DAPIMEFA

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για το διαβήτη, συνδυασμοί από του στόματος χορηγούμενων υπογλυκαιμικών παραγόντων, κωδικός ATC: A10BD15

Μηχανισμός δράσης

Το Metformin And Dapagliflozin συνδυάζει δύο αντιυπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα με διαφορετικό και συμπληρωματικό μηχανισμό δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: τη δαπαγλιφλοζίνη, έναν αναστολέα του SGLT2, και την υδροχλωρική μετφορμίνη, ένα μέλος της κατηγορίας των διγουανιδίων.

Δαπαγλιφλοζίνη Η δαπαγλιφλοζίνη είναι ένας πολύ ισχυρός (Ki: 0.55 nM), εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας του SGLT2. Η αναστολή του SGLT2 από τη δαπαγλιφλοζίνη μειώνει την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το σπειραματικό διήθημα στο εγγύς νεφρικό σωληνάριο με ταυτόχρονη μείωση της επαναρρόφησης νατρίου που οδηγεί σε απέκκριση γλυκόζης στα ούρα και οσμωτική διούρηση. Συνεπώς, η δαπαγλιφλοζίνη αυξάνει την παροχή νατρίου στο άπω σωληνάριο, γεγονός που αυξάνει τη σωληναριακή ανάδραση και μειώνει την ενδοσπειραματική πίεση. Αυτό σε συνδυασμό με την οσμωτική διούρηση οδηγεί σε μείωση της υπερφόρτισης όγκου, μειωμένη αρτηριακή πίεση και χαμηλότερη προφόρτιση και μεταφόρτιση, τα οποία μπορεί να έχουν ευεργετικά αποτελέσματα στην καρδιακή αναμόρφωση και τη διαστολική λειτουργία, και διατηρεί τη νεφρική λειτουργία. Τα καρδιακά και νεφρικά οφέλη της δαπαγλιφλοζίνης δεν εξαρτώνται αποκλειστικά από τη μείωση της γλυκόζης του αίματος. Άλλες επιδράσεις περιλαμβάνουν αύξηση του αιματοκρίτη και μείωση του σωματικού βάρους. Η δαπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τόσο τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος νηστείας όσο και της μεταγευματικής γλυκόζης, μειώνοντας τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης που οδηγεί σε απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα. Αυτή η απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα (γλυκοζουρική επίδραση) παρατηρείται μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης, συνεχίζεται κατά τη διάρκεια του 24ωρου δοσολογικού μεσοδιαστήματος και διατηρείται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσότητα της γλυκόζης, που απομακρύνεται από τους νεφρούς μέσω του ανωτέρω μηχανισμού εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα και το ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Ως εκ τούτου, σε άτομα με φυσιολογική γλυκόζη αίματος, η δαπαγλιφλοζίνη έχει χαμηλή τάση να προκαλέσει υπογλυκαιμία. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν μειώνει τη φυσιολογική ενδογενή παραγωγή γλυκόζης ως απόκριση στην υπογλυκαιμία. Η δαπαγλιφλοζίνη δρα ανεξάρτητα από την έκκριση και τη δράση της ινσουλίνης. Παρατηρήθηκε βελτίωση στο μοντέλο ομοιόστασης για την εκτίμηση της λειτουργίας των β-κυττάρων (HOMA beta-cell) σε κλινικές μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη. Ο SGLT2 εκφράζεται επιλεκτικά στον νεφρό. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει άλλους μεταφορείς της γλυκόζης σημαντικούς για τη μεταφορά της γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς και εμφανίζει > 1.400 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον SGLT2 έναντι του SGLT1, το βασικό μεταφορέα στο έντερο που ευθύνεται για την απορρόφηση της γλυκόζης.

Μετφορμίνη Η μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντιυπεργλυκαιμικές ιδιότητες, το οποίο μειώνει τόσο τη βασική όσο και τη μεταγευματική γλυκόζη πλάσματος. Δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και ως εκ τούτου δεν προκαλεί υπογλυκαιμία.

Η μετφορμίνη μπορεί να δράσει μέσω τριών μηχανισμών:

• μείωσης της παραγωγής γλυκόζης στο ήπαρ μέσω αναστολής της γλυκονεογένεσης και της γλυκογονόλυσης
• μέτριας αύξησης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, βελτιώνοντας την περιφερική πρόσληψη και χρήση της γλυκόζης στους μύες
• επιβράδυνσης της εντερικής απορρόφησης γλυκόζης.

