ήπατος, του θυρεοειδούς, των επινεφριδίων και των νεφρών, των επιπέδων των (φορέων) πρωτεϊνών στο πλάσμα, π.χ. τη σφαιρίνη που δεσμεύει τα κορτικοστεροειδή και τα κλάσματα των λιπιδίων/λιποπρωτεϊνών, τις παραμέτρους του μεταβολισμού των υδατανθράκων και τις παραμέτρους της πήξης και της ινωδόλυσης. Οι μεταβολές γενικά παραμένουν μέσα στα φυσιολογικά εργαστηριακά όρια. Για περισσότερες πληροφορίες, δείτε την παράγραφο 4.4 «Άλλες καταστάσεις».

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Το Cyclacur δεν ενδείκνυται για χρήση κατά την κύηση. Αν προκύψει κύηση κατά την φαρμακευτική αγωγή με το Cyclacur, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Κλινικά δεδομένα σε περιορισμένο αριθμό κυήσεων όπου υπήρξε έκθεση στο προϊόν δεν υποδεικνύουν ανεπιθύμητες ενέργειες της νοργεστρέλης στο έμβρυο.

Τα αποτελέσματα από την πλειονότητα των μέχρι σήμερα επιδημιολογικών μελετών, που σχετίζονται με ακούσια έκθεση του εμβρύου σε συνδυασμούς οιστρογόνων με άλλα προγεσταγόνα, δεν δείχνουν τερατογόνο ή εμβρυοτοξική επίδραση.

Θηλασμός Το Cyclacur δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Δεν έχει παρατηρηθεί καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων σε χρήστριες του Cyclacur.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση ΘΟΥ αναφέρονται στην παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση».

Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε χρήστριες ΘΟΥ (δεδομένα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος), αλλά για τις οποίες η συσχέτιση με το Cyclacur δεν έχει ούτε επιβεβαιωθεί ούτε αναιρεθεί είναι:

Αναφέρεται ο πιο κατάλληλος όρος MedDRA (έκδοση 26.0) για να περιγράψει μία συγκεκριμένη αντίδραση. Συνώνυμα ή σχετιζόμενες καταστάσεις δεν αναφέρονται αλλά πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Κίνδυνος καρκίνου του μαστού

- Έως και 2 φορές αυξημένος κίνδυνος για διάγνωση καρκίνου του μαστού αναφέρθηκε σε γυναίκες που λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία με οιστρογόνο-προγεσταγόνο για περισσότερα από 5 χρόνια.

- Ο αυξημένος κίνδυνος για τους χρήστες μονοθεραπείας οιστρογόνων είναι χαμηλότερος από αυτόν που παρατηρείται στους χρήστες συνδυασμών οιστρογόνων/προγεσταγόνων.

Ο βαθμός του κινδύνου εξαρτάται από τη διάρκεια της χρήσης (βλ. παράγραφο 4.4).

- Παρουσιάζονται οι εκτιμήσεις απόλυτου κινδύνου που βασίζονται στα αποτελέσματα της μεγαλύτερης τυχαιοποιημένης, δοκιμής με εικονικό φάρμακο (μελέτη WHI) και της μεγαλύτερης μετα-ανάλυσης διερευνητικών επιδημιολογικών μελετών.

Η μεγαλύτερη μετα-ανάλυση διερευνητικών επιδημιολογικών μελετών Eκτιμώμενος επιπρόσθετος κίνδυνος για καρκίνο του μαστού μετά από 5ετή χρήση σε γυναίκες με ΒΜΙ 27 (kg/m2)

* Με βάση τα αρχικά ποσοστά επιπτώσεων στην Αγγλία το 2015 σε γυναίκες με BMI 27 (kg/m2).

Σημείωση: Καθώς η συχνότητα επίπτωσης του καρκίνου του μαστού διαφέρει ανάμεσα στις χώρες της ΕΕ, ο αριθμός των επιπλέον περιστατικών καρκίνου του μαστού επίσης μεταβάλλεται αναλογικά.

