DIANICOTYL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Dianicotyl 100 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο πρέπει να περιέχει 100 mg ισονιαζίδης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:

Κάθε δισκίο περιέχει 83 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική)

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο.

Το δισκίο διαθέτει εγκοπή. Η εγκοπή χρησιμεύει μόνο για να διευκολύνει τη θραύση του δισκίου και την κατάποσή του και όχι για τον διαχωρισμό σε ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Dianicotyl ενδείκνυται για τη θεραπεία ενεργού φυµατίωσης (πάντα σε συνδυασµό µε άλλα αντιφυµατικά) και τη θεραπεία λανθάνουσας φυµατικής λοίµωξης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δοσολογία πρέπει να εξατοµικεύεται ανάλογα µε την ανάγκη κάθε ασθενούς.

Θεραπεία πνευµονικής Φυµατίωσης σε συνδυασµό µε άλλα φάρµακα.

Η διάρκεια θεραπείας είναι µακροχρόνια.

Ενήλικες 5 mg/kg βάρους /24ωρο (µέχρι 300 mg/24ωρο) σε εφάπαξχορήγηση, ή δύο φορές την εβδοµάδα σε δόση 15 mg/Kg βάρους.

Παιδιατρικός πληθυσμός 10-20 mg/kg βάρους /24ωρο (µέχρι 300 mg / 24ωρο)

Θεραπεία φυµατιώδους µηνιγγίτιδας Σε νεφρική ανεπάρκεια δεν µειώνεται η δοσολογία.

Σε αιµοκάθαρση 5 mg / kg βάρους µετά την αιµοκάθαρση.

Ειδικοί πληθυσμοί Σε αλκοολικούς, σε ασθενείς µε κακή θρέψη και σε εγκύους να χορηγείται συγχρόνως πυριδοξίνη, 10mg /24ωρο, για την προφύλαξη από περιφερική νευροπάθεια. Παιδιατρικός πληθυσμός: 20 mg / kg βάρους / 24ωρο (µέχρι 500 mg / 24ωρο)

Θεραπεία λανθάνουσας φυµατικής λοίµωξης 5 mg/kg βάρους /24ωρο (µέχρι 300 mg/24ωρο) σε εφάπαξ χορήγηση Τρόπος Χορήγησης Χορηγείται µε κενό στοµάχι

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Γνωστή ηπατοξικότητα από προηγούμενη χορήγηση του.

Οξεία ή σοβαρή ηπατική βλάβη.

Περιφερική νευροπάθεια.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά: Απαιτείται προσοχή και παρακολούθηση βιολογικών παραµέτρων όταν το φάρµακο χορηγείται σε ηλικιωµένους, ασθενείς µε ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, ουρική αρθρίτιδα ή σε ασθενείς αλκοολικούς, ή πάσχοντες από σακχαρώδη διαβήτη (δυσχεραίνεται η ρύθµιση του).

Εµφάνιση κλινικών σηµείων ηπατίτιδας (ανορεξία, κόπωση, ναυτία, έµετοι κ.λ.π.) ή αύξηση των τρανσαµινασών πάνω από το 4-5πλάσιο του φυσιολογικού, όπως και εµφάνιση ικτέρου, επιβάλλει διακοπή λήψης του φαρµάκου. Συνιστάται ως εκ τούτου περιοδική παρακολούθηση των ηπατικών ενζύµων ανά 2-4 εβδοµάδες. Επίσης το φάρµακο διακόπτεται αν παρουσιαστούν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας µε δύσπνοια, κατέρριψη, αιµολυτική αναιµία και θροµβοπενία.

Μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων το φάρμακο µπορεί να δοθεί εκ νέου σε μικρές, προοδευτικά αυξανόμενες δόσεις και πάντα υπό επιτήρηση για πιθανή ανάπτυξη αντίδρασης υπερευαισθησίας.

Συνιστάται περιοδική οφθαλµολογική εξέταση.

Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τη σημασία της μη διακοπής της θεραπείας.

Κρίσεις σπασμών Η ισονιαζίδη από μόνη της μπορεί να προκαλέσει επιληπτικές κρίσεις σε περίπτωση υπερδοσολογίας (αργές ακετυλιωτές) ή σε προδιατεθειμένο πεδίο. Η στενή παρακολούθηση και η ταυτόχρονη χορήγηση αντισπασμωδικών είναι απαραίτητες, εάν υπάρχει κίνδυνος.

