DAPIMEFA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Dapimefa 5 mg/850 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Dapimefa 5 mg/1.000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Dapimefa 5 mg/850 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε δισκίο περιέχει μονοϋδρική δαπαγλιφλοζίνη με προπανοδιόλη, ισοδύναμη με 5 mg δαπαγλιφλοζίνης και 850 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης.

Dapimefa 5 mg/1.000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε δισκίο περιέχει μονοϋδρική δαπαγλιφλοζίνη με προπανοδιόλη, ισοδύναμη με 5 mg δαπαγλιφλοζίνης και 1.000 mg υδροχλωρικής μετφορμίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο (δισκίο).

Dapimefa 5 mg/850 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Καφέ, ωοειδή, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χωρίς χαραγές, με διαστάσεις περίπου 9,7 mm x 20,4 mm.

Dapimefa 5 mg/1.000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κίτρινα, ωοειδή, αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με την ανάγλυφη χάραξη ‘5/1000’ στη μία πλευρά και λεία επιφάνεια στην άλλη πλευρά, με διαστάσεις περίπου 10,6 mm x 21,6 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Dapimefa ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα και την άσκηση:

• σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με τη μέγιστη ανεκτή δόση μονοθεραπείας με μετφορμίνη

• σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη και τα φαρμακευτικά αυτά προϊόντα

• σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη συνδυασμό δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης με τη μορφή ξεχωριστών δισκίων.

Για τα αποτελέσματα των μελετών σε σχέση με τον συνδυασμό των θεραπειών, τις επιδράσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο και τα καρδιαγγειακά συμβάντα και τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, βλ.

παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης [GFR] ≥ 90 mL/min)

Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο δύο φορές ημερησίως. Κάθε δισκίο περιέχει σταθερή δόση δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης (βλ. παράγραφο 2).

Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μονοθεραπεία μετφορμίνης ή μετφορμίνη σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη Οι ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη, πρέπει να λαμβάνουν συνολική ημερήσια δόση Dapimefa ισοδύναμη με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και τη συνολική ημερήσια δόση της μετφορμίνης ή την πλησιέστερη κατάλληλη θεραπευτική δόση, που ήδη λαμβάνουν. Όταν το Dapimefa χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή εκκριταγωγό της ινσουλίνης όπως μια σουλφονυλουρία, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης χαμηλότερης δόσης ινσουλίνης ή σουλφονυλουρίας για τη μείωση του κινδύνου της υπογλυκαιμίας (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Για ασθενείς που μεταβαίνουν από θεραπεία με ξεχωριστά δισκία δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης Οι ασθενείς που μεταβαίνουν από θεραπεία με ξεχωριστά δισκία δαπαγλιφλοζίνης (συνολική ημερήσια δόση 10 mg) και μετφορμίνης σε θεραπεία με το Dapimefa, πρέπει να λαμβάνουν την ίδια ημερήσια δόση δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης που ήδη λαμβάνουν ή την πλησιέστερη κατάλληλη θεραπευτική δόση μετφορμίνης.

Ο GFR θα πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν μετφορμίνη και εν συνεχεία τουλάχιστον ετησίως. Σε ασθενείς οι οποίοι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο περαιτέρω εξέλιξης της νεφρικής δυσλειτουργίας και στους ηλικιωμένους, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται πιο συχνά, π.χ. κάθε 3-6 μήνες.

Η μέγιστη ημερήσια δόση της μετφορμίνης πρέπει κατά προτίμηση να διαιρείται σε 2-3 δόσεις την ημέρα.

Οι παράγοντες που ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης (βλ. παράγραφο 4.4) πρέπει να αξιολογούνται πριν εξεταστεί το ενδεχόμενο έναρξης της μετφορμίνης σε ασθενείς με GFR < 60 mL/min.

Σε περίπτωση που δεν υπάρχει διαθέσιμη κατάλληλη περιεκτικότητα του Dapimefa, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται τα μεμονωμένα επιμέρους συστατικά αντί του συνδυασμού σταθερών δόσεων.

Πίνακας 1. Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Λόγω περιορισμένης εμπειρίας, δεν συνιστάται η έναρξη θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με GFR < 25 mL/min.

Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης στη μείωση της γλυκόζης είναι πιθανόν απούσα.

Ηπατική δυσλειτουργία Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Επειδή η μετφορμίνη αποβάλλεται εν μέρει από τους νεφρούς και δεδομένου ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, αυτό το φαρμακευτικό αυτό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται προσεκτικά όσο αυξάνεται η ηλικία. Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας είναι απαραίτητη προκειμένου να βοηθήσει στην πρόληψη της σχετιζόμενης με μετφορμίνη γαλακτικής οξέωσης, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Dapimefa σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως < 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης Το Dapimefa πρέπει να χορηγείται δύο φορές ημερησίως με τα γεύματα για τη μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό που συσχετίζονται με τη μετφορμίνη.

4.3 Αντενδείξεις

Το Dapimefa αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

- υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1,

- οποιονδήποτε τύπο οξείας μεταβολικής οξέωσης (όπως γαλακτική οξέωση, διαβητική κετοξέωση),

- διαβητική προκωματώδη κατάσταση,

- σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR < 30 mL/min) (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2),

- οξείες καταστάσεις που έχουν τη δυνατότητα να μεταβάλλουν τη νεφρική λειτουργία όπως:

- αφυδάτωση,

- σοβαρή λοίμωξη,

- καταπληξία,

- οξεία ή χρόνια νόσος που μπορεί να προκαλέσει ιστική υποξία όπως:

- καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια,

- πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου,

- καταπληξία,

- ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2),

- οξεία δηλητηρίαση από οινόπνευμα, αλκοολισμός (βλ. παράγραφο 4.5).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γαλακτική οξέωση Η γαλακτική οξέωση, μια πολύ σπάνια αλλά σοβαρή μεταβολική επιπλοκή, εμφανίζεται πιο συχνά σε περίπτωση οξείας επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, καρδιοαναπνευστικής νόσου ή σηψαιμίας.

Συσσώρευση της μετφορμίνης εμφανίζεται στην οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης.

Σε περίπτωση αφυδάτωσης (σοβαρή διάρροια ή έμετος, πυρετός ή μειωμένη πρόσληψη υγρών), το Dapimefa θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και συνιστάται η επικοινωνία με επαγγελματία φροντίδας της υγείας.

Η θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να προκαλέσουν οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας (όπως αντιυπερτασικά, διουρητικά και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα [ΜΣΑΦ]) θα πρέπει να ξεκινάει με προσοχή σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με μετφορμίνη. Στους λοιπούς παράγοντες κινδύνου για γαλακτική οξέωση περιλαμβάνονται η υπερβολική κατανάλωση οινοπνεύματος, η ηπατική ανεπάρκεια, ο ανεπαρκώς ελεγχόμενος διαβήτης, η κέτωση, η παρατεταμένη νηστεία και οποιαδήποτε πάθηση που σχετίζεται με υποξία, καθώς επίσης και η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να προκαλέσουν γαλακτική οξέωση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Οι ασθενείς ή/και οι φροντιστές θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης. Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από οξειδωτική δύσπνοια, κοιλιακό άλγος, μυϊκές κράμπες, εξασθένιση και υποθερμία, που ακολουθούνται από κώμα. Σε περίπτωση πιθανολογούμενων συμπτωμάτων, ο ασθενής θα πρέπει να σταματήσει τη λήψη Dapimefa και να αναζητήσει άμεση ιατρική φροντίδα. Τα διαγνωστικά εργαστηριακά ευρήματα περιλαμβάνουν μειωμένο pH αίματος (< 7,35), αυξημένα επίπεδα γαλακτικού στο πλάσμα (> 5 mmol/L), αυξημένο χάσμα ανιόντων και αυξημένη αναλογία γαλακτικού/πυροσταφυλικού.

Ασθενείς με γνωστές ή πιθανολογούμενες μιτοχονδριακές νόσους Σε ασθενείς με γνωστές μιτοχονδριακές νόσους, όπως σύνδρομο μιτοχονδριακής εγκεφαλομυοπάθειας με γαλακτική οξέωση και επεισόδια ομοιάζοντα με αγγειακό εγκεφαλικό (MELAS) και μητρικά κληρονομούμενο διαβήτη και κώφωση (MIDD), η μετφορμίνη δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου επιδείνωσης της γαλακτικής οξέωσης και νευρολογικών επιπλοκών που μπορεί να οδηγήσουν σε χειροτέρευση της νόσου.

Σε περίπτωση σημείων και συμπτωμάτων που υποδηλώνουν σύνδρομο MELAS ή MIDD μετά την πρόσληψη μετφορμίνης, η θεραπεία με μετφορμίνη πρέπει να αποσύρεται αμέσως και να διενεργείται άμεση διαγνωστική αξιολόγηση.

Νεφρική λειτουργία Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης στη μείωση της γλυκόζης εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία και είναι μειωμένη σε ασθενείς με GFR < 45 mL/min και είναι πιθανόν απούσα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 5.1 και 5.2).

Η μετφορμίνη απεκκρίνεται μέσω των νεφρών και η μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια αυξάνει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης (βλ. παράγραφο 4.4). Η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια τακτικά (βλ. παράγραφο 4.2). Η μετφορμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με GFR < 30 mL/min και θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε περίπτωση παρουσίας συνθηκών που μεταβάλλουν τη νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).

Η μειωμένη νεφρική λειτουργία σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι συχνή και ασυμπτωματική. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε καταστάσεις κατά τις οποίες μπορεί να επέλθει νεφρική δυσλειτουργία, για παράδειγμα κατά την έναρξη της θεραπείας με αντιυπερτασικά ή διουρητικά ή κατά την έναρξη της θεραπείας με κάποιο ΜΣΑΦ.

Χρήση σε ασθενείς με κίνδυνο μείωσης του ενδαγγειακού όγκου και/ή υπότασης

Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η δαπαγλιφλοζίνη αυξάνει τη διούρηση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μέτρια μείωση της αρτηριακής πίεσης που παρατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1).

Αυτή μπορεί να είναι εντονότερη σε ασθενείς με υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης αίματος.

Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς για τους οποίους μια επαγόμενη από τη δαπαγλιφλοζίνη πτώση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να αποτελέσει κίνδυνο, όπως ασθενείς υπό αντιυπερτασική θεραπεία με ιστορικό υπότασης ή ηλικιωμένους ασθενείς.

Σε περίπτωση συνοδών παθήσεων που μπορεί να επιφέρουν μειωμένο ενδαγγειακό όγκο (π.χ.

γαστρεντερική νόσος), συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης όγκου (π.χ. φυσική εξέταση, μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις περιλαμβανομένου του αιματοκρίτη και των ηλεκτρολυτών). Συνιστάται προσωρινή διακοπή της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν για ασθενείς που εμφανίζουν μειωμένο ενδαγγειακό όγκο μέχρι να διορθωθεί η μείωση (βλ. παράγραφο 4.8).

Διαβητική κετοξέωση Σπάνιες περιπτώσεις διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ), περιλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή και θανατηφόρων περιπτώσεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2), περιλαμβανομένης της δαπαγλιφλοζίνης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η κλινική εικόνα της κατάστασης ήταν άτυπη με μόνο μετρίως αυξημένες τιμές γλυκόζης αίματος, κάτω από 14 mmol/L (250 mg/dL). Δεν είναι γνωστό εάν η ΔΚΟ είναι πιθανότερο να εμφανιστεί με υψηλότερες δόσεις δαπαγλιφλοζίνης.

Ο κίνδυνος διαβητικής κετοξέωσης πρέπει να εξεταστεί σε περίπτωση εμφάνισης μη ειδικών συμπτωμάτων, όπως ναυτίας, εμέτου, ανορεξίας, κοιλιακού άλγους, υπερβολικής δίψας, δυσκολίας στην αναπνοή, σύγχυσης, ασυνήθιστης κόπωσης ή υπνηλίας. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογηθούν για κετοξέωση αμέσως σε περίπτωση εκδήλωσης αυτών των συμπτωμάτων, ανεξάρτητα από τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.

Σε ασθενείς στους οποίους υπάρχει υποψία ή έχει διαγνωστεί ΔΚΟ, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που νοσηλεύονται για μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις ή οξείες σοβαρές ιατρικές παθήσεις. Στην περίπτωση των ασθενών αυτών συνιστάται η παρακολούθηση των κετονών. Η μέτρηση των επιπέδων των κετονών στο αίμα προτιμάται από τη μέτρηση στα ούραν.

Μπορεί να γίνει επανέναρξη της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη, όταν οι τιμές των κετονών έχουν ομαλοποιηθεί και η κατάσταση του ασθενούς έχει σταθεροποιηθεί.

Πριν από την έναρξη της δαπαγλιφλοζίνης, πρέπει να ληφθούν υπόψη παράγοντες στο ιστορικό του ασθενούς που μπορεί να προδιαθέτουν για κετοξέωση.