Eκτιμώμενος επιπρόσθετος κίνδυνος για καρκίνο του μαστού μετά από 10ετή χρήση σε γυναίκες με ΒΜΙ 27 (kg/m2)

* Με βάση τα αρχικά ποσοστά επιπτώσεων στην Αγγλία το 2015 σε γυναίκες με BMI 27 (kg/m2)

Σημείωση: Καθώς η συχνότητα επίπτωσης του καρκίνου του μαστού διαφέρει ανάμεσα στις χώρες της ΕΕ, ο αριθμός των επιπλέον περιστατικών καρκίνου του μαστού επίσης θα μεταβάλλεται αναλογικά.

* Μελέτη WHI σε γυναίκες χωρίς μήτρα, που δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του μαστού.

‡ Όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε γυναίκες που δεν είχαν χρησιμοποιήσει ΘΟΥ πριν από τη μελέτη, δεν υπήρχε εμφανής αυξημένος κίνδυνος κατά τα 5 πρώτα χρόνια θεραπείας: μετά από 5 έτη ο κίνδυνος ήταν μεγαλύτερος από ότι στις μη-χρήστριες.

Κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με μήτρα Ο κίνδυνος για καρκίνο του ενδομητρίου είναι περίπου 5 σε κάθε 1.000 γυναίκες με μήτρα, που δεν χρησιμοποιούν ΘΟΥ. Σε γυναίκες με μήτρα, δεν συνιστάται η χρήση ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνο γιατί αυξάνει τον κίνδυνο για καρκίνο του ενδομητρίου (βλ. παράγραφο 4.4).

Ανάλογα με τη διάρκεια της χρήσης μόνο με οιστρογόνο και τη δόση του οιστρογόνου, η αύξηση του κινδύνου καρκίνου του ενδομητρίου σε επιδημιολογικές μελέτες, κυμάνθηκε μεταξύ 5 και 55 επιπρόσθετων περιπτώσεων που διαγνώστηκαν σε κάθε 1000 γυναίκες ηλικίας μεταξύ των 50 και 65 ετών.

Η προσθήκη ενός προγεσταγόνου στη θεραπεία μόνο με οιστρογόνο για τουλάχιστον 12 ημέρες ανά κύκλο μπορεί να αποτρέψει αυτόν τον αυξημένο κίνδυνο. Στην Μελέτη Million Women, η χρήση για πέντε χρόνια συνδυασμένης (διαδοχικής ή συνεχόμενης) ΘΟΥ δεν αύξησε τον κίνδυνο για καρκίνο του ενδομητρίου (Σχετικός Κίνδυνος 1,0 (CI: 0,8-1,2)).

Καρκίνος των ωοθηκών

Η χρήση θεραπείας ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνα ή με συνδυασμό οιστρογόνων -προγεσταγόνων έχει συσχετιστεί με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο διάγνωσης καρκίνου των ωοθηκών (βλ.

παράγραφο 4.4).

Μια μετα-ανάλυση από 52 επιδημιολογικές μελέτες κατέδειξε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών σε γυναίκες στις οποίες χορηγείται θεραπεία ΘΟΥ σε σύγκριση με τις γυναίκες στις οποίες δεν χορηγήθηκε ποτέ θεραπεία ΘΟΥ (RR 1,43, 95 % ΔΕ 1,31 – 1,56). Η χορήγηση θεραπείας ΘΟΥ για 5 έτη σε γυναίκες ηλικίας 50 έως 54 ετών οδήγησε σε περίπου 1 επιπλέον περιστατικό ανά 2.000 ασθενείς. Σε γυναίκες ηλικίας 50 έως 54 ετών που δεν λαμβάνουν θεραπεία ΘΟΥ, περίπου 2 στις 2.000 γυναίκες θα διαγνωστούν με καρκίνο των ωοθηκών σε χρονικό διάστημα 5 ετών.