Ηπατοτοξικότητα Η ηπατική τοξικότητα της ισονιαζίδης μπορεί να παρατηρηθεί ιδιαίτερα κατά τους πρώτους τρεις μήνες της θεραπείας, και ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με ριφαμπικίνη και πυραζιναμίδη.

Η ηπατοτοξικότητα μπορεί να αυξηθεί σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα (βλ. παράγραφο 4.5).

Η ηπατοτοξικότητα θα πρέπει να οδηγεί σε τακτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας (τρανσαμινάσες ή άλλες δοκιμασίες κυτταρόλυσης): αρχική αξιολόγηση, εβδομαδιαία μέτρηση για τον πρώτο μήνα, στη συνέχεια μηνιαία τους επόμενους μήνες.

Η χρήση ισονιαζίδης θα πρέπει να παρακολουθείται στενά σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, χρόνια ηπατική νόσο, συμπεριλαμβανομένου του αλκοολισμού.

Μέτρια αύξηση των επιπέδων τρανσαμινασών (< 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο) δεν αποτελεί από μόνη της λόγο διακοπής της θεραπείας. Αντίθετα, η απόφαση θα πρέπει να λαμβάνεται μετά από επανάληψη των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας, λαμβάνοντας υπόψη τις αλλαγές στα επίπεδα και ερμηνεύοντάς τες σε σχέση με την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Εάν η αύξηση των επιπέδων των τρανσαμινασών είναι πιο σημαντική (≥ 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο) ή εάν ανιχνευθούν κλινικά σημάδια ηπατικής βλάβης (όπως κόπωση, αδιαθεσία, ανορεξία, ναυτία ή έμετος ή ίκτερος), η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Είναι σημαντικό να ενημερώνονται οι ασθενείς για αυτά τα υποδηλωτικά σημεία ή συμπτώματα.

Περιφερικές νευροπάθειες Θα πρέπει να γίνεται τακτική νευρολογική κλινική εξέταση.

Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με αλκοολισμό.

Η πρόσληψη πυριδοξίνης (βιταμίνη Β6) θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο νευροπάθειας ή με ανεπάρκεια πυριδοξίνης. Η πυριδοξίνη πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τις θεραπευτικές συστάσεις.

Οπτική νευρίτιδα Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οπτικής νευρίτιδας σε ασθενείς που έλαβαν ισονιαζίδη (βλ.

παράγραφο 4.8). Αυτός ο κίνδυνος είναι ιδιαίτερα σημαντικός όταν συνδυάζεται με εθαμβουτόλη ή ανταγωνιστή του TNF άλφα.

Υπερευαισθησία Περιπτώσεις συνδρόμου DRESS (αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα) έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη (βλ. παράγραφο 4.8).

Συνδυασμοί φαρμάκων Η ισονιαζίδη δεν συνιστάται σε συνδυασμό με καρβαμαζεπίνη και σε συνδυασμό με δισουλφιράμη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αλκοόλ Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ισονιαζίδη θα πρέπει να απέχουν από την κατανάλωση αλκοόλ.

Έκδοχο Αυτό το φάρμακο περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCAR), όπως σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) και οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με το Dianicotyl.

Κατά τη συνταγογράφηση, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις.

Σε περίπτωση εμφάνισης σημείων και συμπτωμάτων που υποδηλώνουν τις αντιδράσεις αυτές, η χορήγηση Dianicotyl πρέπει να διακόπτεται αμέσως και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας.

Εάν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρή αντίδραση όπως σύνδρομο Stevens-Johnson, TEN, DRESS ή AGEP με τη χρήση Dianicotyl, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές

αλληλεπίδρασης Αντιόξινα περιέχοντα αργίλιο ή µαγνήσιο µειώνουν την απορρόφηση της ισονιαζίδης.

Η ισονιαζίδη ενισχύει τη δράση της φαινυτοϊνης, της καρβαµαζεπίνης, της διαζεπάµης και της αιθοσουξιµίδης.

Όταν χορηγείται µε οινόπνευµα και αναισθησία µε αλοθάνη αυξάνεται σηµαντικά ο κίνδυνος ηπατικής βλάβης.

Ταυτόχρονη χορήγηση με ριφαµπικίνη πιθανώς αυξάνει την ηπατοτοξικότητα του φαρµάκου ιδιαίτερα στις γυναίκες, όταν η δόση της ισονιαζίδης είναι µεγάλη και όταν έχει προηγηθεί γενική αναισθησία.