Στους ασθενείς που μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για διαβητική κετοξέωση περιλαμβάνονται ασθενείς με μειωμένη εφεδρεία της λειτουργίας των β-κυττάρων (π.χ. ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με χαμηλά επίπεδα του C-πεπτιδίου ή ενήλικες με λανθάνων αυτοάνοσο διαβήτη (LADA) ή ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας), ασθενείς με καταστάσεις που οδηγούν σε περιορισμένη λήψη τροφής ή σοβαρή αφυδάτωση, ασθενείς για τους οποίους οι δόσεις ινσουλίνης μειώνονται και ασθενείς με αυξημένες απαιτήσεις σε ινσουλίνη εξαιτίας οξείας ιατρικής πάθησης, χειρουργικής επέμβασης ή κατάχρησης αλκοόλ. Οι αναστολείς SGLT2 πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Η επανέναρξη της θεραπείας με αναστολέα SGLT2 σε ασθενείς με προηγούμενη ΔΚΟ ενόσω λάμβαναν θεραπεία με αναστολέα SGLT2 δεν συνιστάται, εκτός εάν κάποιος άλλος σαφής προδιαθεσικός παράγοντας ταυτοποιηθεί και επιλυθεί.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 δεν έχουν τεκμηριωθεί και το Dapimefa δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με διαβήτη τύπου 1. Σε μελέτες σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 αναφέρθηκε συχνά ΔΚΟ.

Νεκρωτική περιτονίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεκρωτικής περιτονίτιδας του περινέου (γνωστής και ως γάγγραινα του Fournier) μετά την κυκλοφορία στην αγορά, σε γυναίκες και άνδρες ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς SGLT2 (βλ. παράγραφο 4.8). Πρόκειται για σπάνιο, αλλά σοβαρό και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή συμβάν που χρήζει επείγουσας χειρουργικής επέμβασης και θεραπείας με αντιβιοτικά.

Συνιστάται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική βοήθεια, εάν παρουσιάσουν συμπτώματα άλγους, ευαισθησίας, ερυθήματος ή οιδήματος στην περιοχή των γεννητικών οργάνων ή του περινέου σε συνδυασμό με πυρετό ή κακουχία. Να έχετε υπόψη σας ότι ενδέχεται να παρουσιαστεί λοίμωξη του ουρογεννητικού συστήματος ή απόστημα του περινέου πριν από τη νεκρωτική περιτονίτιδα. Εάν υπάρχει υπόνοια γάγγραινας του Fournier, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του Dapimefa και να προγραμματιστεί άμεση θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και χειρουργικού καθαρισμού).

Ουρολοιμώξεις Η απέκκριση γλυκόζης στα ούρα μπορεί να συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ουρολοίμωξης. Ως εκ τούτου, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας κατά την αντιμετώπιση της πυελονεφρίτιδας ή της σηψαιμίας επί εδάφους λοίμωξης του ουροποιητικού.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥ 65 ετών)

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο μείωσης του ενδαγγειακού όγκου και υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα να λαμβάνουν θεραπεία διουρητικών.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να έχουν νεφρική δυσλειτουργία, και/ή να λαμβάνουν θεραπεία με αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα, που μπορεί να προκαλέσουν μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας όπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ACE-I) και οι αποκλειστές των υποδοχέων τύπου 1 της αγγειοτασίνης II (ARB). Για τους ηλικιωμένους ασθενείς ισχύουν οι ίδιες συστάσεις για τη νεφρική λειτουργία όπως και για όλους τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, 4.8 και 5.1).

Καρδιακή ανεπάρκεια Η εμπειρία με τη δαπαγλιφλοζίνη σε καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙV κατά New York Heart Association (ΝΥΗΑ) είναι περιορισμένη.

Αυξημένος αιματοκρίτης Αυξημένος αιματοκρίτης έχει παρατηρηθεί στη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με έντονες αυξήσεις του αιματοκρίτη πρέπει να παρακολουθούνται και να εξετάζονται για υποκείμενη αιματολογική νόσο.

Ακρωτηριασμοί κάτω άκρου Μία αύξηση στα περιστατικά ακρωτηριασμών του κάτω άκρου (κυρίως των δακτύλων) έχει παρατηρηθεί σε εν εξελίξει μακροχρόνιες κλινικές μελέτες με έναν άλλον SGLT2 αναστολέα. Είναι άγνωστο εάν αυτό αποτελεί μία επίδραση της κατηγορίας φαρμάκων. Όπως με όλους τους διαβητικούς ασθενείς είναι σημαντικό να συμβουλεύονται οι ασθενείς για μία προληπτική ρουτίνα φροντίδας των ποδιών.

Εργαστηριακές εξετάσεις ούρων Λόγω του μηχανισμού δράσης του, οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα είναι θετικοί στην ανίχνευση γλυκόζης ούρων.

Χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων

Η ενδαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων μπορεί να οδηγήσει σε επαγόμενη από τη σκιαγραφική ουσία νεφροπάθεια, καταλήγοντας σε συσσώρευση της μετφορμίνης και σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης. Το Dapimefa θα πρέπει να διακόπτεται πριν ή κατά τη χρονική στιγμή της απεικονιστικής διαδικασίας και να ξεκινάει εκ νέου τουλάχιστον 48 ώρες κατόπιν αυτής, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει επανεκτιμηθεί και έχει διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.5).

Χειρουργική επέμβαση Το Dapimefa πρέπει να διακόπτεται κατά τον χρόνο της χειρουργικής επέμβασης υπό γενική, ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά όχι νωρίτερα από 48 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση ή τη συνέχιση της σίτισης από του στόματος και υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει αξιολογηθεί εκ νέου και διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή.

Μεταβολή της κλινικής κατάστασης ασθενών που είχαν καλά ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 Καθώς αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μετφορμίνη, ένας ασθενής με καλά ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 ο οποίος αναπτύσσει εργαστηριακές ανωμαλίες ή κλινική νόσο (ιδίως ακαθόριστη και μη σαφώς προσδιοριζόμενη νόσο) πρέπει να αξιολογείται αμέσως για ενδείξεις κετοξέωσης ή γαλακτικής οξέωσης.

Η αξιολόγηση πρέπει να περιλαμβάνει προσδιορισμό των επιπέδων ηλεκτρολυτών και κετονών στον ορό, της γλυκόζης αίματος και, εφόσον ενδείκνυται, του pH αίματος, και προσδιορισμό των επιπέδων γαλακτικού, πυροσταφυλικού και μετφορμίνης. Εάν εκδηλωθεί οξέωση οποιασδήποτε μορφής, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να εφαρμόζονται κατάλληλα διορθωτικά μέτρα.

Μείωση/Ανεπάρκεια Βιταμίνης Β Η μετφορμίνη ενδέχεται να μειώσει τα επίπεδα της βιταμίνης Β στον ορό. Ο κίνδυνος χαμηλών επιπέδων βιταμίνης Β αυξάνεται με την αύξηση της δόσης της μετφορμίνης, τη διάρκεια της θεραπείας και/ή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου που είναι γνωστό ότι προκαλούν ανεπάρκεια βιταμίνης Β . Σε περίπτωση υποψίας ανεπάρκειας βιταμίνης Β (όπως αναιμία ή νευροπάθεια), τα επίπεδα της βιταμίνης Β στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται. Η περιοδική παρακολούθηση της βιταμίνης Β 12 12 μπορεί να είναι απαραίτητη σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ανεπάρκεια βιταμίνης Β . Η θεραπεία με μετφορμίνη πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα είναι ανεκτή και δεν αντενδείκνυται και η κατάλληλη διορθωτική θεραπεία για την ανεπάρκεια της βιταμίνης Β να χορηγείται σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δισκίο, δηλ. είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης δεν μεταβάλλει σημαντικά τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους είτε της δαπαγλιφλοζίνης είτε της μετφορμίνης σε υγιή άτομα.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων για τη δαπαγλιφλοζίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Οι ακόλουθες αναφορές αντανακλούν τις διαθέσιμες πληροφορίες για τις επιμέρους δραστικές ουσίες.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Διουρητικά Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να ενισχύσει τη διουρητική επίδραση των θειαζιδικών διουρητικών και των διουρητικών της αγκύλης και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αφυδάτωσης και υπότασης (βλ.

παράγραφο 4.4).

Ινσουλίνη και εκκριταγωγά ινσουλίνης

Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως οι σουλφονυλουρίες, προκαλούν υπογλυκαιμία. Ως εκ τούτου, μπορεί να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή ενός εκκριταγωγού ινσουλίνης, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας όταν χορηγούνται σε συνδυασμό με δαπαγλιφλοζίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Η δαπαγλιφλοζίνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω γλυκουρονικής σύζευξης διαμεσολαβούμενης από την ουριδινο-5΄-διφωσφο-γλυκουρονοσυλτρανσφεράση 1Α9 (UGT1A9).

Σε in vitro μελέτες, η δαπαγλιφλοζίνη δεν έδρασε ούτε ως αναστολέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP1) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ούτε ως επαγωγέας των ισοενζύμων CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4. Ως εκ τούτου, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν αναμένεται να μεταβάλει τη μεταβολική κάθαρση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα.

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη δαπαγλιφλοζίνη Μελέτες αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν σε υγιή άτομα, χρησιμοποιώντας κυρίως σχεδιασμό εφάπαξ χορήγησης, υποδεικνύουν ότι οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της δαπαγλιφλοζίνης δεν μεταβάλλονται από την πιογλιταζόνη, τη σιταγλιπτίνη, τη γλιμεπιρίδη, τη βογλιμπόζη, την υδροχλωροθειαζίδη, τη βουμετανίδη, τη βαλσαρτάνη ή τη σιμβαστατίνη.

Μετά τη συγχορήγηση δαπαγλιφλοζίνης και ριφαμπικίνης (ενός επαγωγέα διαφόρων ενεργών μεταφορέων και ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα), παρατηρήθηκε μείωση κατά 22% της συστηματικής έκθεσης της δαπαγλιφλοζίνης (AUC), ωστόσο χωρίς κλινικά σημαντική επίδραση στην απέκκριση γλυκόζης ούρων 24ώρου. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση με άλλους επαγωγείς (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη).

Μετά τη συγχορήγηση δαπαγλιφλοζίνης και μεφαιναμικού οξέος (αναστολέα του UGT1A9), παρατηρήθηκε αύξηση κατά 55% στη συστηματική έκθεση της δαπαγλιφλοζίνης, αλλά χωρίς κλινικά σημαντική επίδραση στην απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα 24ώρου. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.

Επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να αυξήσει τη νεφρική απέκκριση του λιθίου και τα επίπεδα λιθίου στο αίμα μπορεί να μειωθούν. Η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθείται πιο συχνά μετά την έναρξη της δαπαγλιφλοζίνης. Παρακαλείσθε να παραπέμπετε τον ασθενή στον γιατρό που συνταγογραφεί το λίθιο προκειμένου να παρακολουθείται η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό.

Σε μελέτες αλληλεπιδράσεων που πραγματοποιήθηκαν σε υγιή άτομα, χρησιμοποιώντας κυρίως σχεδιασμό εφάπαξ δόσης, η δαπαγλιφλοζίνη δε μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της πιογλιταζόνης, της σιταγλιπτίνης, της γλιμεπιρίδης, της υδροχλωροθειαζίδης, της βουμετανίδης, της βαλσαρτάνης, της διγοξίνης (υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης) ή της βαρφαρίνης (S-βαρφαρίνη, υπόστρωμα του CYP2C9), ή τις αντιπηκτικές επιδράσεις της βαρφαρίνης, όπως μετρώνται από το διεθνές ομαλοποιημένο πηλίκο (INR). Ο συνδυασμός εφάπαξ δόσης των 20 mg δαπαγλιφλοζίνης και σιμβαστατίνης (υπόστρωμα του CYP3A4) αύξησε την AUC της σιμβαστατίνης κατά 19% και την AUC του οξέος σιμβαστατίνης κατά 31%. Η αύξηση στις εκθέσεις της σιμβαστατίνης και του οξέος σιμβαστατίνης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.

Παρεμβολή με τη δοκιμασία 1,5 ανυδρογλυκοσιτόλης (1,5-AG)

Η παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου με τη δοκιμασία 1,5-AG δεν συνιστάται γιατί οι μετρήσεις του 1,5-AG δεν είναι αξιόπιστες για την αξιολόγηση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς που παίρνουν αναστολείς SGLT2. Συνιστάται να χρησιμοποιείτε εναλλακτικές μεθόδους για να παρακολουθείτε τον γλυκαιμικό έλεγχο.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Μη συνιστώμενη ταυτόχρονη χρήση Οι κατιονικοί παράγοντες οι οποίοι αποβάλλονται μέσω νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης (π.χ.

σιμετιδίνη) μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τη μετφορμίνη, καθώς ανταγωνίζονται για τα ίδια συστήματα νεφρικής σωληναριακής μεταφοράς. Μια μελέτη που διεξήχθη σε επτά φυσιολογικούς υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η σιμετιδίνη χορηγούμενη σε δόση 400 mg δύο φορές ημερησίως, αύξησε τη συστηματική έκθεση (AUC) στη μετφορμίνη κατά 50% και τη C κατά 81%. Πρέπει συνεπώς να εξετάζεται το max ενδεχόμενο εφαρμογής στενής παρακολούθησης του γλυκαιμικού ελέγχου, της προσαρμογής της δόσης εντός του συνιστώμενου εύρους και οι αλλαγές της αντιδιαβητικής θεραπείας κατά τη συγχορήγηση κατιονικών φαρμακευτικών προϊόντων, που αποβάλλονται μέσω νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης.