Κίνδυνος για φλεβική θρομβοεμβολή Η ΘΟΥ σχετίζεται με 1,3 – 3 φορές αυξημένο σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ), δηλαδή εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης ή πνευμονικής εμβολής. Η εμφάνιση ενός τέτοιου συμβάντος είναι πιο πιθανή κατά τον πρώτο χρόνο χρήσης θεραπεία υποκατάστασης (βλ. παράγραφο 4.4). Παρατίθενται τα αποτελέσματα των μελετών WHI:

*Μελέτη σε γυναίκες χωρίς μήτρα.

Κίνδυνος για στεφανιαία νόσο (ΣτΝ)

Ο κίνδυνος για στεφανιαία νόσο είναι ελαφρά αυξημένος σε χρήστριες συνδυασμένης ΘΟΥ με οιστρογόνο-προγεσταγόνο, ηλικίας άνω των 60 ετών (βλ. παράγραφο 4.4).

Κίνδυνος για ισχαιμικό ΑΕΕ Η χρήση θεραπείας μόνο με οιστρογόνο και με οιστρογόνο-προγεσταγόνο συσχετίζεται με αύξηση έως και 1,5 φορά του σχετικού κινδύνου για ισχαιμικό ΑΕΕ. Ο κίνδυνος για αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο δεν αυξάνεται κατά τη διάρκεια χρήσης ΘΟΥ.

Ο σχετικός κίνδυνος δεν εξαρτάται από την ηλικία ή τη διάρκεια της χρήσης, αλλά καθώς ο αρχικός κίνδυνος εξαρτάται έντονα από την ηλικία, ο συνολικός κίνδυνος για εγκεφαλικό επεισόδιο σε γυναίκες που χρησιμοποιούν ΘΟΥ θα αυξηθεί με την ηλικία, βλ. παράγραφο 4.4.

* Δεν υπήρξε διαφοροποίηση μεταξύ ισχαιμικού και αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου.

Έχουν αναφερθεί και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία οιστρογόνων/προγεσταγόνων

- Νόσος της χοληδόχου κύστης.

- Διαταραχές δέρματος και υποδόριου ιστού: χλόασμα, πολύμορφο ερύθημα, οζώδες ερύθημα, αγγειακή πορφύρα.

- Πιθανή άνοια σε ηλικία άνω των 65 ετών (βλ. κεφάλαιο 4.4).

- Σε γυναίκες με κληρονομικό αγγειοοίδημα τα εξωγενή οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν τα συμπτώματα του αγγειοοιδήματος (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Ελλάδα:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος:

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία ενδέχεται να προκαλέσει ναυτία και έμετο, και ενδέχεται να παρουσιαστεί αιμορραγία εκ διαφυγής σε κάποιες γυναίκες. Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα αντίδοτα και η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Προγεσταγόνα και οιστρογόνα, σταθερός συνδυασμός, κωδικός ATC: G03FB01

• Βαλεριανική οιστραδιόλη Μηχανισμός δράσης Η δραστική ουσία βαλεριανική οιστραδιόλη, ένα προφάρμακο της συνθετικής 17β- οιστραδιόλης, είναι χημικά και βιολογικά όμοια με την ενδογενή ανθρώπινη οιστραδιόλη.

Υποκαθιστά την απώλεια της παραγωγής οιστρογόνων σε γυναίκες που βρίσκονται στην εμμηνόπαυση και ανακουφίζει από τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης.

Τα οιστρογόνα προλαμβάνουν την οστική απώλεια μετά την εμμηνόπαυση ή την ωοθηκεκτομή.