Μαζί µε κυκλοσερίνη αυξάνεται η τοξικότητα της τελευταίας στο κεντρικό νευρικό σύστηµα.

Μαζί µε κορτικοειδή µπορεί να ελαττωθεί η αποτελεσµατικότητα της ισονιαζίδης εποµένως µπορεί να χρειασθεί αύξηση της δόσης της.

Σε ταυτόχρονη χορήγηση δισουλφιράµης µπορεί να προκληθούν διανοητικές διαταραχές.

Σε συγχορήγηση µε ιτρακοναζόλη ή κετοκοναζόλη µειώνονται οι συγκεντρώσεις των αζολών στον ορό.

Επειδή η ισονιαζίδη αναστέλλει τη δράση της µονοαµινοξειδάσης, µπορεί να προκληθεί υπερτασική κρίση µε τροφές υψηλής περιεκτικότητας σε τυραµίνη (µερικά τυριά, αλλαντικά, συκώτι, σύκα, σταφίδες, κρασί και µπύρα, σοκολάτα, καφεϊνούχα ποτά).

Συνδυασμοί που αντενδείκνυνται + Καρβαμαζεπίνη Αυξημένες συγκεντρώσεις καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα με σημάδια υπερδοσολογίας λόγω αναστολής του ηπατικού μεταβολισμού της.

+ Δισουλφιράμη Διαταραχές συμπεριφοράς και συντονισμού.

Συνδυασμοί που απαιτούν προφυλάξεις κατά τη χρήση + Γαστρεντερικά τοπικά, αντιόξινα και προσροφητικά

Μειωμένη γαστρεντερική απορρόφηση της ισονιαζίδης.

Τοπικά γαστρεντερικά, αντιόξινα και προσροφητικά πρέπει να λαμβάνονται σε απόσταση από την ισονιαζίδη (περισσότερο από 2 ώρες, εάν είναι δυνατόν).

+ Αλογονωμένα πτητικά αναισθητικά Ενίσχυση της ηπατοτοξικής δράσης της ισονιαζίδης, με αυξημένο σχηματισμό τοξικών μεταβολιτών της ισονιαζίδης.

Σε περίπτωση προγραμματισμένης χειρουργικής επέμβασης, διακόψτε τη θεραπεία με ισονιαζίδη μία εβδομάδα πριν από τη διαδικασία ως προφύλαξη και μην την συνεχίσετε μέχρι 15 ημέρες μετά.

+ Γλυκοκορτικοειδή (εκτός από υδροκορτιζόνη)

Περιγράφεται για την πρεδνιζολόνη. Μειωμένες συγκεντρώσεις ισονιαζίδης στο πλάσμα.

Μηχανισμός: αυξημένος ηπατικός μεταβολισμός της ισονιαζίδης και μειωμένος μεταβολισμός των γλυκοκορτικοειδών.

Κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση.

+ Κετοκοναζόλη Μειωμένες συγκεντρώσεις κετοκοναζόλης στο πλάσμα.

Χορηγήστε σε διαστήματα τουλάχιστον 12 ωρών μεταξύ των δόσεων των δύο αντιλοιμωδών.

Παρακολουθήστε τις συγκεντρώσεις κετοκοναζόλης στο πλάσμα και προσαρμόστε τη δοσολογία εάν είναι απαραίτητο.

+ Φαινυτοΐνη (και, κατ’ αναλογία, φωσφαινυτοΐνη)

Υπερδοσολογία φαινυτοΐνης (μειωμένος μεταβολισμός).

Στενή κλινική παρακολούθηση, μέτρηση των συγκεντρώσεων φαινυτοΐνης στο πλάσμα και πιθανή προσαρμογή της δοσολογίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ισονιαζίδη και μετά τη διακοπή της.

+ Πυραζιναμίδη Πρόσθετες ηπατοτοξικές επιδράσεις.

Κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση.

+ Ριφαμπικίνη Αυξημένη ηπατοτοξικότητα της ισονιαζίδης (αυξημένος σχηματισμός τοξικών μεταβολιτών της ισονιαζίδης).

Κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση αυτού του κλασικού συνδυασμού. Σε περίπτωση ηπατίτιδας, διακόψτε την ισονιαζίδη.

+ Σταβουδίνη Αυξημένος κίνδυνος περιφερικής νευροπάθειας λόγω αθροιστικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Τακτική κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση, ιδιαίτερα στην έναρξη του συνδυασμού.