Οινοπνευματώδη Η αλκοολική τοξίκωση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, κυρίως σε καταστάσεις νηστείας, υποσιτισμού ή ηπατικής δυσλειτουργίας, λόγω της μετφορμίνης που είναι δραστική ουσία αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. παράγραφο 4.4). Η κατανάλωση οινοπνεύματος και φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν αλκοόλ πρέπει να αποφεύγεται.

Χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών παραγόντων Η ενδαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών παραγόντων μπορεί να οδηγήσει σε επαγόμενη από τη σκιαγραφική ουσία νεφροπάθεια, καταλήγοντας σε συσσώρευση της μετφορμίνης και σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης γαλακτικής οξέωσης. Το Dapimefa θα πρέπει να διακόπτεται πριν ή κατά τη χρονική στιγμή της απεικονιστικής διαδικασίας και να ξεκινάει εκ νέου τουλάχιστον 48 ώρες κατόπιν αυτής, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει επανεκτιμηθεί και έχει διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.4).

Συνδυασμοί που απαιτούν προφυλάξεις κατά τη χρήση Τα γλυκοκορτικοειδή (μέσω συστηματικής και τοπικής οδού χορήγησης), οι β2-αγωνιστές και τα διουρητικά έχουν εγγενή υπεργλυκαιμική δράση. Ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται και να διενεργούνται συχνότεροι έλεγχοι της γλυκόζης αίματος, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Εάν κρίνεται αναγκαίο, πρέπει να προσαρμόζεται η δόση του υπογλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το άλλο φαρμακευτικό προϊόν και κατά τη διακοπή του.

Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να επηρεάσουν αρνητικά τη νεφρική λειτουργία, το οποίο ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, π.χ. ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των επιλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης (COX) II, αναστολέων ACE, ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και διουρητικών, ιδίως διουρητικών της αγκύλης. Κατά την έναρξη ή χρήση τέτοιων προϊόντων σε συνδυασμό με μετφορμίνη, είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Ινσουλίνη και εκκριταγωγά της ινσουλίνης Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως οι σουλφονυλουρίες, προκαλούν υπογλυκαιμία.

Κατά συνέπεια, μπορεί να απαιτείται χαμηλότερη δόση της ινσουλίνης ή εκκριταγωγού της ινσουλίνης για να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μετφορμίνη (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.8).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της δαπαγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή της δαπαγλιφλοζίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε δαπαγλιφλοζίνη κατέδειξαν τοξικότητα στους αναπτυσσόμενους νεφρούς κατά τη χρονική περίοδο που αντιστοιχεί στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης στον άνθρωπο (βλ. παράγραφο 5.3). Ως εκ τούτου, η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης. Περιορισμένος αριθμός δεδομένων από τη χρήση της μετφορμίνης σε έγκυες γυναίκες δεν υποδεικνύει αυξημένο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών. Μελέτες σε ζώα με μετφορμίνη δεν έδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις στην εγκυμοσύνη, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Όταν η ασθενής σχεδιάζει να αποκτήσει παιδί και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, συνιστάται να μην αντιμετωπίζεται ο διαβήτης με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, αλλά να χρησιμοποιηθεί ινσουλίνη για τη διατήρηση των επιπέδων της γλυκόζης αίματος όσο το δυνατό πιο κοντά στο φυσιολογικό, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος δυσπλασιών του εμβρύου σχετιζόμενων με μη φυσιολογικά επίπεδα της γλυκόζης αίματος.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό κατά πόσο αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ή η δαπαγλιφλοζίνη (και/ή οι μεταβολίτες της)

απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της δαπαγλιφλοζίνης/μεταβολιτών στο γάλα, καθώς και φαρμακολογικά διαμεσολαβούμενες επιδράσεις στα θηλάζοντα νεογνά (βλ. παράγραφο 5.3). Η μετφορμίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ενδεχόμενος κίνδυνος στα νεογνά/βρέφη.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος ή της δαπαγλιφλοζίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, δεν καταδείχθηκε επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης στη γονιμότητα σε οποιαδήποτε μελετώμενη δόση. Για τη μετφορμίνη, μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Dapimefa δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Πρέπει να εφιστάται η προσοχή των ασθενών σχετικά με τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας, όταν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Έχει καταδειχθεί βιοϊσοδυναμία του Dapimefa με τη συγχορηγούμενη δαπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν έχουν πραγματοποιηθεί θεραπευτικές κλινικές δοκιμές με δισκία δαπαγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη.

Δαπαγλιφλοζίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Σε μια ανάλυση 5 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών της δαπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετης θεραπείας στη μετφορμίνη, τα αποτελέσματα ασφάλειας ήταν παρόμοια με εκείνα της προκαθορισμένης ενοποιημένης ανάλυσης 13 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών της δαπαγλιφλοζίνης (βλ.

Δαπαγλιφλοζίνη, Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας παρακάτω). Δεν ταυτοποιήθηκαν πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες για την ομάδα του συνδυασμού δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης συγκριτικά με εκείνες που αναφέρθηκαν για τα επιμέρους συστατικά. Σε μια ξεχωριστή ενοποιημένη ανάλυση της δαπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετης θεραπείας στη μετφορμίνη, 623 άτομα έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg

ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη και 523 έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με μετφορμίνη.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Στις κλινικές μελέτες του διαβήτη τύπου 2, περισσότεροι από 15.000 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη.

Η κύρια αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας διεξήχθη σε μια προκαθορισμένη ενοποιημένη ανάλυση 13 βραχυπρόθεσμων (έως 24 εβδομάδων) ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών με 2.360 άτομα υπό θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 2.295 υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Στη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων της δαπαγλιφλοζίνης (DECLARE, βλ. παράγραφο 5.1), 8.574 ασθενείς έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 8.569 έλαβαν εικονικό φάρμακο για διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών. Συνολικά, υπήρχαν 30.623 ασθενείς-έτη έκθεσης σε δαπαγλιφλοζίνη.

Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στις κλινικές μελέτες ήταν λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν ταυτοποιηθεί στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες του συνδυασμού δαπαγλιφλοζίνης με μετφορμίνη, κλινικές μελέτες δαπαγλιφλοζίνης και κλινικές δοκιμές μετφορμίνης, καθώς και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Καμία εξ αυτών δεν διαπιστώθηκε ότι ήταν δοσοεξαρτώμενη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω κατηγοριοποιούνται με βάση τη συχνότητα και την κατηγορία οργανικού συστήματος. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), και μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινική δοκιμή της δαπαγλιφλοζίνης και της μετφορμίνης άμεσης αποδέσμευσης και δεδομένα μετά την κυκλοφορίαα

α Ο πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν ταυτοποιηθεί από δεδομένα τα οποία συλλέχθηκαν σε περίοδο διάρκειας έως και 24 εβδομάδων (βραχείας διάρκειας) ανεξάρτητα από τη χορήγηση θεραπείας διάσωσης για την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου, με εξαίρεση εκείνα που σημειώνονται με § (βλ. παρακάτω).

β Βλ. αντίστοιχη υποπαράγραφο παρακάτω για επιπρόσθετες πληροφορίες.

γ Ο όρος αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και συναφείς λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων περιλαμβάνει π.χ., τους προκαθορισμένους προτιμώμενους όρους: αιδοιοκολπική μυκητιασική λοίμωξη, κολπική λοίμωξη, βαλανίτιδα, μυκητιασική λοίμωξη των γεννητικών οργάνων, αιδοιοκολπική καντιντίαση, αιδοιοκολπίτιδα, καντιντιασική βαλανίτιδα, καντιντίαση γεννητικών οργάνων, λοίμωξη γεννητικών οργάνων, λοίμωξη ανδρικών γεννητικών οργάνων, λοίμωξη του πέους, αιδοιίτιδα, βακτηριακή κολπίτιδα, απόστημα του αιδοίου.

δ Ο όρος ουρολοίμωξη περιλαμβάνει τους ακόλουθους προτιμώμενους όρους, που παρατίθενται κατά σειρά αναφερόμενης συχνότητας: ουρολοίμωξη, κυστίτιδα, ουρολοίμωξη από κολοβακτηρίδιο Escherichia, λοίμωξη του

ουρογεννητικής οδού, πυελονεφρίτιδα, τριγωνίτιδα, ουρηθρίτιδα, λοίμωξη του νεφρού και προστατίτιδα.

ε Ο όρος μειωμένος ενδαγγειακός όγκος περιλαμβάνει π.χ. τους προκαθορισμένους προτιμώμενους όρους:

αφυδάτωση, υποογκαιμία, υπόταση.

στ Ο όρος πολυουρία περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους: πολλακιουρία, πολυουρία, αυξημένη αποβολή ούρων.

ζ Οι μέσες μεταβολές στον αιματοκρίτη από την αρχική τιμή ήταν 2,30% για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι - 0,33% για το εικονικό φάρμακο. Τιμές αιματοκρίτη >55% αναφέρθηκαν σε 1,3% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι 0,4% των ατόμων υπό εικονικό φάρμακο.

η Τα γαστρεντερικά συμπτώματα όπως ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια της όρεξης εμφανίζονται συχνότερα κατά την έναρξη της θεραπείας και υποχωρούν αυτόματα στην πλειονότητα των περιπτώσεων θ Η μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ήταν: ολική χοληστερόλη 2,5% έναντι -0,0%, HDL χοληστερόλη 6,0% έναντι 2,7%, LDL χοληστερόλη 2,9% έναντι -1,0%, τριγλυκερίδια -2,7% έναντι -0,7%.

ι βλ. παράγραφο 4.4.

ια Αναφέρθηκε στη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (DECLARE). Η συχνότητα βασίζεται σε ετήσιο ποσοστό.

ιβ Η ανεπιθύμητη ενέργεια ταυτοποιήθηκε μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία με τη χρήση δαπαγλιφλοζίνης. Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους προτιμώμενους όρους, που καταγράφηκαν κατά σειρά συχνότητας σε κλινικές δοκιμές: εξάνθημα, εξάνθημα γενικευμένο, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα φλυκταινώδες, εξάνθημα φυσαλλιδώδες και εξάνθημα ερυθηματώδες. Σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με δραστικό και εικονικό φάρμακο (δαπαγλιφλοζίνη, Ν=5.936, όλοι οι έλεγχοι, Ν=3.403), η συχνότητα εξανθήματος ήταν παρόμοια για τη δαπαγλιφλοζίνη (1,4%) και για όλους τους ελέγχους (1,4%), αντίστοιχα.

*Αναφέρθηκαν σε ≥ 2% των ατόμων και ≥ 1% περισσότερους και σε τουλάχιστον 3 περισσότερα άτομα που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

**Αναφέρθηκαν από τον ερευνητή ως δυνητικά σχετιζόμενα, πιθανόν σχετιζόμενα ή σχετιζόμενα με τη θεραπεία της μελέτης και αναφερόμενα σε ≥ 0,2% των ατόμων και κατά ≥ 0,1% περισσότερους και σε τουλάχιστον 3 περισσότερα άτομα, που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

§ Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και οι κατηγορίες συχνότητας για τη μετφορμίνη βασίζονται σε πληροφορίες από την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της μετφορμίνης που είναι διαθέσιμη στην Ευρωπαϊκή Ένωση.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Δαπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη Υπογλυκαιμία Σε μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη ως θεραπεία προσθήκης συνδυασμού με μετφορμίνη, ήσσονα υπογλυκαιμικά επεισόδια αναφέρθηκαν σε παρόμοιες συχνότητες στην ομάδα που έλαβε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και μετφορμίνη (6,9%) και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και μετφορμίνης (5,5%). Δεν αναφέρθηκαν μείζονα υπογλυκαιμικά επεισόδια. Παρόμοιες παρατηρήσεις έγιναν για τον συνδυασμό δαπαγλιφλοζίνης με μετφορμίνη σε μη προθεραπευμένους ασθενείς.

Σε μια μελέτη θεραπείας προσθήκης σε μετφορμίνη και σουλφονυλουρία διαστήματος έως 24 εβδομάδων, αναφέρθηκαν ήσσονα υπογλυκαιμικά επεισόδια σε 12,8% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg μαζί με μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία και σε 3,7% των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο μαζί με μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία. Δεν αναφέρθηκαν μείζονα υπογλυκαιμικά επεισόδια.

Αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφαλείας των 13 μελετών, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων αναφέρθηκαν στο 5,5% και 0,6% των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης και τα άτομα ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο συμβατικής θεραπείας και σπάνια οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη. Οι λοιμώξεις αυτές ήταν συχνότερες σε θήλεα άτομα (8,4% και 1,2% για τη δαπαγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα) και τα άτομα με προηγούμενο ιστορικό ήταν πιθανότερο να έχουν υποτροπιάζουσα λοίμωξη.

Στη μελέτη DECLARE, ο αριθμός των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων ήταν μικρός και ισορροπημένος: 2 ασθενείς σε κάθε μία από τις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά φίμωσης/επίκτητης φίμωσης σε συνδυασμό με δαπαγλιφλοζίνη και ταυτόχρονα με λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ήταν απαραίτητη η περιτομή.

Νεκρωτική περιτονιίτιδα του περινέου (γάγγραινα του Fournier)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά γάγγραινας του Fournier μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της δαπαγλιφλοζίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη DECLARE, με 17.160 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών, αναφέρθηκαν συνολικά 6 περιστατικά γάγγραινας του Fournier, ένα στην ομάδα θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη και 5 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Υπογλυκαιμία Η συχνότητα της υπογλυκαιμίας εξαρτάτο από τον τύπο της βασικής θεραπείας που χρησιμοποιήθηκε σε κάθε μελέτη.