Με τη σύνθεση και το δοσολογικό σχήμα διαδοχικής λήψης του Cyclacur, το οποίο περιέχει μόνο οιστρογόνο για 11 ημέρες, συνδυασμό οιστρογόνου-προγεσταγόνου για 10 ημέρες και ένα διάστημα 7 ημερών χωρίς λήψη δισκίων, εγκαθίσταται ένας εμμηνορρυσιακός κύκλος στη γυναίκα με άθικτη μήτρα, δεδομένου ότι το σκεύασμα λαμβάνεται τακτικά.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Κατά τη διάρκεια της κλιμακτηρίου, η μείωση και τελικά η παύση της έκκρισης οιστραδιόλης από τις ωοθήκες μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αστάθεια της ρύθμισης της θερμοκρασίας, προκαλώντας εξάψεις που σχετίζονται με διαταραχές του ύπνου και υπερβολικές εφιδρώσεις, καθώς επίσης ατροφία του ουρογεννητικού συστήματος με συμπτώματα όπως ξηρότητα του κόλπου, δυσπαρεύνια και ακράτεια ούρων. Λιγότερο ειδικά αλλά συχνά αναφερόμενα ως μέρος του κλιμακτηριακού συνδρόμου είναι συμπτώματα όπως στηθαγχικά ενοχλήματα, αίσθημα παλμών, ευερεθιστότητα, νευρικότητα, έλλειψη ενέργειας και ικανότητας συγκέντρωσης, διαταραχή της μνήμης, απώλεια της libido και πόνοι στις αρθρώσεις και στους μύες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

- Η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (ΘΟΥ) ανακουφίζει από πολλά από αυτά τα συμπτώματα της έλλειψης οιστραδιόλης στις γυναίκες που βρίσκονται στην εμμηνόπαυση.

- Ανακούφιση από τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης επετεύχθη κατά τις πρώτες λίγες εβδομάδες της θεραπείας.

- Η ΘΟΥ που περιέχει επαρκή δόση οιστρογόνου, όπως το Cyclacur, μειώνει την επαναρρόφηση των οστών και καθυστερεί ή σταματά την απώλεια της οστικής μάζας μετά την εμμηνόπαυση. Έχει αποδειχτεί ότι η μακροχρόνια χρήση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης μειώνει τον κίνδυνο των περιφερικών καταγμάτων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Όταν σταματήσει η ΘΟΥ η οστική μάζα μειώνεται σε ποσοστό συγκρίσιμο με εκείνο της περιόδου άμεσα μετά την εμμηνόπαυση. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η ΘΟΥ επαναφέρει τα επίπεδα της οστικής μάζας στα προεμμηνοπαυσιακά επίπεδα. Η ΘΟΥ έχει, επίσης, θετική επίδραση στην περιεκτικότητα του δέρματος σε κολλαγόνο και στο πάχος του δέρματος και μπορεί να επιβραδύνει τη διαδικασία της δημιουργίας ρυτίδων.

Η ΘΟΥ μεταβάλλει το λιπιδαιμικό προφίλ. Μειώνει την ολική χοληστερόλη και τη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη της χοληστερόλης (LDL-χοληστερόλη) και μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης της χοληστερόλης (HDL-χοληστερόλη) και των τριγλυκεριδίων. Η μεταβολική επίδραση μπορεί να ισοσταθμιστεί σε κάποιο βαθμό με την προσθήκη ενός προγεσταγόνου, όπως συμβαίνει στο Cyclacur.

Η προσθήκη ενός προγεσταγόνου σε ένα σχήμα υποκατάστασης με οιστρογόνο για τουλάχιστον 10 ημέρες ανά κύκλο, όπως στο Cyclacur, μειώνει τον κίνδυνο υπερπλασίας του ενδομητρίου και τον συνοδό κίνδυνο αδενοκαρκινώματος σε γυναίκες με άθικτη μήτρα. Η προσθήκη ενός προγεσταγόνου σε ένα σχήμα υποκατάστασης με οιστρογόνο δεν έδειξε να παρεμβαίνει στην αποτελεσματικότητα του οιστρογόνου για τις εγκεκριμένες του ενδείξεις.