Ειδικά προβλήματα επηρεασμού του INR Πολλές περιπτώσεις αυξημένης δραστικότητας από του στόματος αντιπηκτικών έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιβιοτικά. Το έντονο λοιμώδες ή φλεγμονώδες πλαίσιο, η ηλικία και η γενική κατάσταση του ασθενούς θεωρούνται παράγοντες κινδύνου.

Υπό αυτές τις συνθήκες, φαίνεται δύσκολο να γίνει διάκριση μεταξύ της λοιμώδους παθολογίας

και της θεραπείας στον επηρεασμό του INR. Ωστόσο, ορισμένες κατηγορίες αντιβιοτικών εμπλέκονται περισσότερο: αυτές περιλαμβάνουν φθοροκινολόνες, μακρολίδες, κυκλίνες, κοτριμοξαζόλη και ορισμένες κεφαλοσπορίνες..

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

ΚατηγορίαC.

Κύηση Όταν η θεραπεία για την ενεργό φυματίωση είναι αποτελεσματική, δεν θα πρέπει να τροποποιείται λόγω εγκυμοσύνης. Η χρήση ισονιαζίδης μπορεί να εξεταστεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εάν είναι απαραίτητο. Πράγματι, η κλινική εμπειρία μέχρι σήμερα δεν έχει αποκαλύψει δυσμορφικές ή εμβρυοτοξικές επιδράσεις, αν και δεδομένα από ζώα έχουν δείξει τερατογόνο δράση της ισονιαζίδης (βλ. παράγραφο 5.3).

Συνιστάται η χορήγηση συμπληρώματος πυριδοξίνης (βιταμίνης Β6) στη μητέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης λόγω της πιθανότητας εμφάνισης νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών στο νεογέννητο.

Θηλασμός Το φάρμακο απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Όταν χορηγείται σε γυναίκες οι οποίες βρίσκονται στην περίοδο της γαλουχίας, τα βρέφη πρέπει να παρακολουθούνται συχνά για τοξικές αντιδράσεις.

Η ισονιαζίδη περνά στο γάλα. Ο θηλασμός δεν συνιστάται λόγω της πιθανότητας εμφάνισης νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών σε νεογνά που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 5.2).

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της ισονιαζίδης στη γονιμότητα στον άνθρωπο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων

Το Dianicotyl δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες

Η ισονιαζίδη είναι γενικά καλά ανεκτή.

Οι ανεπιθύµητες ενέργειες σχετίζονται κυρίως µε υψηλές δόσεις ή µε αργούς αλκυλιωτές διότι συσσωρεύονται υψηλότερες συγκεντρώσεις στον ορό.

Πολλές τοξικές επιδράσεις σχετίζονται με υπερευαισθησία και/ή υψηλές δόσεις (μεγαλύτερες από 10 mg/kg).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω ταξινομούνται ανά συχνότητα και κατηγορία οργανικού συστήματος (SOC). Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000, < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σε οξεία τοξικότητα ο βασικός κίνδυνος είναι η πρόκληση σπασµών που προσοµοιάζουν σε σπασµούς επιληψίας. Επί πλέον µπορεί να εµφανιστεί µία από τις προαναφερθείσες ανεπιθύµητες ενέργειες, µεταβολική οξέωση και υπεργλυκαιµία.

Η αντιµετώπιση πρέπει να αποβλέπει στον έλεγχο των σπασµών και στη χορήγηση µεγάλων ποσοτήτων πυριδοξίνης που µπορεί να περιορίσει την εµφάνιση άλλων ανεπιθυµήτων ενεργειών. Η αντιµετώπιση της µεταβολικής οξέωσης µπορεί να απαιτήσει την έγχυση διτανθρακικών.

Το φάρμακο απομακρύνεται με αιμοδιάλυση.

Θανατηφόρα δόση μεγαλύτερη από 200 mg/kg.

Η απορρόφηση μιας μεγάλης δόσης έχει ως αποτέλεσμα συμπτώματα που εμφανίζονται εντός μισής έως τριών ωρών: ναυτία, έμετος, ζάλη, οπτικές διαταραχές και παραισθήσεις. Μπορεί να αναπτυχθεί σπασμωδικό κώμα, προκαλώντας ανοξία που μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο.

Βιολογικά, υπάρχουν μεταβολική οξέωση, κετονουρία και υπεργλυκαιμία.