Για τις μελέτες της δαπαγλιφλοζίνης χορηγούμενης ως θεραπεία προσθήκης στη μετφορμίνη ή ως θεραπεία προσθήκης στη σιταγλιπτίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), η συχνότητα των ησσόνων υπογλυκαιμικών επεισοδίων ήταν παρόμοια (< 5%) μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων, περιλαμβανομένης της θεραπείας με εικονικό φάρμακο διάρκειας έως και 102 εβδομάδων. Σε όλες τις μελέτες, τα μείζονα υπογλυκαιμικά επεισόδια ήταν όχι συχνά και συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη ή εικονικό φάρμακο. Σε μια μελέτη με προσθήκη ινσουλίνης, παρατηρήθηκαν υψηλότερα ποσοστά υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε μια μελέτη θεραπείας προσθήκης στην ινσουλίνη διάρκειας έως και 104 εβδομάδων, αναφέρθηκαν μείζονα υπογλυκαιμικά επεισόδια στο 0,5% και 1,0% των ασθενών της ομάδας δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και ινσουλίνης τις εβδομάδες 24 και 104, αντίστοιχα, και στο 0,5% των ασθενών της ομάδας εικονικού φαρμάκου και ινσουλίνης τις εβδομάδες 24 και 104. Τις εβδομάδες 24 και 104, ήσσονα υπογλυκαιμικά επεισόδια αναφέρθηκαν, αντίστοιχα, στο 40,3% και 53,1% των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και ινσουλίνη και στο 34,0% και 41,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και ινσουλίνη.

Στη μελέτη DECLARE, δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος μείζονος υπογλυκαιμίας με τη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν σε 58 (0,7%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη και 83 (1,0%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Μείωση του ενδαγγειακού όγκου Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφαλείας των 13 μελετών αντιδράσεις που υποδηλώνουν μείωση του ενδαγγειακού όγκου (περιλαμβανομένων αναφορών αφυδάτωσης, υποογκαιμίας ή υπότασης)

αναφέρθηκαν στο 1,1%και 0,7% των ατόμων, που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο < 0,2% των ασθενών με ισορροπημένη κατανομή μεταξύ της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη DECLARE, ο αριθμός των ασθενών με συμβάντα που υποδηλώνουν μείωση του ενδαγγειακού όγκου ήταν ισορροπημένος μεταξύ των ομάδων θεραπείας: 213 (2,5%) και 207 (2,4%) στις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα αναφέρθηκαν σε 81 (0,9%) και 70 (0,8%) ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Τα συμβάντα ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας σε όλες

τις υποομάδες ηλικίας, χρήσης διουρητικών, αρτηριακής πίεσης και χρήσης α-ΜΕΑ/ARB. Σε ασθενείς με eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 κατά την έναρξη, υπήρχαν 19 συμβάντα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που υποδηλώνουν μείωση του ενδαγγειακού όγκου στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 13 συμβάντα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Διαβητική κετοξέωση Στη μελέτη DECLARE, με διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών, συμβάντα ΔΚΟ αναφέρθηκαν σε 27 ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και σε 12 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Τα συμβάντα ανέκυψαν ομοιόμορφα κατανεμημένα κατά την περίοδο της μελέτης. Από τους 27 ασθενείς με συμβάντα ΔΚΟ στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης, 22 είχαν συγχορηγούμενη θεραπεία ινσουλίνης κατά τη χρονική στιγμή του συμβάντος. Οι προδιαθεσικοί παράγοντες για ΔΚΟ ήταν όπως αναμενόταν σε έναν πληθυσμό με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. παράγραφο 4.4).

Ουρολοιμώξεις Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφαλείας των 13 μελετών, ουρολοιμώξεις αναφέρθηκαν συχνότερα για τη δαπαγλιφλοζίνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (4,7% έναντι 3,5%, αντίστοιχα, βλ.

παράγραφο 4.4). Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης και τα άτομα ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο συμβατικής θεραπείας και σπάνια οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη. Οι λοιμώξεις αυτές ήταν συχνότερες στις γυναίκες, και τα άτομα με προηγούμενο ιστορικό ήταν πιθανότερο να έχουν υποτροπιάζουσα λοίμωξη.

Στη μελέτη DECLARE, σοβαρά συμβάντα ουρολοιμώξεων αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, 79 (0,9%) συμβάντα έναντι 109 (1,3%)

συμβάντων, αντίστοιχα.

Αυξημένη κρεατινίνη Οι σχετικές με την αυξημένη κρεατινίνη ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ομαδοποιημένες (π.χ. μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης, νεφρική δυσλειτουργία, αυξημένη κρεατινίνη αίματος και μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης). Αυτή η ομαδοποίηση των αντιδράσεων αναφέρθηκε σε 3,2% και 1,8% των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (αρχική τιμή eGFR ≥ 60 mL/min/1,73m2) η ομαδοποίηση αυτή των αντιδράσεων αναφέρθηκε σε 1,3% και 0,8% των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι αντιδράσεις αυτές ήταν συχνότερες σε ασθενείς με αρχική τιμή eGFR ≥ 30 και < 60 mL/min/1,73m2 (18,5% δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι 9,3% εικονικό φάρμακο).

Η περαιτέρω αξιολόγηση ασθενών που είχαν σχετικές με τους νεφρούς ανεπιθύμητες ενέργειες έδειξε ότι οι περισσότεροι είχαν μεταβολές κρεατινίνης ορού ≤ 44 micromoles/L (≤ 0,5 mg/dL) από την αρχική τιμή. Οι αυξήσεις της κρεατινίνης ήταν γενικά παροδικές κατά τη διάρκεια της συνεχούς θεραπείας ή αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Στη μελέτη DECLARE, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ασθενών και των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερο από 60 mL/min/1,73 m2), το eGFR μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου και στις δύο ομάδες θεραπείας. Σε 1 έτος, η μέση τιμή του eGFR ήταν ελαφρώς χαμηλότερη και στα 4 έτη, η μέση τιμή του eGFR ήταν ελαφρώς υψηλότερη στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Eθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοποι: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Η απομάκρυνση της δαπαγλιφλοζίνης με αιμοκάθαρση δεν έχει μελετηθεί. Η πιο αποτελεσματική μέθοδος για την απομάκρυνση της μετφορμίνης και του γαλακτικού είναι η αιμοκάθαρση.

Η δαπαγλιφλοζίνη δεν εμφάνισε οποιαδήποτε τοξικότητα σε υγιή άτομα κατά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσεων έως και 500 mg (50 φορές υψηλότερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο). Τα άτομα αυτά είχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα γλυκόζης στα ούρα για μια δοσοεξαρτώμενη χρονική περίοδο (τουλάχιστον 5 ημέρες για τη δόση των 500 mg), χωρίς καμία αναφορά αφυδάτωσης, υπότασης ή διαταραχής του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών και χωρίς καμία κλινικά σημαντική επίδραση στο μεσοδιάστημα QTc. Η επίπτωση της υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια με εκείνη του εικονικού φαρμάκου.

Σε κλινικές μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν εφάπαξ ημερήσιες δόσεις έως και 100 mg (10 φορές η μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο) για 2 εβδομάδες σε υγιή άτομα και άτομα με διαβήτη τύπου 2, η επίπτωση της υπογλυκαιμίας ήταν ελαφρώς υψηλότερη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και δεν ήταν δοσοεξαρτώμενη. Τα ποσοστά των ανεπιθύμητων συμβάντων περιλαμβανομένων αφυδάτωσης ή υπότασης, ήταν παρόμοια με εκείνα του εικονικού φαρμάκου και δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές δοσοεξαρτώμενες μεταβολές των εργαστηριακών παραμέτρων, περιλαμβανομένων των επιπέδων ηλεκτρολυτών στον ορό και των βιολογικών δεικτών της νεφρικής λειτουργίας.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία όπως υπαγορεύεται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Η υψηλή υπερδοσολογία ή οι συνυπάρχοντες κίνδυνοι της μετφορμίνης μπορεί να οδηγήσουν σε γαλακτική οξέωση. Η γαλακτική οξέωση αποτελεί επείγουσα ιατρική κατάσταση και πρέπει να αντιμετωπίζεται στο νοσοκομείο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για το διαβήτη, συνδυασμοί από του στόματος χορηγούμενων υπογλυκαιμικών παραγόντων, κωδικός ATC: A10BD15 Μηχανισμός δράσης Το Dapimefa συνδυάζει δύο αντι-υπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα με διαφορετικό και συμπληρωματικό μηχανισμό δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: τη δαπαγλιφλοζίνη, έναν αναστολέα του SGLT2, και την υδροχλωρική μετφορμίνη, ένα μέλος της κατηγορίας των διγουανιδίων.

Η δαπαγλιφλοζίνη είναι ένας πολύ ισχυρός (Ki: 0.55 nM), εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας του SGLT2.

Η αναστολή του SGLT2 από τη δαπαγλιφλοζίνη μειώνει την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το σπειραματικό διήθημα στο εγγύς νεφρικό σωληνάριο με ταυτόχρονη μείωση της επαναρρόφησης νατρίου που οδηγεί σε απέκκριση γλυκόζης στα ούρα και οσμωτική διούρηση. Συνεπώς, η δαπαγλιφλοζίνη αυξάνει την παροχή νατρίου στο άπω σωληνάριο, γεγονός που αυξάνει τη σωληναριακή ανάδραση και μειώνει την ενδοσπειραματική πίεση. Αυτό σε συνδυασμό με την οσμωτική διούρηση οδηγεί σε μείωση της υπερφόρτισης όγκου, μειωμένη αρτηριακή πίεση και χαμηλότερη προφόρτιση και μεταφόρτιση, τα οποία μπορεί να έχουν ευεργετικά αποτελέσματα στην καρδιακή αναμόρφωση και τη διαστολική

λειτουργία, και διατηρεί τη νεφρική λειτουργία. Τα καρδιακά και νεφρικά οφέλη της δαπαγλιφλοζίνης δεν εξαρτώνται αποκλειστικά από τη μείωση της γλυκόζης του αίματος. Άλλες επιδράσεις περιλαμβάνουν αύξηση του αιματοκρίτη και μείωση του σωματικού βάρους.

Η δαπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τόσο τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος νηστείας όσο και της μεταγευματικής γλυκόζης, μειώνοντας τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης που οδηγεί σε απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα. Αυτή η απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα (γλυκοζουρική επίδραση)

παρατηρείται μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης, συνεχίζεται κατά τη διάρκεια του 24ωρου δοσολογικού μεσοδιαστήματος και διατηρείται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσότητα της γλυκόζης, που απομακρύνεται από τους νεφρούς μέσω του ανωτέρω μηχανισμού εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα και το ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Ως εκ τούτου, σε άτομα με φυσιολογική γλυκόζη αίματος, η δαπαγλιφλοζίνη έχει χαμηλή τάση να προκαλεί υπογλυκαιμία. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν μειώνει τη φυσιολογική ενδογενή παραγωγή γλυκόζης ως απόκριση στην υπογλυκαιμία. Η δαπαγλιφλοζίνη δρα ανεξάρτητα από την έκκριση και τη δράση της ινσουλίνης.

Παρατηρήθηκε βελτίωση στο μοντέλο ομοιόστασης για την εκτίμηση της λειτουργίας των β-κυττάρων (HOMA beta-cell) σε κλινικές μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη.

Ο SGLT2 εκφράζεται επιλεκτικά στον νεφρό. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει άλλους μεταφορείς της γλυκόζης σημαντικούς για τη μεταφορά της γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς και εμφανίζει > 1.400 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον SGLT2 έναντι του SGLT1, το βασικό μεταφορέα στο έντερο που ευθύνεται για την απορρόφηση της γλυκόζης.

Η μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντι-υπεργλυκαιμικές ιδιότητες, το οποίο μειώνει τόσο τη βασική όσο και τη μεταγευματική γλυκόζη πλάσματος. Δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και ως εκ τούτου δεν προκαλεί υπογλυκαιμία.

Η μετφορμίνη μπορεί να δράσει μέσω τριών μηχανισμών:

- μείωσης της παραγωγής γλυκόζης στο ήπαρ μέσω αναστολής της γλυκονεογένεσης και της γλυκογονόλυσης

- μέτριας αύξησης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, βελτιώνοντας την περιφερική πρόσληψη και χρήση της γλυκόζης στους μύες

- επιβράδυνσης της εντερικής απορρόφησης γλυκόζης.

Η μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυττάρια σύνθεση γλυκογόνου δρώντας επί της συνθετάσης του γλυκογόνου. Η μετφορμίνη αυξάνει την ικανότητα μεταφοράς ειδικών τύπων μεμβρανικών υποδοχέων της γλυκόζης (GLUT-1 και GLUT-4).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Αυξήσεις στην απεκκρινόμενη ποσότητα γλυκόζης στα ούρα παρατηρήθηκαν σε υγιή άτομα και σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μετά τη χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης. Κατά προσέγγιση 70 g γλυκόζης απεκκρίνονταν ημερησίως στα ούρα (αντιστοιχούν σε 280 kcal/ημέρα) με δόση δαπαγλιφλοζίνης 10 mg/ημέρα σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για 12 εβδομάδες. Ενδείξεις συνεχούς απέκκρισης γλυκόζης παρατηρήθηκαν σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, στους οποίους χορηγήθηκε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg/ημέρα για έως και 2 έτη.