Πρόληψη της οστεοπόρωσης

- Η ανεπάρκεια οιστρογόνων κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης συσχετίζεται με αυξημένο ρυθμό οστικής αναδιάπλασης και ελάττωση της οστικής μάζας. H ΘΟΥ μειώνει την επαναρρόφηση των οστών και καθυστερεί ή σταματά την απώλεια της οστικής μάζας μετά την εμμηνόπαυση. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η ΘΟΥ επαναφέρει τα επίπεδα της οστικής μάζας στα προεμμηνοπαυσιακά επίπεδα

- Η δράση των οιστρογόνων στην οστική πυκνότητα εξαρτάται από τη δόση. Η προστασία φαίνεται ότι είναι αποτελεσματική για τόσο διάστημα όσο συνεχίζεται η θεραπεία. Μετά τη διακοπή της ΘΟΥ, η οστική μάζα μειώνεται με ρυθμό παρόμοιο με εκείνο των γυναικών που δεν υποβάλλονται σε θεραπεία.

- Από δεδομένα από τη μελέτη WHI και από μετά-ανάλυση μελετών, προκύπτει ότι η τρέχουσα χρήση της ΘΟΥ, με μονοθεραπεία οιστρογόνων ή με χορήγηση οιστρογόνων σε συνδυασμό με προγεσταγόνα – που χορηγούνται σε υγιείς κυρίως γυναίκες – μειώνει τον κίνδυνο καταγμάτων στο ισχίο, τη σπονδυλική στήλη και άλλων οστεοπορωτικών καταγμάτων. Η ΘΟΥ έχει επίσης τη δυνατότητα πρόληψης των καταγμάτων σε γυναίκες με χαμηλή οστική πυκνότητα και/ή εδραιωμένη οστεοπόρωση, αλλά τα σχετικά δεδομένα είναι περιορισμένα.

Μελέτες παρατήρησης και η μελέτη Women’s Health Inititative (WHI) με συζευγμένα οιστρογόνα (CEE) και οξική μεδροξυπρογεστερόνη υποδηλώνουν μία μείωση της νοσηρότητας του καρκίνου του παχέος εντέρου σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που λαμβάνουν ΘΟΥ. Στην μελέτη WHI με μονοθεραπεία με συζευγμένα οιστρογόνα (CEE) δεν παρατηρήθηκε μείωση του κινδύνου. Δεν είναι γνωστό αν αυτά τα ευρήματα επεκτείνονται και σε άλλα προϊόντα ΘΟΥ.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

• Βαλεριανική οιστραδιόλη Απορρόφηση Η βαλεριανική οιστραδιόλη απορροφάται γρήγορα και πλήρως. Κατά την απορρόφηση και την πρώτη διάβαση από το ήπαρ, ο στεροειδικός εστέρας διασπάται σε οιστραδιόλη και βαλεριανικό οξύ. Ταυτόχρονα, η οιστραδιόλη υπόκειται σε εκτεταμένο περαιτέρω μεταβολισμό, π.χ. σε οιστρόνη, οιστριόλη και θειική οιστρόνη. Μετά από χορήγηση βαλεριανικής οιστραδιόλης από το στόμα, μόνο περίπου το 3% της οιστραδιόλης καθίσταται βιοδιαθέσιμο. Η τροφή δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της οιστραδιόλης.

Κατανομή Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της οιστραδιόλης στον ορό ίσες περίπου με 30 pg/mL, επιτυγχάνονται γενικά μεταξύ 4 - 9 ωρών μετά τη λήψη του δισκίου. Μέσα σε 24 ώρες από τη λήψη του δισκίου τα επίπεδα της οιστραδιόλης στον ορό μειώθηκαν σε περίπου 15 pg/mL. Η οιστραδιόλη συνδέεται με τη λευκωματίνη και την σφαιρίνη που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου (SHBG). Ωστόσο, η σύνδεση με την SHBG είναι μικρότερη από εκείνη της λεβονοργεστρέλης. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα οιστραδιόλης στον ορό είναι περίπου 1-1,5% και το κλάσμα της οιστραδιόλης που είναι συνδεδεμένο με την SHBG κυμαίνεται μεταξύ 30% και 40%.