Η θεραπεία παρέχεται σενοσοκομείο. Περιλαμβάνει: έλεγχο της οξέωσης, καρδιοαναπνευστική αναζωογόνηση, χορήγηση αντισπασμωδικών και υψηλές δόσεις πυριδοξίνης. Σε σοβαρές περιπτώσεις, μπορεί να χρησιμοποιηθεί αιμοκάθαρση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιφυματικό, κωδικός ATC : J04AC01.

Επειδή η ισονιαζίδη δεν αναστέλλει και την οξειδωτική δράση των διαµινών, µπορεί να προκαλέσει συµπτώµατα, όπως κεφαλαλγία, ταχυπαλµία, κνησµό, ερυθρότητα προσώπου, διάρροια µε τροφές υψηλής περιεκτικότητας σε ισταµίνη (ψάρια, κυρίως τόνος).

Είναι ένα ισχυρό αντιφυµατικό φάρµακο.

Η ισονιαζίδη είναι ένα βακτηριοκτόνο αντιβιοτικό, που δρα επιλεκτικά στα μυκοβακτήρια.

Η δραστικότητα της ισονιαζίδης έχει τεκμηριωθεί σε σχέση με τα βακτήρια που εμπλέκονται στις θεραπευτικές ενδείξεις αυτού του φαρμάκου:

· Στελέχη του συμπλέγματος Mycobacterium tuberculosis · Άτυπα μυκοβακτήρια, ιδιαίτερα το Mycobacterium kansasii και άλλα Mycobacterium ανάλογα με την ευαισθησία που προσδιορίζεται από το Concentration Minimale Inhibitrice (C.M.I.)

Το Mycobacterium tuberculosis αναπτύσσει γρήγορα αντοχή στην ισονιαζίδη όταν χορηγείται σαν µονοθεραπεία. Η αντοχή επιβραδύνεται ή αποφεύγεται µε χορήγηση συνδυασµού µε άλλα αντιφυµατικά φάρµακα. Αν χορηγείται για προφύλαξη ως µονοθεραπεία δεν φαίνεται να προκαλείται αντοχή πιθανώς λόγω του χαµηλού βακτηριακού φορτίου.

5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται μεταξύ 1 και 2 ωρών μετά την κατάποση. Την 3η ώρα, η αποτελεσματική ορολογική συγκέντρωση πρέπει να βρίσκεται μεταξύ 1 και 2 μικρογραμμαρίων/ml Κατανομή Η ισονιαζίδη δεν συνδέεται σηµαντικά µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος και κατανέµεται σε όλους τους ιστούς και σωµατικά υγρά συµπεριλαµβανοµένου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού.

Εξαιρετική διάχυση σε ιστούς, όργανα, σάλιο, πτύελα, κόπρανα και σε όλους τους διάμεσους, εγκεφαλονωτιαίους, περιτοναϊκούς και υπεζωκοτικούς χόρους.

Ανιχνεύεται στο αίµα εµβρύων εάν χορηγηθεί κατά την κύηση και στο µητρικό γάλα, με συγκεντρώσεις ισοδύναμες με τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της μητέρας, που αντιστοιχεί σε ημερήσια πρόσληψη από το βρέφος περίπου 5mg ισονιαζίδης (δηλαδή το ήμισυ της θεραπευτικής δόσης του παιδιού).

Χρόνος ημιζωής Ο χρόνος ηµιζωής κυµαίνεται µεταξύ 1-6 ώρες µε µικρότερο χρόνο ηµιζωής σε ταχείς ακετυλιωτές.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ισονιαζίδης μπορεί να ποικίλλει μεταξύ των ατόμων από 1 έως 6 ώρες· δύο κορυφές συχνότητας σε έναν πληθυσμό επιτρέπουν τη διάκριση μεταξύ «αργών ακετυλιωτών» και «γρήγορων ακετυλιωτών».

Μεταβολικές αντιδράσεις Η πρώτη µεταβολική οδός είναι η ακετυλίωση της ισονιαζίδης σε ακέτυλο-ισονιαζίδη από την Ν-ακετυλοτρανσφεράση που βρίσκεται στο ήπαρ και στο λεπτό έντερο. Αυτός ο μεταβολισμός είναι σταθερός σε ένα συγκεκριμένο άτομο και καθορίζεται γενετικά. Ο προσδιορισμός της ταχύτητας ακετυλίωσης θα επέτρεπε τη χορήγηση σε κάθε άτομο της χαμηλότερης ενεργής δόσης: αυτή η δόση είναι περίπου 3 mg/kg για τους αργούς ακετυλιωτές και περίπου 6 mg/kg για τους γρήγορους ακετυλιωτές.