Η απέκκριση γλυκόζης στα ούρα με τη δαπαγλιφλοζίνη οδηγεί επίσης σε οσμωτική διούρηση και αυξήσεις στον όγκο των ούρων σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι αυξήσεις του όγκου των ούρων σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg, συνεχίστηκαν μέχρι τις 12 εβδομάδες και ανήλθαν κατά προσέγγιση σε 375 mL/ημέρα. Η αύξηση του όγκου των ούρων συσχετίστηκε με μικρή και παροδική αύξηση της απέκκρισης νατρίου στα ούρα, η οποία δεν συσχετίστηκε με μεταβολές στις συγκεντρώσεις νατρίου στον ορό.

Η απέκκριση ουρικού οξέος στα ούρα αυξήθηκε επίσης παροδικά (για 3-7 ημέρες) και συνοδεύτηκε από συνεχή μείωση των συγκεντρώσεων ουρικού οξέος στον ορό. Στις 24 εβδομάδες, οι μειώσεις στις συγκεντρώσεις ουρικού οξέος στον ορό κυμάνθηκαν από -48,3 έως –18,3 micromoles/L (-0,87 έως -0,33 mg/dL).

Συγκρίθηκαν η φαρμακοδυναμική της δόσης των 5 mg δαπαγλιφλοζίνης δύο φορές ημερησίως και της δόσης των 10 mg δαπαγλιφλοζίνης μια φορά ημερησίως σε υγιή άτομα. Η αναστολή της νεφρικής επαναρρόφησης γλυκόζης σε σταθεροποιημένη κατάσταση και η ποσότητα της απεκκρινόμενης γλυκόζης στα ούρα για μια περίοδο 24 ωρών ήταν ίδια για αμφότερα τα δοσολογικά σχήματα.

Στον άνθρωπο, ανεξάρτητα από την δράση της στην γλυκαιμία, η μετφορμίνη έχει ευνοϊκές επιδράσεις στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτό έχει καταδειχθεί σε θεραπευτικές δόσεις σε ελεγχόμενες μεσοπρόθεσμες ή μακροχρόνιες κλινικές μελέτες: η μετφορμίνη μειώνει την ολική χοληστερόλη, την LDL χοληστερόλη και τα επίπεδα τριγλυκεριδίων.

Σε κλινικές μελέτες, η χρήση της μετφορμίνης συσχετίστηκε είτε με σταθερό βάρος σώματος είτε με μέτρια απώλεια σωματικού βάρους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Τόσο η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου όσο και η μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας αποτελούν αναπόσπαστο μέρος της θεραπείας του διαβήτη τύπου 2.

Η συγχορήγηση δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης έχει μελετηθεί σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 που δεν ελέγχονταν ικανοποιητικά με δίαιτα και άσκηση μόνο, και σε άτομα που δεν ελέγχονταν ικανοποιητικά με μετφορμίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με έναν αναστολέα της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης (DPP-4) (σιταγλιπτίνη), σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη. Η θεραπεία δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης σε όλες τις δόσεις επέφερε κλινικά και στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις της HbA1c και της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (FPG) συγκριτικά με τον έλεγχο. Κλινικά σημαντικές γλυκαιμικές επιδράσεις συνεχίστηκαν σε μακροχρόνιες περιόδους επέκτασης έως και 104 εβδομάδων. Μειώσεις της HbA1c παρατηρήθηκαν σε όλες τις υποομάδες με βάση το φύλο, την ηλικία, τη φυλή, τη διάρκεια της νόσου και το Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) έναρξης. Επιπρόσθετα, την εβδομάδα 24, κλινικά και στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις, αναφορικά με τις μέσες μεταβολές του σωματικού βάρους από την έναρξη, παρατηρήθηκαν με τις θεραπείες συνδυασμού δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου. Οι μειώσεις του σωματικού βάρους συνεχίστηκαν σε μακροχρόνιες περιόδους επέκτασης έως και 208 εβδομάδων. Επιπρόσθετα, η προσθήκη δαπαγλιφλοζίνης δύο φορές ημερησίως στη μετφορμίνη αποδείχθηκε αποτελεσματική και ασφαλής σε άτομα με διαβήτη τύπου 2. Περαιτέρω, δύο μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 και υπέρταση.

Στη μελέτη DECLARE η δαπαγλιφλοζίνη ως συμπληρωματική θεραπεία στη θεραπεία πρότυπης περίθαλψης μείωσε τα καρδιαγγειακά και νεφρικά συμβάντα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Γλυκαιμικός έλεγχος Σε μια ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία μελέτη μη κατωτερότητας διάρκειας 52 εβδομάδων (με περιόδους επέκτασης 52- και 104-εβδομάδων), η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg αξιολογήθηκε ως θεραπεία προσθήκης στη μετφορμίνη συγκριτικά με μια σουλφονυλουρία (γλιπιζίδη) ως θεραπεία προσθήκης στη μετφορμίνη σε άτομα με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c > 6,5% και ≤ 10%). Τα αποτελέσματα έδειξαν παρόμοια μέση μείωση της HbA1c από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 52, συγκριτικά με τη γλιπιζίδη, καταδεικνύοντας επομένως μη κατωτερότητα (Πίνακας 3). Την εβδομάδα 104, η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της HbA1c από την αρχική τιμή ήταν -0,32% για τη δαπαγλιφλοζίνη και -0,14% για τη γλιπιζίδη, αντίστοιχα. Την εβδομάδα 208, η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της HbA1c από την έναρξη ήταν -0,10% για τη δαπαγλιφλοζίνη και 0,20% για τη γλιπιζίδη, αντίστοιχα. Στις 52, 104 και 208

εβδομάδες, ένα σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό ατόμων στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης (3,5%, 4,3% και 5,0%, αντίστοιχα) εμφάνισαν τουλάχιστον ένα επεισόδιο υπογλυκαιμίας συγκριτικά με την ομάδα της γλιπιζίδης (40,8%, 47% και 50,0%, αντίστοιχα). Το ποσοστό των συμμετεχόντων που παρέμειναν στην μελέτη την εβδομάδα 104 και την εβδομάδα 208 ήταν 56,2% και 39,7% για την ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 50,0% και 34,6% για την ομάδα της γλιπιζίδης.

Πίνακας 3. Αποτελέσματα την εβδομάδα 52 (LOCFα) σε μια ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία μελέτη σύγκρισης της δαπαγλιφλοζίνης με γλιπιζίδη ως προσθήκη στη μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη Γλιπιζίδη Παράμετρος + μετφορμίνη + μετφορμίνη Nβ 400 401 Έναρξη (μέση τιμή) 7,69 7,74 Μεταβολή από την έναρξηγ -0,52 -0,52 Διαφορά από γλιπιζίδη + μετφορμίνηγ 0,00δ (95% CI) (-0,11,0,11)

Έναρξη (μέση τιμή) 88,44 87,60 Μεταβολή από την έναρξηγ -3,22 1,44 Διαφορά από γλιπιζίδη + μετφορμίνηγ -4,65* (95% CI) (-5,14,-4,17)

α LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης.

β Τυχαιοποιημένα άτομα και άτομα που έλαβαν θεραπεία με μέτρηση της αποτελεσματικότητας κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1 μέτρηση μετά την έναρξη.

γ Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή.

δ Μη κατωτερότητα έναντι του συνδυασμού γλιπιζίδη + μετφορμίνη.

*Τιμή p < 0,0001.

Η δαπαγλιφλοζίνη ως θεραπεία προσθήκης στη μονοθεραπεία μετφορμίνης, στη μετφορμίνη σε συνδυασμό με σιταγλιπτίνη, σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη (με ή χωρίς επιπρόσθετα από του στόματος χορηγούμενα υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα, περιλαμβανομένης της μετφορμίνης) επέφερε στατιστικά σημαντικές μέσες μειώσεις της HbA1c στις 24 εβδομάδες συγκριτικά με τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p < 0,0001, Πίνακες 4, 5 και 6). Η δαπαγλιφλοζίνη 5 mg δύο φορές ημερησίως επέφερε στατιστικά σημαντικές μειώσεις στην HbA1c στις 16 εβδομάδες συγκριτικά με τους συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p < 0,0001, Πίνακας 4).

Οι μειώσεις στην HbA1c που παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 24 διατηρήθηκαν στις μελέτες επιπρόσθετης θεραπείας συνδυασμού. Για τη μελέτη προσθήκης στη μετφορμίνη, οι μειώσεις της HbA1c διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 102 (-0,78% και 0,02% προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα). Την εβδομάδα 48 για το συνδυασμό μετφορμίνης και σιταγλιπτίνης, η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και το εικονικό φάρμακο ήταν -0,44% και 0,15%, αντίστοιχα. Την εβδομάδα 104 για την ινσουλίνη (με ή χωρίς επιπρόσθετα από του στόματος χορηγούμενα υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα, περιλαμβανομένης της μετφορμίνης), οι μειώσεις στην HbA1c ήταν -0,71% και -0,06% προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Τις εβδομάδες 48 και 104, η δόση της ινσουλίνης παρέμεινε σταθερή συγκριτικά με την έναρξη σε άτομα που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg σε μέση δόση των 76 IU/ημέρα. Στην ομάδα εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκε αύξηση της τάξεως των 10,5 IU/ημέρα και 18,3 IU/ημέρα από την έναρξη (μέση δόση των 84 και 92 IU/ημέρα) τις εβδομάδες 48 και 104, αντίστοιχα. Το ποσοστό των

ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη μέχρι την εβδομάδα 104 ήταν 72,4% για την ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και 54,8% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Σε μια ξεχωριστή ανάλυση ασθενών υπό θεραπεία με ινσουλίνη και μετφορμίνη, μειώσεις της HbA1c παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης παρατηρήθηκαν σε άτομα που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη με ινσουλίνη και μετφορμίνη. Την εβδομάδα 24, η μεταβολή της HbA1c από την έναρξη σε άτομα που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη και ινσουλίνη με μετφορμίνη ήταν -0,93%.

Πίνακας 4. Αποτελέσματα (LOCFα) ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών διάρκειας έως και 24 εβδομάδων της δαπαγλιφλοζίνης σε θεραπεία προσθήκης συνδυασμού με μετφορμίνη ή μετφορμίνη και σιταγλιπτίνη Θεραπείαπροσθήκηςσυνδυασμού

Συντομογραφίες: QD: μια φορά ημερησίως, BID: δύο φορές ημερησίως.

1 Μετφορμίνη ≥ 1500 mg/ημέρα.

2 Σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα.

α LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (προ της θεραπείας διάσωσης για τα άτομα που έλαβαν θεραπεία διάσωσης).

β Ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 16 εβδομάδων.

γ Όλα τα τυχαιοποιημένα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μια δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της διπλά-τυφλής

μελέτης κατά τη διάρκεια της βραχείας διπλά-τυφλής περιόδου.

δ Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή.

*Τιμή p < 0,0001 έναντι του εικονικού φαρμάκου + από του στόματος χορηγούμενου υπογλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος.

** Τιμή p < 0,05 έναντι του εικονικού φαρμάκου + από του στόματος χορηγούμενου υπογλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος.

***Η ποσοστιαία μεταβολή του σωματικού βάρους αναλύθηκε ως βασικό δευτερεύον τελικό σημείο (p < 0,0001). Η απόλυτη μεταβολή στο σωματικό βάρος (σε κιλά) αναλύθηκε με ονομαστική τιμή p (p < 0,0001).

Πίνακας 5. Αποτελέσματα ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης διάρκειας 24 εβδομάδων της δαπαγλιφλοζίνης σε θεραπεία προσθήκης συνδυασμού με μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία + μετφορμίνη1 Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικό φάρμακο 10 mg Nα 108 108 HbA1c (%)β Έναρξη (μέση τιμή) 8,08 8,24 Μεταβολή από την Έναρξηγ -0,86 -0,17 Διαφορά από το εικονικό φάρμακογ -0,69* (95% CI) (-0,89, -0,49)

Άτομα (%) που πέτυχαν:

HbA1c < 7% Προσαρμοσμένη για την έναρξη 31,8* 11,1 Βάρος Σώματος (kg)

Έναρξη (μέση τιμή) 88,57 90,07 Μεταβολή από την Έναρξηγ -2,65 -0,58 Διαφορά από το εικονικό φάρμακογ -2,07* (95% CI) (-2,79,-1,35)

1 Μετφορμίνη (μορφές άμεσης ή παρατεταμένης αποδέσμευσης) ≥1500 mg/ημέρα μαζί με τη μέγιστη ανεκτή δόση, που πρέπει να είναι τουλάχιστον το ήμισυ της μέγιστης δόσης μιας σουλφονυλουρίας, για διάστημα τουλάχιστον 8 εβδομάδων προ της ένταξης στη μελέτη.

α Τυχαιοποιημένα άτομα και άτομα που έλαβαν θεραπεία με μέτρηση της αποτελεσματικότητας κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1 μέτρηση μετά την έναρξη.

β Η HbA1c προσδιορίστηκε μέσω διαχρονικής ανάλυσης επαναλαμβανόμενων μετρήσεων (Longitudinal Repeated Measures, LRM).

γ Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή.

* Τιμή p < 0,0001 έναντι του εικονικού φαρμάκου + από του στόματος χορηγούμενου(ων)

υπογλυκαιμικού(ων) φαρμακευτικού(ων) προϊόντος(ων).