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της οιστραδιόλης μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 1 L/kg.

ΒιομετασχηματισμόςΜετά τη διάσπαση του εστέρα, δηλαδή της εξωγενώς χορηγούμενης βαλεριανικής οιστραδιόλης, ο μεταβολισμός του φαρμάκου ακολουθεί τις οδούς βιομετασχηματισμού της ενδογενούς οιστραδιόλης. Η οιστραδιόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ, αλλά και εξωηπατικά, όπως στο έντερο, στους νεφρούς, στους σκελετικούς μύες και στα όργανα-στόχους. Οι διαδικασίες αυτές περιλαμβάνουν το σχηματισμό οιστρόνης, οιστριόλης, κατεχολοιστρογόνων και θειικών και γλυκουρονικών ενώσεων αυτών των ουσιών, τα οποία έχουν όλα εμφανώς μικρότερη ή και καθόλου οιστρογονική δράση.

Αποβολή Η ολική κάθαρση της οιστραδιόλης από τον ορό μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση δείχνει μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ 10-30 mL/min/kg. Ένα μέρος των μεταβολιτών της οιστραδιόλης αποβάλλεται μέσω της χολής περνώντας από την ονομαζόμενη εντεροηπατική κυκλοφορία. Τελικά, οι μεταβολίτες της οιστραδιόλης αποβάλλονται κυρίως ως γλυκουρονικές και θειικές ενώσεις με τα ούρα.

Συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης Σε σχέση με την εφάπαξ δόση, μετά από πολλαπλή χορήγηση παρατηρούνται περίπου δύο φορές υψηλότερα επίπεδα οιστραδιόλης στον ορό. Κατά μέσο όρο, η συγκέντρωση της οιστραδιόλης κυμαίνεται μεταξύ 30 (ελάχιστα επίπεδα) και 60 pg/mL (μέγιστα επίπεδα). Η οιστρόνη, ως λιγότερο οιστρογονικός μεταβολίτης, επιτυγχάνει περίπου 8 φορές μεγαλύτερες συγκεντρώσεις στον ορό, ενώ η θειική οιστρόνη επιτυγχάνει περίπου 150 φορές μεγαλύτερες συγκεντρώσεις. Μετά τη διακοπή της θεραπευτικής αγωγής με το Cyclacur, οι αρχικές τιμές (προ θεραπείας) της οιστραδιόλης και της οιστρόνης επιτυγχάνονται μέσα σε 2-3 ημέρες. Δεν παρατηρείται σαφής διαφορά στα επίπεδα του οιστρογόνου μεταξύ της φάσης χορήγησης μόνο βαλεριανικής οιστραδιόλης και της φάσης χορήγησης σε συνδυασμό με νοργεστρέλη.

• Νοργεστρέλη Απορρόφηση Μετά από χορήγηση από το στόμα, η νοργεστρέλη απορροφάται γρήγορα και πλήρως. Το δραστικό συστατικό του ρακεμικού μίγματος της νοργεστρέλης είναι η λεβονοργεστρέλη, η οποία καθίσταται πλήρως βιοδιαθέσιμη από το ρακεμικό μίγμα και αποτελεί το μισό της δόσης της νοργεστρέλης.

Κατανομή Κατά μέσο όρο, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της λεβονοργεστρέλης στον ορό ανέρχονται σε 7 – 8 ng/mL και επιτυγχάνονται μέσα σε 1 – 1,5 ώρες μετά από μία εφάπαξ χορήγηση του Cyclacur.