Η μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυττάρια σύνθεση γλυκογόνου δρώντας επί της συνθετάσης του γλυκογόνου. Η μετφορμίνη αυξάνει την ικανότητα μεταφοράς ειδικών τύπων μεμβρανικών υποδοχέων της γλυκόζης (GLUT-1 και GLUT-4).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Δαπαγλιφλοζίνη Αυξήσεις στην απεκκρινόμενη ποσότητα γλυκόζης στα ούρα παρατηρήθηκαν σε υγιή άτομα και σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μετά τη χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης. Κατά προσέγγιση 70 g γλυκόζης απεκκρίνονταν ημερησίως στα ούρα (αντιστοιχούν σε 280 kcal/ημέρα) με δόση δαπαγλιφλοζίνης 10 mg/ημέρα σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για 12 εβδομάδες. Ενδείξεις συνεχούς απέκκρισης γλυκόζης παρατηρήθηκαν για έως και 2 έτη. Η απέκκριση γλυκόζης στα ούρα με τη δαπαγλιφλοζίνη οδηγεί επίσης σε οσμωτική διούρηση και αυξήσεις στον όγκο των ούρων. Ο όγκος των ούρων αυξάνεται σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συνεχίστηκαν μέχρι τις 12 εβδομάδες και ανήλθαν κατά προσέγγιση σε 375 ml/ημέρα. Η αύξηση του όγκου των ούρων συσχετίστηκε με μικρή και παροδική αύξηση της απέκκρισης νατρίου στα ούρα, η οποία δεν συσχετίστηκε με μεταβολές στις συγκεντρώσεις νατρίου στον ορό. Η απέκκριση ουρικού οξέος στα ούρα αυξήθηκε επίσης παροδικά (για 3-7 ημέρες) και συνοδεύτηκε από συνεχή μείωση των συγκεντρώσεων ουρικού οξέος στον ορό (από -48,3 έως -18,3 micromoles/l). Συγκρίθηκαν η φαρμακοδυναμική της δόσης των 5 mg δαπαγλιφλοζίνης δύο φορές ημερησίως και της δόσης των 10 mg δαπαγλιφλοζίνης μια φορά ημερησίως σε υγιή άτομα. Η αναστολή της νεφρικής επαναρρόφησης γλυκόζης σε σταθεροποιημένη κατάσταση και η ποσότητα της απεκκρινόμενης γλυκόζης στα ούρα για μια περίοδο 24 ωρών ήταν ίδια για αμφότερα τα δοσολογικά σχήματα.

Μετφορμίνη Στον άνθρωπο, ανεξάρτητα από την δράση της στην γλυκαιμία, η μετφορμίνη έχει ευνοϊκές επιδράσεις στο μεταβολισμό των λιπιδίων (μειώνει την ολική χοληστερόλη, την LDL χοληστερόλη και τα επίπεδα τριγλυκεριδίων). Η χρήση της μετφορμίνης συσχετίστηκε είτε με σταθερό βάρος σώματος είτε με μέτρια απώλεια σωματικού βάρους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η συγχορήγηση δαπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης έχει μελετηθεί σε άτομα με διαβήτη τύπου 2. Η θεραπεία επέφερε κλινικά και στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις της HbA1c και της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (FPG) συγκριτικά με τον έλεγχο, διατηρούμενες για έως και 104 εβδομάδες. Παρατηρήθηκαν μειώσεις της HbA1c σε όλες τις υποομάδες (φύλο, ηλικία, φυλή, διάρκεια νόσου, ΔΜΣ). Επίσης, κλινικά και στατιστικά σημαντικές μειώσεις του σωματικού βάρους (διατηρούμενες έως 208 εβδομάδες).