Πίνακας 6. Αποτελέσματα την εβδομάδα 24 (LOCFα) σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της δαπαγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με ινσουλίνη (ως μονοθεραπεία ή με από του στόματος χορηγούμενα υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα, περιλαμβανομένης της μετφορμίνης)

Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο + ινσουλίνη + ινσουλίνη ± από του στόματος ± από του στόματος υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά υπογλυκαιμικά Παράμετρος προϊόντα2 φαρμακευτικά προϊόντα2 Nβ 194 193 Έναρξη (μέση τιμή) 8,58 8,46 Μεταβολή από την έναρξηγ -0,90 -0,30 Διαφορά από το εικονικό -0,60* φάρμακογ (95% CI) (-0,74,-0,45)

Βάρος σώματος (kg)

Έναρξη (μέση τιμή) 94,63 94,21 Μεταβολή από την έναρξηγ -1,67 0,02 Διαφορά από το εικονικό -1,68* φάρμακογ (95% CI) (-2,19,-1,18)

Μέση ημερήσια δόση ινσουλίνης (IU)1 Έναρξη (μέση τιμή) 77,96 73,96 Μεταβολή από την έναρξηγ -1,16 5,08 Διαφορά από το εικονικό -6,23* φάρμακογ (95% CI) (-8,84,-3,63)

Άτομα με μέση μείωση της 19,7** 11,0 ημερήσιας δόσης ινσουλίνης τουλάχιστον κατά 10% (%)

α LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (πριν ή κατά την ημερομηνία της πρώτης ανοδικής τιτλοποίησης της ινσουλίνης, αν χρειάστηκε).

β Όλα τα τυχαιοποιημένα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μια δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της διπλά-τυφλής μελέτης κατά τη διάρκεια της βραχείας διπλά-τυφλής περιόδου.

γ Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή και την παρουσία ενός χορηγούμενου από του στόματος υπογλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος.

*Τιμή p < 0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου + ινσουλίνης ± από του στόματος χορηγούμενο υπογλυκαιμικό φαρμακευτικό προϊόν.

**Τιμή p < 0,05 έναντι εικονικού φαρμάκου + ινσουλίνης ± από του στόματος χορηγούμενο υπογλυκαιμικό φαρμακευτικό προϊόν.

1 Ανοδική τιτλοποίηση των σχημάτων ινσουλίνης (περιλαμβανομένης της ινσουλίνης βραχείας και ενδιάμεσης δράσης και της βασικής ινσουλίνης) επιτρεπόταν μόνον εάν τα άτομα πληρούσαν τα προκαθορισμένα κριτήρια της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (FPG).

2 Το 50% των ατόμων ήταν υπό μονοθεραπεία ινσουλίνης κατά την έναρξη, το 50% λάμβανε 1 ή 2 από του στόματος χορηγούμενο(α) υπογλυκαιμικό(α) φαρμακευτικό(α) προϊόν(τα) επιπρόσθετα με ινσουλίνη: Από τη δεύτερη αυτή ομάδα, το 80% ήταν υπό μονοθεραπεία μετφορμίνης, το 12% ήταν υπό θεραπεία με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία, και οι υπόλοιποι ήταν υπό θεραπεία με από του στόματος χορηγούμενα υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε μη προθεραπευμένους ασθενείς Συνολικά 1.236 μη προθεραπευμένοι ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 (HbA1c ≥ 7,5% και ≤ 12%) συμμετείχαν σε δύο ελεγχόμενες με ενεργό θεραπεία μελέτες διάρκειας 24 εβδομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της δαπαγλιφλοζίνης (5 mg ή 10 mg) σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε μη προθεραπευμένους ασθενείς έναντι της θεραπείας με κάθε συστατικό μόνο του.

Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg σε συνδυασμό με μετφορμίνη (έως και 2.000 mg ημερησίως)

παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c σε σύγκριση με τα μεμονωμένα συστατικά (Πίνακας 7) και οδήγησε σε μεγαλύτερες μειώσεις της FPG (σε σύγκριση με τα μεμονωμένα συστατικά) και του σωματικού βάρους (σε σύγκριση με τη μετφορμίνη).

Πίνακας 7. Αποτελέσματα την εβδομάδα 24 (LOCFα) σε μία ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία μελέτη της θεραπείας συνδυασμού δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης σε μη προθεραπευμένους ασθενείς Δαπαγλιφλοζίνη Δαπαγλιφλοζίνη Μετφορμίνη 10 mg + 10 mg Παράμετρος μετφορμίνη Nβ 211β 219β 208β Έναρξη (μέση τιμή) 9,10 9,03 9,03 Μεταβολή από την έναρξηγ -1,98 -1,45 -1,44 Διαφορά από τη δαπαγλιφλοζίνηγ -0,53* (95% CI) (-0,74, -0,32)

Διαφορά από τη μετφορμίνηγ -0,54* -0,01 (95% CI) (-0,75,-0,33) (-0,22,0,20)

α LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης (προ της θεραπείας διάσωσης για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης).

β Όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μια δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της διπλά- τυφλής μελέτης κατά τη διάρκεια της βραχείας διπλά-τυφλής περιόδου.

γ Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή.

*Τιμή p <0,0001.

Θεραπεία συνδυασμού με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης Σε μία 28-εβδομάδων, διπλά-τυφλή ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία μελέτη συγκρίθηκε ο συνδυασμός δαπαγλιφλοζίνης και εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης (ένας αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1) με μονοθεραπεία δαπαγλιφλοζίνης και μονοθεραπεία εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε άτομα με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο υπό μονοθεραπεία μετφορμίνης (HbA1c ≥ 8% και ≤ 12%). Όλες οι ομάδες θεραπείας είχαν μείωση της HbA1c σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Η θεραπεία συνδυασμού στην ομάδα δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης, κατέδειξε μεγαλύτερες μειώσεις της HbA1c από την έναρξη σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία δαπαγλιφλοζίνης και τη μονοθεραπεία εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης (Πίνακας 8).

Πίνακας 8. Αποτελέσματα μίας δοκιμής 28-εβδομάδων δαπαγλιφλοζίνης και εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι μονοθεραπείας δαπαγλιφλοζίνης και μονοθεραπείας εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης, σε συνδυασμό με μετφορμίνη (ασθενείς με πρόθεση θεραπείας)

Δαπαγλιφλοζίνη Δαπαγλιφλοζίνη Εξενατίδη 2 mg 10 mg QD 10 mg QD παρατεταμένης + + αποδέσμευσης QW εξενατίδη 2 mg εικονικό φάρμακο παρατεταμένης QW + αποδέσμευσης QW εικονικό φάρμακο Παράμετρος QD N 228 230 227 Έναρξη (μέση τιμή) 9,29 9,25 9,26 Μεταβολή από την έναρξηα -1,98 -1,39 -1,60 Μέση διαφορά στη μεταβολή από την αρχική τιμή μεταξύ

-0,59* -0,38** του συνδυασμού και του (-0,84, -0,34) (-0,63, -0,13)

μονού δραστικού παράγοντα (95% CI)

Άτομα (%) που πέτυχαν 44,7 19,1 26,9 HbA1c  7% Έναρξη (μέση τιμή) 92,13 90,87 89,12 Μεταβολή από την έναρξηα -3,55 -2,22 -1,56 Μέση διαφορά στη μεταβολή

-1,33* -2,00* από την αρχική τιμή μεταξύ του (-2,12, -0,55) (-2,79, -1,20)

συνδυασμού και του μονού δραστικού παράγοντα (95% CI)

QD=μία φορά ημερησίως, QW=μία φορά εβδομαδιαίως, N=αριθμός των ασθενών, CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

α Η προσαρμοσμένη μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων (LS Means) και η(οι) διαφορά(ές) της ομάδας θεραπείας στη μεταβολή από τις αρχικές τιμές την εβδομάδα 28, προσομοιώνονται χρησιμοποιώντας ένα μικτό μοντέλο με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (MMRM), συμπεριλαμβανομένων της θεραπείας, την περιοχής, της διαστρωμάτωσης της αρχικής HbA1c (< 9,0% ή ≥ 9,0%), των εβδομάδων και τη θεραπεία ανά εβδομάδα αλληλεπίδρασης ως σταθερών παραγόντων και της αρχικής τιμής ως συμμεταβλητής.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Οι p-τιμές είναι όλες προσαρμοσμένες p-τιμές για πολλαπλότητα.

Οι αναλύσεις εξαιρούν τις μετρήσεις μετά τη θεραπεία διάσωσης και μετά την πρόωρη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης.

Γλυκόζη πλάσματος νηστείας Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη είτε στη μονοθεραπεία μετφορμίνης (δαπαγλιφλοζίνη 10 mg μια φορά ημερησίως ή δαπαγλιφλοζίνη 5 mg δύο φορές ημερησίως) ή σε μετφορμίνη και σιταγλιπτίνη, σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη επέφερε στατιστικά σημαντικές μειώσεις της FPG (-1,90 έως -1,20 mmol/L [-34,2 έως -21,7 mg/dL]) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (-0,58 έως 0,18 mmol/L [-10,4 έως 3,3 mg/dL]) την εβδομάδα 16 (5 mg δύο φορές ημερησίως) ή την εβδομάδα 24. Η επίδραση αυτή παρατηρήθηκε την εβδομάδα 1 της θεραπείας και διατηρήθηκε στις μελέτες που επεκτάθηκαν μέχρι την εβδομάδα 104.

Η θεραπεία συνδυασμού με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της FPG την εβδομάδα 28: -3,66 mmol/L (-65,8 mg/dL), σε σύγκριση με -2,73 mmol/L (-49,2 mg/dL) για τη μονοθεραπεία δαπαγλιφλοζίνης (p < 0,001) και -2,54 mmol/L (-45,8 mg/dL) για τη μονοθεραπεία εξενατίδης (p < 0,001).

Σε μία ειδική μελέτη σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 mL/min/1,73 m2, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη κατέδειξε μειώσεις της γλυκόζης πλάσματος νηστείας την εβδομάδα 24: -1,19 mmol/L (21,46 mg/dL) σε σύγκριση με -0,27 mmol/L (4,87 mg/dL) για το εικονικό φάρμακο (p=0,001).

Μεταγευματική γλυκόζη Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg ως προσθήκη σε σιταγλιπτίνη και μετφορμίνη οδήγησε σε μειώσεις στη μεταγευματική γλυκόζη 2 ωρών στις 24 εβδομάδες οι οποίες διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα 48.

Η θεραπεία συνδυασμού με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μεταγευματικής γλυκόζης 2-ωρών την εβδομάδα 28 σε σύγκριση με κάθε παράγοντα μόνο.

Σωματικό βάρος Η δαπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη σε μονοθεραπεία μετφορμίνης ή σε συνδυασμό μετφορμίνης και σιταγλιπτίνης, σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης (με ή χωρίς επιπρόσθετα από του στόματος χορηγούμενα υπογλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα, περιλαμβανομένης της μετφορμίνης) οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους έως και τις 24 εβδομάδες (p < 0,0001, Πίνακες 4, 5 και 6). Οι επιδράσεις αυτές διατηρήθηκαν σε μακροχρόνιες δοκιμές. Στις 48 εβδομάδες, η διαφορά για τη δαπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη σε μετφορμίνη και σιταγλιπτίνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ήταν -2,07 kg. Στις 102 εβδομάδες, η διαφορά για τη δαπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη στη μετφορμίνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ή ως προσθήκη στην ινσουλίνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ήταν -2,14 και -2,88 kg, αντίστοιχα.

Ως θεραπεία προσθήκης σε μετφορμίνη σε μια ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία μελέτη μη κατωτερότητας, η δαπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μεταβολή του σωματικού βάρους σε σύγκριση με τη γλιπιζίδη κατά -4,65 kg στις 52 εβδομάδες (p < 0,0001, Πίνακας 3), η οποία διατηρήθηκε στις 104 και 208 εβδομάδες (-5,06 kg και -4,38 kg, αντίστοιχα).

Ο συνδυασμός της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και της εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης έδειξε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις βάρους σε σύγκριση με κάθε παράγοντα μόνο (Πίνακας 8).

Μια μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων σε 182 διαβητικά άτομα με τη χρήση απορροφησιομετρίας ακτίνων Χ διπλής ενέργειας (DXA), που πραγματοποιήθηκε για την αξιολόγηση της σύστασης του σώματος κατέδειξε μειώσεις με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και μετφορμίνη συγκριτικά με εικονικό φάρμακο και μετφορμίνη, αντίστοιχα, στο σωματικό βάρος και τη λιπώδη μάζα σώματος όπως μετράται με DXA και όχι στο μη λιπώδη ιστό ή την απώλεια υγρών. Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και μετφορμίνη κατέδειξε αριθμητική μείωση του σπλαχνικού λιπώδους ιστού συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και μετφορμίνη σε μια υπομελέτη μαγνητικής τομογραφίας.

Αρτηριακή πίεση Σε μια προκαθορισμένη ενοποιημένη ανάλυση 13 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg οδήγησε σε μεταβολή της συστολικής αρτηριακής πίεσης από την έναρξη της τάξης του -3,7 mmHg και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά -1,8 mmHg έναντι -0,5 mmHg για τη συστολική και -0,5 mmHg για τη διαστολική αρτηριακή πίεση στην ομάδα εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 24. Παρόμοιες μειώσεις παρατηρήθηκαν έως τις 104 εβδομάδες.