Στη συνέχεια, οι συγκεντρώσεις της λεβονοργεστρέλης στον ορό μειώνονται σε δύο φάσεις με μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 27 ώρες και ελάχιστη τιμή συγκέντρωσης περίπου 1 ng/mL 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης.

Η λεβονοργεστρέλη συνδέεται με τη λευκωματίνη και την SHBG. Μόνο περίπου το 1 – 1,5 % της ολικής συγκέντρωσης της λεβονοργεστρέλης στον ορό είναι μη συνδεδεμένο με πρωτεΐνη.

Τα σχετικά κλάσματα της ελεύθερης, της συνδεδεμένης με τη λευκωματίνη και της συνδεδεμένης με την SHBG λεβονοργεστρέλης εξαρτώνται άμεσα από τη συγκέντρωση της SHBG στον ορό. Μετά από επαγωγή της δεσμευτικής πρωτεΐνης, αυξάνεται το κλάσμα της συνδεδεμένης με την SHBG λεβονοργεστρέλης, ενώ το κλάσμα της αδέσμευτης μορφής και της συνδεδεμένης στη λευκωματίνη μειώνονται. Στο τέλος της μονοφασικής οιστρογονικής θεραπείας με το Cyclacur, η συγκέντρωση της SHBG φτάνει στα υψηλότερα επίπεδα στον ορό, τα οποία στη συνέχεια μειώνονται και φτάνουν στις χαμηλότερες τιμές στο τέλος της φάσης συνδυασμού. Συνεπώς, το κλάσμα της ελεύθερης λεβονοργεστρέλης ανέρχεται σε περίπου 1 % στην αρχή και σε περίπου 1,5 % στο τέλος της φάσης συνδυασμού. Τα αντίστοιχα κλάσματα της λεβονοργεστρέλης που είναι συνδεδεμένη με την SHBG είναι 70% και 65 %, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός Η νοργεστρέλη μεταβολίζεται εκτενώς. Τα πιο σημαντικά μεταβολικά μονοπάτια της δραστικής ουσίας, λεβονοργεστρέλη (LNG), είναι η αναγωγή της ομάδας Δ4-3-οξο και οι υδροξυλιώσεις στις θέσεις 2α, 1β και 16β, ακολουθούμενες από σύζευξη. Το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στον οξειδωτικό μεταβολισμό της λεβονοργεστρέλης. Τα διαθέσιμα in vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι αντιδράσεις βιομετασχηματισμού που προκαλούνται από το CYP, μπορεί να είναι ελάχιστης σημασίας για τη λεβονοργεστρέλη σε σύγκριση με την αναγωγή και τη σύζευξη. Δεν υπάρχουν γνωστοί φαρμακολογικά ενεργοί μεταβολίτες.

Αποβολή Η ολική κάθαρση της λεβονοργεστρέλης από τον ορό είναι 1 mL/min/kg.

Με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου μίας ημέρας, περίπου τα ίδια ποσοστά μεταβολιτών της νοργεστρέλης απεκκρίνονται με τα ούρα και τη χολή.

Συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης Με βάση το χρόνο ημίσειας ζωής απέκκρισης της λεβονοργεστρέλης στον ορό, ο οποίος ανέρχεται σε 24 ώρες περίπου, είναι αναμενόμενη μία συσσώρευση της δραστικής ουσίας στον ορό. Συνεπώς, μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, είναι δυνατόν να παρατηρηθούν αυξημένα τα κατώτερα επίπεδα με τιμή περίπου 1 ng/mL. Ωστόσο, λόγω της ταυτόχρονης μεταβολής της ικανότητας σύνδεσης της δεσμευτικής πρωτεΐνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (μείωση της συγκέντρωσης της SHBG), τα επίπεδα της λεβονοργεστρέλης στον ορό (η περιοχή κάτω από την καμπύλη επίπεδα ορού-χρόνος) δεν διαφέρουν πραγματικά μεταξύ της αρχής και του τέλους της δεκαήμερης θεραπευτικής φάσης με το συνδυασμό οιστρογόνο/προγεσταγόνο.