Η ακέτυλοισινιαζίδη υδρολύεται σε ισονικοτινικό οξύ και µονοακετυλυδραζίνη που ακετυλιώνεται σε διακετυλυδραζίνη. Τµήµα της µη µεταβολιζόµενης ισονιαζίδης ενώνεται µε υδραζόνες. Οι µεταβολίτες της ισονιαζίδης δεν έχουν αντιφυµατική δράση, και εκτός της µονοακετυλυδραζίνης είναι λιγότερο τοξικοί.

Η ακετυλοϊσονιαζίδη υδρολύεται σε ακετυλοϋδραζίνη, η οποία εν μέρει μετατρέπεται σε ένα ασταθή μεταβολίτη που θεωρείται υπεύθυνος για την ηπατοτοξικότητα της ισονιαζίδης.

Απέκκριση Σε ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία, περισσότερο από 75% της δόσης εµφανίζεται στα ούρα σε 24 ώρες, κυρίως ως µεταβολίτες. Μικρές ποσότητες του φαρµάκου αποβάλλονται στα κόπρανα. Στο ουροποιητικό σύστημα σε ενεργή μορφή, 10 έως 30% .

(γρήγοροι ή αργοί ακετυλιωτές). Μέσω της χολής σε μεταβολισμένη μορφή.

Η ισονιαζίδη αποµακρύνεται µε αιµοδιάλυση.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

In vitro, η ισονιαζίδη παρουσιάζει χαμηλή άμεση γονοτοξική δράση και είναι προ- μεταλλαξιογόνος μέσω βιομετατροπής σε τοξικούς μεταβολίτες, υδραζίνη και ακετυλυδραζίνη. Δεν έχουν αναφερθεί χρωμοσωμικές ανωμαλίες στα λεμφοκύτταρα ασθενών που έλαβαν ισονιαζίδη, σε αντίθεση με ό,τι παρατηρείται όταν η ισονιαζίδη συνδυάζεται με άλλες θεραπείες.

Έχουν αναφερθεί αντικρουόμενα δεδομένα σχετικά με την τερατογόνο ικανότητα της ισονιαζίδης σε ζώα. Η ισονιαζίδη μπορεί να εμφανίσει εμβρυοκτόνο δράση. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη γονιμότητα. Στο ποντίκι, η επαγωγή πνευμονικών όγκων από την ισονιαζίδη, μέσω διαφορετικών τρόπων χορήγησης, θεωρείται αμφιλεγόμενη. Τα διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο δεν υποδηλώνουν ότι η ισονιαζίδη, όταν χρησιμοποιείται σε προληπτικές ή θεραπευτικές δόσεις για τη θεραπεία της φυματίωσης, είναι καρκινογόνος.

Στοιχεία τοξικότητας στην εγκυµοσύνη: Το 95% των εγκύων γυναικών (στοιχεία από 1480 εγκυµοσύνες) στις οποίες χορηγήθηκε ισονιαζίδη γέννησαν φυσιολογικά νεογνά.

Περίπου 1% των βρεφών γεννήθηκαν µε ανωµαλίες κυρίως στο ΚΝΣ. Ως εκ τούτου, παρόλο ότι θεωρείται ασφαλές φάρµακο για χορήγηση στην κύηση, υπάρχει µικρή πιθανότητα πρόκλησης δυσµορφιών στο έµβρυο. Για τον λόγο αυτόν να αποφεύγεται η χορήγηση κατά το πρώτο τρίµηνο της κύησης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μονοϋδρική λακτόζη Άμυλο αραβοσίτου Στεατικό οξύ Στεατικό μαγνήσιο

6.2 Ασυµβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

4 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Mη φυλάσσεται σε θερµοκρασία µεγαλύτερη των 25°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Ο άµεσος περιέκτης είναι blister, το οποίο συνίσταται από φύλλο χλωριούχου πολυβινύλιου (PVC) και φύλλο αλουµινίου. Κουτί το οποίο περιέχει 10 blisters των 10 δισκίων.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ινστιτούτο Φαρμακευτικής έρευνας και Τεχνολογίας AE 18o χλμ Λεωφ.Μαραθώνος 15351 Παλλήνη Αττικής

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

114301/23-3-2001

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

1961

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