Η θεραπεία συνδυασμού με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης οδήγησε

σε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης την εβδομάδα 28 (-4,3 mmHg) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία δαπαγλιφλοζίνης (-1,8 mmHg, p < 0,05) και τη μονοθεραπεία εξενατίδης παρατεταμένης αποδέσμευσης (-1,2 mmHg, p < 0,01).

Σε δύο μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ένα σύνολο 1.062 ασθενών με ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου 2 και υπέρταση (παρά την προϋπάρχουσα σταθερή αγωγή με έναν AΜΕΑ-Ι ή ARB σε μια μελέτη και έναν ΑΜΕΑ-Ι ή ARB μαζί με μια επιπρόσθετη αντιυπερτασική θεραπεία σε άλλη μελέτη) έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg ή εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 12 των δύο μελετών, η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg μαζί με τη συνήθη αντιδιαβητική θεραπεία επέφερε βελτίωση της HbA1c και μείωσε τη διορθωμένη με εικονικό φάρμακο συστολική αρτηριακή πίεση κατά 3,1 και 4,3 mmHg, αντίστοιχα.

Σε μία ειδική μελέτη σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 mL/min/1,73 m2, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη κατέδειξε μειώσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε καθήμενη στάση την εβδομάδα 24: -4,8 mmHg σε σύγκριση με -1,7 mmHg για το εικονικό φάρμακο (p <0,05).

Ασθενείς με αρχική τιμή HbA1c ≥ 9% Σε μια προκαθορισμένη ανάλυση ασθενών με αρχική τιμή HbA1c ≥ 9,0%, η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg επέφερε στατιστικά σημαντικές μειώσεις της HbA1c την εβδομάδα 24 ως προσθήκη στη μετφορμίνη (προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη: -1,32% και -0,53% για τη δαπαγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα).

Γλυκαιμικός έλεγχος σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία Χρόνιας Νεφρικής Νόσου (CKD) σταδίου 3Α (eGFR ≥ 45 έως < 60 mL/min/1,73 m2)

Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης αξιολογήθηκε σε μία ειδική μελέτη σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 mL/min/1,73 m2 που είχαν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με τη συνηθισμένη περίθαλψη. Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη είχε ως αποτέλεσμα μειώσεις της HbA1c και του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 9).

Πίνακας 9. Αποτελέσματα την εβδομάδα 24 μίας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης της δαπαγλιφλοζίνης σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 mL/min/1,73 m2 Δαπαγλιφλοζίνηα Εικονικό φάρμακοα 10 mg Nβ 159 161 Έναρξη (μέση τιμή) 8,35 8,03 Μεταβολή από την έναρξηβ -0,37 -0,03 Διαφορά από το εικονικό φάρμακοβ -0,34* (95% CI) (-0,53,-0,15)

Έναρξη (μέση τιμή) 92,51 88,30 Ποσοστό μεταβολής από την έναρξηγ -3,42 -2,02 Διαφορά στο ποσοστό μεταβολής από το

-1,43* εικονικό φάρμακογ (-2,15, -0,69)

(95% CI)

α Η μετφορμίνη ή η υδροχλωρική μετφορμίνη αποτελούσαν μέρος της συνηθισμένης περίθαλψης στο 69,4% και το 64,0% των ασθενών για τις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

β Μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή.

γ Προκύπτει από τη μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή.

* p<0,001.

Καρδιαγγειακές και νεφρικές εκβάσεις Η μελέτη της Επίδρασης της Δαπαγλιφλοζίνης σε Καρδιαγγειακά Συμβάντα (DECLARE) ήταν μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη που διεξήχθη για την αξιολόγηση της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε καρδιαγγειακές εκβάσεις, όταν προστέθηκε στην τρέχουσα θεραπεία υπόβαθρου. Όλοι οι ασθενείς είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και είτε τουλάχιστον δύο πρόσθετους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (ηλικία ≥ 55 ετών σε άνδρες ή ≥ 60 ετών σε γυναίκες και ένα ή περισσότερα από δυσλιπιδαιμία, υπέρταση ή τρέχουσα χρήση καπνού) είτε εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο.

Από τους 17.160 τυχαιοποιημένους ασθενείς, 6.974 (40,6%) είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και 10.186 (59,4%) δεν είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. 8.582 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 8.578 σε εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για διάμεσο χρόνο 4,2 ετών.

Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 63,9 έτη, 37,4% ήταν γυναίκες. Συνολικά, το 22,4% είχε διαβήτη για ≤ 5 έτη, η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 11,9 έτη. Η μέση HbA1c ήταν 8,3% και ο μέσος ΔΜΣ ήταν 32,1 kg/m2.

Κατά την έναρξη, το 10,0% των ασθενών είχε ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας. Η μέση τιμή eGFR ήταν 85,2 mL/min/1,73 m2, το 7,4% των ασθενών είχε eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 και το 30,3% των ασθενών είχε μικρο- ή μακρολευκωματινουρία (λόγος λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων [UACR] ≥ 30 έως ≤ 300 mg/g ή > 300 mg/g, αντίστοιχα).

Οι περισσότεροι ασθενείς (98%) χρησιμοποίησαν ένα ή περισσότερα διαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένης της μετφορμίνης (82%), της ινσουλίνης (41%) και της σουλφονυλουρίας (43%).

Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία ήταν ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν του σύνθετου καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (MACE) και ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν του σύνθετου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο.

Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν το νεφρικό σύνθετο τελικό σημείο και η θνησιμότητα όλων των αιτιών.

Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα Η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg κατέδειξε μη-κατωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου για το σύνθετο καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (μονόπλευρη τιμή p < 0,001).

Καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακός θάνατος Η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg κατέδειξε ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην πρόληψη του σύνθετου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο (Εικόνα 1). Η διαφορά στην επίδραση θεραπείας οφειλόταν στη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, χωρίς διαφορά στον καρδιαγγειακό θάνατο (Εικόνα 2).

Το όφελος θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκε τόσο σε ασθενείς με όσο και χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, με και χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια κατά

την έναρξη, και ήταν συνεπές σε όλες τις βασικές υποομάδες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου, της νεφρικής λειτουργίας (eGFR) και της περιοχής.

Εικόνα 1: Χρόνος μέχρι το πρώτο περιστατικό νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο Ασθενείς σε κίνδυνο είναι ο αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο κατά την έναρξη της περιόδου.

HR=Αναλογία κινδύνου CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

Τα αποτελέσματα για τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία παρουσιάζονται στην Εικόνα 2. Η ανωτερότητα της δαπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου δεν αποδείχθηκε για το MACE (p=0,172). Ως εκ τούτου, το νεφρικό σύνθετο τελικό σημείο και η θνησιμότητα όλων των αιτιών δεν ελέγχθηκαν ως μέρος της διαδικασίας δοκιμής επιβεβαίωσης.

Εικόνα 2: Επιδράσεις θεραπείας για τα πρωτεύοντα σύνθετα τελικά σημεία και τις παραμέτρους τους, καθώς και για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία και τις παραμέτρους Νεφρικό σύνθετο τελικό σημείο ορίζεται ως: παρατεταμένη επιβεβαιωμένη ≥ 40% ελάττωση του eGFR σε eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 και/ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (αιμοκάθαρση ≥ 90 ημέρες ή μεταμόσχευση νεφρού, παρατεταμένος επιβεβαιωμένος eGFR < 15 mL/min/1,73 m2) και/ή νεφρικός ή καρδιαγγειακός θάνατος.

Οι τιμές p είναι αμφίπλευρες. Οι τιμές p για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία και για τις μεμονωμένες παραμέτρους είναι ονομαστικές. Ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν αναλύθηκε με ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox. Ο αριθμός των πρώτων συμβάντων για τις μεμονωμένες παραμέτρους είναι ο πραγματικός αριθμός των πρώτων συμβάντων για κάθε παράμετρο και δεν προστίθεται στον αριθμό των συμβάντων στο σύνθετο τελικό σημείο.

CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

Νεφροπάθεια Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης συμβάντων του σύνθετου της επιβεβαιωμένης παρατεταμένης μείωσης του eGFR, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, του νεφρικού ή καρδιαγγειακού θανάτου. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων οφειλόταν στις μειώσεις των συμβάντων νεφρικών παραμέτρων, την παρατεταμένη μείωση του eGFR, τη νεφρική νόσο τελικού σταδίου και τον νεφρικό θάνατο (Εικόνα 2).

Η αναλογία κινδύνου για τον χρόνο έως τη νεφροπάθεια (παρατεταμένη μείωση του eGFR, νεφρική νόσος τελικού σταδίου και νεφρικός θάνατος) ήταν 0,53 (95% CI 0,43, 0,66) για τη δαπαγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Επιπλέον, η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τη νέα εμφάνιση της παρατεταμένης λευκωματινουρίας (αναλογία κινδύνου 0,79 [95% CI 0,72, 0,87]) και οδήγησε σε μεγαλύτερη υποχώρηση της μακρολευκωματινουρίας (αναλογία κινδύνου 1,82 [95% CI 1,51, 2,20]) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η προοπτική τυχαιοποιημένη (UKPDS) μελέτη έχει τεκμηριώσει το μακροχρόνιο όφελος του εντατικού ελέγχου της γλυκόζης αίματος στο διαβήτη τύπου 2. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων για τους υπέρβαρους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μετφορμίνη μετά από αποτυχία της αποκλειστικά διατροφικής προσέγγισης έδειξε:

- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το διαβήτη επιπλοκής στην ομάδα της μετφορμίνης (29,8 συμβάντα/1.000 ανθρωποέτη ασθενούς) έναντι της δίαιτας μόνο

(43,3 συμβάντα/1.000 ανθρωποέτη ασθενούς), p=0,0023, και έναντι των συνδυασμένων ομάδων μονοθεραπείας σουλφονυλουρίας και ινσουλίνης (40,1 συμβάντα/1.000 ανθρωποέτη ασθενούς), p=0,0034.

- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το διαβήτη θνησιμότητας: μετφορμίνη 7,5 συμβάντα/1000 ανθρωποέτη ασθενούς, δίαιτα μόνη 12,7 συμβάντα/1.000 ανθρωποέτη ασθενούς, p=0,017.

- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου συνολικής θνησιμότητας: μετφορμίνη 13,5 συμβάντα/1.000 ανθρωποέτη ασθενούς έναντι της δίαιτας μόνης 20,6 συμβάντα/1.000 ανθρωποέτη ασθενούς, (p=0,011), και έναντι των συνδυασμένων ομάδων μονοθεραπείας σουλφονυλουρίας και ινσουλίνης 18,9 συμβάντα/1.000 ανθρωποέτη ασθενούς (p=0,021).

- σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου: μετφορμίνη 11 συμβάντα/1.000 ανθρωποέτη ασθενούς, δίαιτα μόνη 18 συμβάντα/1.000 ανθρωποέτη ασθενούς (p=0,01).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με δαπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Τα δισκία συνδυασμού Dapimefa θεωρούνται βιοϊσοδύναμα με τη συγχορήγηση των αντίστοιχων δόσεων δαπαγλιφλοζίνης και υδροχλωρικής μετφορμίνης χορηγούμενων μαζί ως ξεχωριστά δισκία.

Η φαρμακοκινητική της δαπαγλιφλοζίνης 5 mg δύο φορές ημερησίως και της δαπαγλιφλοζινης 10 mg μια φορά ημερησίως συγκρίθηκε σε υγιή άτομα. Η χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης 5 mg δύο φορές ημερησίως παρείχε παρόμοιες συνολικές εκθέσεις (AUC ) σε διάστημα 24 ωρών όπως η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg ss χορηγούμενη μια φορά ημερησίως. Όπως αναμενόταν, η δαπαγλιφλοζίνη 5 mg χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως συγκριτικά με τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg μια φορά ημερησίως οδήγησε σε χαμηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις της δαπαγλιφλοζίνης στο πλάσμα (C ) και υψηλότερες ελάχιστες max συγκεντρώσεις της δαπαγλιφλοζίνης στο πλάσμα (C ).

min Αλληλεπίδραση με την τροφή Η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε υγιείς εθελοντές μετά από γεύμα πλούσιο σε λιπαρά συγκριτικά με χορήγηση μετά από κατάσταση νηστείας, είχε ως αποτέλεσμα τον ίδιο βαθμό έκθεσης για τη δαπαγλιφλοζίνη και τη μετφορμίνη. Το γεύμα επέφερε καθυστέρηση στην επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων κατά 1 έως 2 ώρες και μείωση στην μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα κατά 29% της δαπαγλιφλοζίνης και 17% της μετφορμίνης. Οι μεταβολές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Οι ακόλουθες αναφορές αντιπροσωπεύουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των επιμέρους δραστικών ουσιών αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.

Απορρόφηση Η δαπαγλιφλοζίνη απορροφήθηκε ταχέως και ικανοποιητικά μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της δαπαγλιφλοζίνης (C ) επιτυγχάνονται συνήθως εντός 2 ωρών max

μετά τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές C και AUC της max τ δαπαγλιφλοζίνης σε σταθερή κατάσταση μετά τη χορήγηση δόσεων των 10 mg δαπαγλιφλοζίνης μια φορά ημερησίως ήταν 158 ng/mL και 628 ng h/mL, αντίστοιχα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης των 10 mg είναι 78%.