• Θεραπεία προσθήκης συνδυασμού: Σε μελέτη 52 εβδομάδων (με επεκτάσεις 52- και 104-εβδομάδων), η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη ήταν μη-κατώτερη της γλιπιζίδης + μετφορμίνης στη μείωση της HbA1c. Σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό υπογλυκαιμίας με δαπαγλιφλοζίνη. Η δαπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη σε μονοθεραπεία μετφορμίνης, ή σε μετφορμίνη + σιταγλιπτίνη, σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη επέφερε στατιστικά σημαντικές μειώσεις στην HbA1c.
• Σε συνδυασμό με μετφορμίνη σε μη προθεραπευμένους ασθενείς: Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c, μεγαλύτερες μειώσεις της FPG και του σωματικού βάρους σε σύγκριση με τα μεμονωμένα συστατικά.
• Θεραπεία συνδυασμού με εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης: Ο συνδυασμός δαπαγλιφλοζίνης 10 mg + εξενατίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης κατέδειξε μεγαλύτερες μειώσεις της HbA1c και του σωματικού βάρους σε σύγκριση με τις μονοθεραπείες.
• Γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG): Στατιστικά σημαντικές μειώσεις της FPG παρατηρήθηκαν με δαπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη. Η επίδραση διατηρήθηκε για έως 104 εβδομάδες. Ο συνδυασμός με εξενατίδη οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις FPG.
• Μεταγευματική γλυκόζη: Μειώσεις στη μεταγευματική γλυκόζη 2 ωρών παρατηρήθηκαν με δαπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη.
• Σωματικό βάρος: Η δαπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση του σωματικού βάρους ως προσθήκη σε μετφορμίνη ή άλλες θεραπείες, διατηρούμενη σε μακροχρόνιες δοκιμές. Η μείωση ήταν κυρίως στη λιπώδη μάζα.
• Αρτηριακή πίεση: Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg οδήγησε σε μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης (-3,7 mmHg) και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης (-1,8 mmHg) την εβδομάδα 24. Ο συνδυασμός με εξενατίδη οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης.
• Γλυκαιμικός έλεγχος σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 45 έως < 60 ml/min/1,73 m2): Μειώσεις της HbA1c και του σωματικού βάρους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
• Καρδιαγγειακές και νεφρικές εκβάσεις (μελέτη DECLARE): Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τα καρδιαγγειακά και νεφρικά συμβάντα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Κατέδειξε ανωτερότητα στην πρόληψη του σύνθετου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο. Η διαφορά οφειλόταν στη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια. Μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης συμβάντων του σύνθετου της επιβεβαιωμένης παρατεταμένης μείωσης του eGFR, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, του νεφρικού ή καρδιαγγειακού θανάτου. Μείωσε τη νέα εμφάνιση της παρατεταμένης λευκωματινουρίας και οδήγησε σε μεγαλύτερη υποχώρηση της μακρολευκωματινουρίας.
• Μετφορμίνη: Η UKPDS μελέτη τεκμηρίωσε μακροχρόνιο όφελος. Στους υπέρβαρους ασθενείς, η μετφορμίνη οδήγησε σε σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το διαβήτη επιπλοκής, θνησιμότητας και εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Τα δισκία συνδυασμού Metformin And Dapagliflozin θεωρούνται βιοϊσοδύναμα με τη συγχορήγηση των αντίστοιχων δόσεων δαπαγλιφλοζίνης και υδροχλωρικής μετφορμίνης χορηγούμενων μαζί ως ξεχωριστά δισκία. Η χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης 5 mg δύο φορές ημερησίως παρείχε παρόμοιες συνολικές εκθέσεις (AUCss) σε διάστημα 24 ωρών όπως η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg χορηγούμενη μια φορά ημερησίως. Η δαπαγλιφλοζίνη 5 mg χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως οδήγησε σε χαμηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) και υψηλότερες ελάχιστες συγκεντρώσεις (Cmin) συγκριτικά με τα 10 mg μια φορά ημερησίως.

Αλληλεπίδραση με την τροφή Η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος μετά από γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και μετά από κατάσταση νηστείας είχε ως αποτέλεσμα τον ίδιο βαθμό έκθεσης για τη δαπαγλιφλοζίνη και τη μετφορμίνη. Το γεύμα επέφερε καθυστέρηση στην επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων κατά 1 έως 2 ώρες και μείωση στην μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα κατά 29% της δαπαγλιφλοζίνης και 17% της μετφορμίνης. Οι μεταβολές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκοκινητικές μελέτες στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Οι ακόλουθες αναφορές αντιπροσωπεύουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των επιμέρους δραστικών ουσιών αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.

Δαπαγλιφλοζίνη

Απορρόφηση Η δαπαγλιφλοζίνη απορροφήθηκε ταχέως και ικανοποιητικά μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται συνήθως εντός 2 ωρών. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές Cmax και AUCτ της δαπαγλιφλοζίνης σε σταθερή κατάσταση μετά τη χορήγηση 10 mg μια φορά ημερησίως ήταν 158 ng/ml και 628 ng h/ml, αντίστοιχα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 78%.

Κατανομή Η δαπαγλιφλοζίνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό περίπου 91%. Η πρωτεϊνική σύνδεση δεν μεταβλήθηκε σε διάφορες νοσηρές καταστάσεις. Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν 118 l.

Βιομετασχηματισμός Η δαπαγλιφλοζίνη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό κυρίως προς σχηματισμό 3-O-γλυκουρονιδίου δαπαγλιφλοζίνης, που είναι ανενεργός μεταβολίτης. Ο σχηματισμός του 3-O-γλυκουρονιδίου δαπαγλιφλοζίνης διαμεσολαβείται από το UGT1A9, ένζυμο που απαντάται στο ήπαρ και τους νεφρούς. Ο διαμεσολαβούμενος από το κυτόχρωμα CYP μεταβολισμός ήταν μια δευτερεύουσα οδός κάθαρσης.