Επομένως, δεν παρατηρείται συσσώρευση της λεβονοργεστρέλης στον ορό, μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση του Cyclacur.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

• Καρκινογένεση Τα αποτελέσματα μελετών τοξικότητας με επαναλαμβανόμενη χορήγηση, συμπεριλαμβανομένων μελετών ογκογένεσης με τα δύο δραστικά συστατικά δεν υποδηλώνουν κάποιον ιδιαίτερο κίνδυνο σε σχέση με τη χρήση στον άνθρωπο. Πρέπει, ωστόσο, να λαμβάνεται υπόψη ότι τα στεροειδή του φύλου μπορούν να προάγουν την ανάπτυξη ορισμένων ορμονοεξαρτώμενων ιστών και όγκων.

• Εμβρυοτοξικότητα/Τερατογένεση Μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή που διεξήχθησαν με την λεβονοργεστρέλη δεν ανέδειξαν τερατογενετικό δυναμικό ούτε κίνδυνο αρρενοποίησης των θήλεων εμβρύων οφειλόμενης στη μερική ανδρογονική δράση της λεβονοργεστρέλης στα επίπεδα της θεραπευτικής δόσης. Ωστόσο, η εγκυμοσύνη αποτελεί αντένδειξη για τη χρήση του Cyclacur.

Εφόσον με τη λήψη της βαλεριανικής οιστραδιόλης δεν προκαλούνται μη φυσιολογικές συγκεντρώσεις οιστραδιόλης στον ορό, δεν υπάρχει απόδειξη κινδύνου για το έμβρυο από αυτό το συστατικό.

• Μεταλλαξογένεση Από μελέτες in vitro και in vivo με 17β-οιστραδιόλη ή με λεβονοργεστρέλη (δηλαδή το φαρμακευτικά δραστικό εναντιομερές της νοργεστρέλης), δεν προέκυψαν ενδείξεις μεταλλαξογόνου δυναμικού.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Λακτόζη μονοϋδρική, Άμυλο αραβοσίτου, Πολυβιδόνη 25000, Τάλκης κεκαθαρμένος, Μαγνήσιο στεατικό, Σακχαρόζη, Πολυβιδόνη 700.000, Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000, Wax E Ασβέστιο ανθρακικό, Διάλυμα γλυκερόλης 85% (w/w), Διοξείδιο του τιτανίου CI 77891 (E171), Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου CI 77492 (E172), Κόκκινο οξείδιο σιδήρου CI 77491 (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Καμία

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία ≤ 25oC.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Τα δισκία Cyclacur περιέχονται σε συσκευασία blister, η οποία αποτελείται από διαφανείς μεμβράνες από πολυβινυλοχλωρίδιο και φύλλο αλουμινίου (η θαμπή πλευρά είναι σφραγισμένη με θερμότητα).

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία.

Φυλάξτε όλα τα φάρμακα με τον κατάλληλο τρόπο και κρατήστε τα μακριά από τα παιδιά.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας στην Ελλάδα:

Κάτοχος ειδικής άδειας κυκλοφορίας στην Κύπρο:

Bayer Ελλάς ΑBEEΑγησιλάου 6-8, 15123, Μαρούσι, Αττική, Ελλάδα Τηλ. 0030 210 6187500 Τοπικός αντιπρόσωπος στην Κύπρο Novagem Ltd Τηλ.: +357 22483858

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ 36335/25-7-2008 ΑΡΙΘΜΟΣ ΕΙΔΙΚΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΚΥΠΡΟ S00033

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ:

ΕΛΛΑΔΑ: 14-7-1975 / 25-7-2008 (επ’ αόριστον)

ΚΥΠΡΟΣ: 24-6-2005 / 23-12-2019

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