Κατανομή Η δαπαγλιφλοζίνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό περίπου 91%. Η πρωτεϊνική σύνδεση δεν μεταβλήθηκε σε διάφορες νοσηρές καταστάσεις (π.χ. νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία). Ο μέσος όγκος κατανομής της δαπαγλιφλοζίνης σε σταθερή κατάσταση ήταν 118 L.

Βιομετασχηματισμός Η δαπαγλιφλοζίνη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό κυρίως προς σχηματισμό 3-O-γλυκουρονιδίου δαπαγλιφλοζίνης, που είναι ανενεργός μεταβολίτης. Το 3-O-γλυκουρονίδιο δαπαγλιφλοζίνης ή άλλοι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στις υπογλυκαιμικές επιδράσεις. Ο σχηματισμός του 3-O-γλυκουρονιδίου δαπαγλιφλοζίνης διαμεσολαβείται από το UGT1A9, ένζυμο που απαντάται στο ήπαρ και τους νεφρούς, και ο διαμεσολαβούμενος από το κυτόχρωμα CYP μεταβολισμός ήταν μια δευτερεύουσα οδός κάθαρσης στον άνθρωπο.

Αποβολή Οι μέσες τιμές ημίσειας ζωής τελικής φάσης στο πλάσμα (t ) για τη δαπαγλιφλοζίνη ήταν 12,9 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης δαπαγλιφλοζίνης 10 mg σε υγιή άτομα. Η μέση συνολική συστηματική κάθαρση της χορηγούμενης ενδοφλεβίως δαπαγλιφλοζίνης ήταν 207 mL/min. Η δαπαγλιφλοζίνη και οι σχετιζόμενοι μεταβολίτες αποβάλλονται κατά κύριο λόγο μέσω απέκκρισης στα ούρα με ποσοστό μικρότερο του 2% ως αναλλοίωτη δαπαγλιφλοζίνη. Μετά τη χορήγηση δόσης 50 mg [14C]-δαπαγλιφλοζίνης, ανακτήθηκε το 96%, 75% στα ούρα και 21% στα κόπρανα. Στα κόπρανα, το 15% κατά προσέγγιση της δόσης απεκκρίθηκε ως μητρική ένωση.

Γραμμικότητα Η έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη αυξήθηκε αναλογικά με την αύξηση της δόσης της δαπαγλιφλοζίνης στο εύρος από 0,1 έως 500 mg και η φαρμακοκινητική της δεν μεταβλήθηκε με την πάροδο του χρόνου κατά την επαναλαμβανόμενη ημερήσια χορήγηση για έως και 24 εβδομάδες.

Σε σταθερή κατάσταση (20 mg δαπαγλιφλοζίνης μια φορά ημερησίως για 7 ημέρες), τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (όπως προσδιορίζεται από την κάθαρση ιοεξόλης στο πλάσμα) είχαν μέσες συστηματικές εκθέσεις δαπαγλιφλοζίνης 32%, 60% και 87% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σχέση με εκείνες των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η 24ωρη απέκκριση γλυκόζης στα ούρα σε σταθερή κατάσταση ήταν σε υψηλό βαθμό εξαρτώμενη από τη νεφρική λειτουργία και 85, 52, 18 και 11 g γλυκόζης/ημέρα απεκκρίνονταν από άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Οι επιπτώσεις της αιμοκάθαρσης στην έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη δεν είναι γνωστές.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε άτομα με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Α και Β κατά Child-Pugh), η μέση C max και AUC της δαπαγλιφλοζίνης ήταν έως και 12% και 36% υψηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με τα προσαρμοσμένα υγιή άτομα ελέγχου. Οι διαφορές αυτές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) η μέση C και AUC της max δαπαγλιφλοζίνης ήταν 40% και 67% υψηλότερες συγκριτικά με τα εξομοιωμένα υγιή άτομα, αντίστοιχα.

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική αύξηση στην έκθεση με βάση αποκλειστικά την ηλικία σε άτομα ηλικίας έως και 70 ετών. Ωστόσο, μπορεί να αναμένεται αυξημένη έκθεση λόγω ηλικιοεξαρτώμενης μείωσης της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με την έκθεση σε ασθενείς ηλικίας > 70 ετών.

Φύλο Η μέση AUC της δαπαγλιφλοζίνης στις γυναίκες εκτιμήθηκε ότι είναι 22% υψηλότερη σε σχέση με τους ss άνδρες.

Φυλή Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις συστηματικές εκθέσεις μεταξύ της Λευκής, της Μαύρης ή της Ασιατικής φυλής.

Σωματικό βάρος Διαπιστώθηκε μείωση της έκθεσης στη δαπαγλιφλοζίνη με την αύξηση του βάρους. Συνεπώς, οι ασθενείς με χαμηλό βάρος μπορεί να έχουν κάποιου βαθμού αυξημένη έκθεση και οι ασθενείς με υψηλό βάρος κάποιου βαθμού μειωμένη έκθεση. Ωστόσο, οι διαφορές στην έκθεση δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική (γλυκοζουρία) σε παιδιά με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ηλικίας 10-17 ετών ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Απορρόφηση Μετά από μία από του στόματος δόση μετφορμίνης, ο t επιτυγχάνεται σε 2,5 ώρες. Η απόλυτη max βιοδιαθεσιμότητα ενός δισκίου μετφορμίνης των 500 mg ή 850 mg είναι κατά προσέγγιση 50-60% σε υγιή άτομα. Μετά την από του στόματος χορήγηση μιας δόσης, το μη απορροφηθέν κλάσμα που ανακτήθηκε στα κόπρανα ήταν 20-30%.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η απορρόφηση της μετφορμίνης υφίσταται κορεσμό και είναι ατελής. Θεωρείται ότι η φαρμακοκινητική της απορρόφησης της μετφορμίνης είναι μη-γραμμική. Στις συνήθεις δόσεις και δοσολογικά σχήματα, οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 24-48 ωρών και είναι σε γενικές γραμμές μικρότερες από 1 μg/mL. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, τα μέγιστα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα (C ) δεν υπερέβησαν τα 5 μg/mL, ακόμα max και στις μέγιστες δόσεις.

Κατανομή Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα. Η μετφορμίνη κατανέμεται στα ερυθροκύτταρα. Η μέγιστη τιμή στο αίμα είναι χαμηλότερη από τη μέγιστη τιμή στο πλάσμα και εμφανίζεται περίπου στον ίδιο χρόνο. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια αντιπροσωπεύουν πιθανότατα ένα δευτερεύον διαμέρισμα κατανομής. Ο μέσος όγκος κατανομής (V ) κυμαίνεται μεταξύ 63-276 L.

d Βιομετασχηματισμός Η μετφορμίνη απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Κανένας μεταβολίτης δεν έχει ταυτοποιηθεί στον άνθρωπο.

Αποβολή Η νεφρική κάθαρση της μετφορμίνης είναι > 400 mL/min, γεγονός που δείχνει ότι η μετφορμίνη

αποβάλλεται μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής απέκκρισης. Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης, ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι κατά προσέγγιση 6,5 ώρες.

Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (με βάση τη μέτρηση της κάθαρσης κρεατινίνης), ο χρόνος ημίσειας ζωής πλάσματος και αίματος της μετφορμίνης είναι παρατεταμένος και η νεφρική κάθαρση μειώνεται αναλογικά με τη μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Συγχορήγηση δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων.

Οι παρακάτω αναφορές αντικατοπτρίζουν τα προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια των επιμέρους δραστικών ουσιών του Dapimefa.

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και γονιμότητας. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν προκάλεσε ογκογένεση, είτε σε ποντικούς είτε σε αρουραίους, σε οποιαδήποτε από τις δόσεις, που αξιολογήθηκαν κατά τη διάρκεια διετών μελετών καρκινογένεσης.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα και την ανάπτυξη Η άμεση χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης σε απογαλακτισμένους νεαρούς αρουραίους και η έμμεση έκθεση κατά την όψιμη περίοδο της κύησης (χρονικές περίοδοι που αντιστοιχούν στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης όσον αφορά στην ωρίμανση των νεφρών στον άνθρωπο) και τη γαλουχία συσχετίζονται αμφότερες με αυξημένη επίπτωση και/ή βαρύτητα διάτασης της νεφρικής πυέλου και των νεφρικών σωληναρίων στους απογόνους.

Σε μια μελέτη τοξικότητας σε νεαρά ζώα, όταν η δαπαγλιφλοζίνη χορηγήθηκε άμεσα σε νεαρούς αρουραίους από τη μεταγεννητική ημέρα 21 μέχρι τη μεταγεννητική ημέρα 90, αναφέρθηκε διάταση της νεφρικής πυέλου και των νεφρικών σωληναρίων σε όλα τα δοσολογικά επίπεδα. Οι εκθέσεις των νεογνών στη χαμηλότερη ελεγχόμενη δόση ήταν ≥ 15 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο. Τα ευρήματα αυτά συσχετίστηκαν με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στο βάρος των νεφρών και μακροσκοπική διόγκωση των νεφρών σε όλες τις δόσεις. Η διάταση της νεφρικής πυέλου και των νεφρικών σωληναρίων που παρατηρήθηκε σε νεαρά ζώα δεν αντιστράφηκε πλήρως εντός της κατά προσέγγιση ανάκαμψης του ενός μηνός.

Σε μια ξεχωριστή μελέτη προ-και μεταγεννητικής ανάπτυξης, οι μητέρες αρουραίοι έλαβαν δόση από την ημέρα 6 της κύησης μέχρι την ημέρα 21 της μεταγεννητικής περιόδου και τα νεογνά εκτέθηκαν έμμεσα στο φάρμακο in utero και καθ' όλη τη διάρκεια της γαλουχίας. (Διεξήχθη μια δορυφορική μελέτη για την εκτίμηση των εκθέσεων δαπαγλιφλοζίνης στο γάλα και σε νεογνά). Αυξημένη επίπτωση ή βαρύτητα της διάτασης της νεφρικής πυέλου παρατηρήθηκε σε ενήλικες απογόνους θεραπευμένων μητέρων, μολονότι εμφανίστηκε αποκλειστικά στην υψηλότερη μελετώμενη δόση (οι σχετιζόμενες με τη μητέρα και το νεογνό εκθέσεις στη δαπαγλιφλοζίνη ήταν 1.415 φορές και 137 φορές αντίστοιχα, οι τιμές στον άνθρωπο

στη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο). Επιπρόσθετη αναπτυξιακή τοξικότητα περιορίστηκε σε δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στο σωματικό βάρος των νεογνών και παρατηρήθηκε μόνο σε δόσεις ≥ 15 mg/kg/ημέρα (συνδέεται με εκθέσεις των νεογνών ≥ 29 φορές των τιμών στον άνθρωπο στη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο). Η μητρική τοξικότητα ήταν εμφανής μόνο στην υψηλότερη μελετώμενη δόση, και περιορίστηκε σε παροδικές μειώσεις στο σωματικό βάρος και την κατανάλωση τροφής κατά τη λήψη της δόσης. Το επίπεδο μη παρατηρούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών (NOAEL) για την αναπτυξιακή τοξικότητα, στη χαμηλότερη μελετώμενη δόση, συσχετίζεται με πολλαπλάσια συστηματική έκθεση της μητέρας, κατά προσέγγιση 19 φορές της τιμής στον άνθρωπο, στη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο.

Σε επιπρόσθετες μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους και κονίκλους, η δαπαγλιφλοζίνη χορηγήθηκε για μεσοδιαστήματα που συμπίπτουν με τις σημαντικές περιόδους οργανογένεσης σε κάθε είδος. Δεν παρατηρήθηκαν ούτε μητρική ούτε αναπτυξιακή τοξικότητα σε κονίκλους σε οποιαδήποτε μελετώμενη δόση. Η υψηλότερη μελετώμενη δόση συνδέεται με πολλαπλάσια συστηματική έκθεση κατά προσέγγιση 1.191 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο. Στους αρουραίους, η δαπαγλιφλοζίνη δεν ήταν ούτε θανατηφόρος για το έμβρυο ούτε τερατογόνος σε εκθέσεις έως και 1.441 φορές πάνω από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο.

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (Type 101)

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Κοποβιδόνη Κ25-31 Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη δισκίου Dapimefa 5 mg/850 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Πολυβινυλαλκοόλη Πολυαιθυλενογλυκόλη (Type 3350)

Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Τάλκης (E553b)

Οξείδιο σιδήρου κίτρινο (E172)

Οξείδιο σιδήρου ερυθρό (Ε172)

Dapimefa 5 mg/1.000 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Πολυβινυλαλκοόλη Διοξείδιο τιτανίου (E171)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Τάλκης Οξείδιο σιδήρου κίτρινο (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες PVC/ PCTFE /Alu.

Συσκευασίες 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60 και 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία {σύμβολο ήλιου/σελήνης} 7 και 14 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Δευ, Τρ, Τετ, Πεμ, Παρ, Σαβ, Κυρ {σύμβολο ήλιου/σελήνης} 60 × 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε διάτρητα blisters μονάδων δόσης.

Πολυσυσκευασία που περιέχει 196 (2 συσκευασίες των 98) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

INNOVIS PHARMA A.E.B.E.

Λεωφ. Μαραθώνος 144, 15351 Παλλήνη, Αττική, Ελλάδα Τηλ.: +30 216 200 5600 E-mail: info@innovispharma.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