Αποβολή Οι μέσες τιμές ημίσειας ζωής τελικής φάσης (t1/2) για τη δαπαγλιφλοζίνη ήταν 12,9 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 10 mg. Η μέση συνολική συστηματική κάθαρση ήταν 207 ml/min. Η δαπαγλιφλοζίνη και οι σχετιζόμενοι μεταβολίτες αποβάλλονται κατά κύριο λόγο μέσω απέκκρισης στα ούρα με ποσοστό μικρότερο του 2% ως αναλλοίωτη δαπαγλιφλοζίνη. Μετά τη χορήγηση δόσης 50 mg [14C]-δαπαγλιφλοζίνης, ανακτήθηκε το 96% (75% στα ούρα και 21% στα κόπρανα). Στα κόπρανα, το 15% κατά προσέγγιση της δόσης απεκκρίθηκε ως μητρική ένωση.

Γραμμικότητα Η έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη αυξήθηκε αναλογικά ως προς την τμηματική δόση στο εύρος των 0,1 έως 500 mg και η φαρμακοκινητική της δεν μεταβλήθηκε με την πάροδο του χρόνου.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Νεφρική δυσλειτουργία: Σε άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, οι μέσες συστηματικές εκθέσεις δαπαγλιφλοζίνης ήταν 32%, 60% και 87% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σχέση με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η 24ωρη απέκκριση γλυκόζης στα ούρα ήταν σε υψηλό βαθμό εξαρτώμενη από τη νεφρική λειτουργία (85, 52, 18 και 11 g γλυκόζης/ημέρα για φυσιολογική, ήπια, μέτρια και σοβαρή δυσλειτουργία, αντίστοιχα).
• Ηπατική δυσλειτουργία: Σε άτομα με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A και Β), η Cmax και AUC ήταν έως και 12% και 36% υψηλότερες. Σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) η Cmax και AUC ήταν 40% και 67% υψηλότερες, αντίστοιχα.
• Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών): Δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική αύξηση στην έκθεση με βάση αποκλειστικά την ηλικία έως και 70 ετών. Αναμένεται αυξημένη έκθεση λόγω ηλικιοεξαρτώμενης μείωσης της νεφρικής λειτουργίας. Ανεπαρκή δεδομένα για > 70 ετών.
• Φύλο: Η μέση AUCss της δαπαγλιφλοζίνης στις γυναίκες εκτιμήθηκε ότι είναι 22% υψηλότερη σε σχέση με τους άνδρες.
• Φυλή: Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις συστηματικές εκθέσεις μεταξύ των φυλών.
• Σωματικό βάρος: Διαπιστώθηκε μείωση της έκθεσης στη δαπαγλιφλοζίνη με την αύξηση του βάρους, και το αντίστροφο, αλλά οι διαφορές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική (γλυκοζουρία) σε παιδιά με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ηλικίας 10-17 ετών ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.

Μετφορμίνη

Απορρόφηση Μετά από μία από του στόματος δόση, ο tmax επιτυγχάνεται σε 2,5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ενός δισκίου 500 mg ή 850 mg είναι κατά προσέγγιση 50-60%. Το μη απορροφηθέν κλάσμα που ανακτήθηκε στα κόπρανα ήταν 20-30%. Η απορρόφηση υφίσταται κορεσμό και είναι ατελής. Η φαρμακοκινητική της απορρόφησης είναι μη-γραμμική. Στις συνήθεις δόσεις, οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται εντός 24-48 ωρών και είναι γενικά μικρότερες από 1 μg/ml.

Κατανομή Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα. Η μετφορμίνη κατανέμεται στα ερυθροκύτταρα. Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) κυμαίνεται μεταξύ 63-276 l.

Βιομετασχηματισμός Η μετφορμίνη απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Κανένας μεταβολίτης δεν έχει ταυτοποιηθεί στον άνθρωπο.

Αποβολή Η νεφρική κάθαρση της μετφορμίνης είναι > 400 ml/min, γεγονός που δείχνει ότι αποβάλλεται μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής απέκκρισης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι κατά προσέγγιση 6,5 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Νεφρική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, ο χρόνος ημίσειας ζωής πλάσματος και αίματος της μετφορμίνης είναι παρατεταμένος και η νεφρική κάθαρση μειώνεται, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα μετφορμίνης στο πλάσμα.

Φαρμακοδυναμική Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για το διαβήτη, συνδυασμοί από του στόματος χορηγούμενων υπογλυκαιμικών παραγόντων, κωδικός ATC: A10BD15 ### Μηχανισμός δράσης Το Metformin And Dapagliflozin συνδυάζει δύο…

Φαρμακοδυναμική Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για το διαβήτη, συνδυασμοί από του στόματος χορηγούμενων υπογλυκαιμικών παραγόντων, κωδικός ATC: A10BD15 ### Μηχανισμός δράσης Το Metformin And Dapagliflozin συνδυάζει δύο…