DOCETAXEL-ACTAVIS — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Docetaxel/Actavis 20 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο μίας δόσης περιέχει δοσεταξέλη 20 mg/ml Κάθε φιαλίδιο 1 ml μίας δόσης περιέχει 20 mg δοσεταξέλης Κάθε φιαλίδιο 4 ml μίας δόσης περιέχει 80 mg δοσεταξέλης Κάθε φιαλίδιο 7 ml μίας δόσης περιέχει 140 mg δοσεταξέλης Κάθε φιαλίδιο 8 ml μίας δόσης περιέχει 160 mg δοσεταξέλης Έκδοχο με γνωστή δράση Κάθε φιαλίδιο μίας δόσης περιέχει 40 % (w/v) απόλυτη αιθανόλη.

Κάθε φιαλίδιο 1 ml μίας δόσης περιέχει 400 mg απόλυτη αιθανόλη.

Κάθε φιαλίδιο 4 ml μίας δόσης περιέχει 1600 mg απόλυτη αιθανόλη.

Κάθε φιαλίδιο 7 ml μίας δόσης περιέχει 2800 mg απόλυτη αιθανόλη.

Κάθε φιαλίδιο 8 ml μίας δόσης περιέχει 3200 mg απόλυτη αιθανόλη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Το πυκνό διάλυμα είναι ένα διαυγές, υποκίτρινο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Docetaxel/Actavis σε συνδυασμό με τη δοξορουβικίνη και την κυκλοφωσφαμίδη ενδείκνυται στην επικουρική θεραπεία ασθενών με:

• χειρουργήσιμο, θετικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού

• χειρουργήσιμο, αρνητικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού Για ασθενείς με εγχειρήσιμο αρνητικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού, η επικουρική θεραπεία θα πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς που είναι κατάλληλες να λάβουν χημειοθεραπεία σύμφωνα με τα διεθνώς καθιερωμένα κριτήρια πρωτοβάθμιας θεραπείας του πρώιμου καρκίνου του μαστού (βλ.

παράγραφο 5.1).

Το Docetaxel/Actavis σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού οι οποίες δεν έχουν λάβει προηγουμένως κυτταροτοξική θεραπεία γι’ αυτή την πάθηση.

Το Docetaxel/Actavis σε μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού μετά από αποτυχημένη κυτταροτοξική θεραπεία. Η προηγούμενη χημειοθεραπεία πρέπει να περιελάμβανε ανθρακυκλίνη ή κάποιον αλκυλιωτικό παράγοντα.

Το Docetaxel/Actavis σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν το HER2 και οι οποίες δεν έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο.

Το Docetaxel/Actavis σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού μετά από αποτυχημένη κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Η προηγούμενη θεραπεία έπρεπε να είχε περιλάβει ανθρακυκλίνη.

Το Docetaxel/Actavis ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη- μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα μετά από αποτυχημένη προηγούμενη χημειοθεραπεία.

Το Docetaxel/Actavis σε συνδυασμό με σισπλατίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μη- εγχειρήσιμο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία γι’ αυτή την πάθηση.

Το Docetaxel/Actavis σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη.

Το Docetaxel/Actavis σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνου (ADT), με ή χωρίς πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη.

Το Docetaxel/Actavis σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, συμπεριλαμβανομένου αδενοκαρκινώματος της γαστροοισοφαγικής συμβολής, που δεν έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο.

Το Docetaxel/Actavis σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη ενδείκνυται για έναρξη θεραπείας των ασθενών με τοπικά προχωρημένο πλακώδες καρκίνωμα της κεφαλής και του τραχήλου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η δοσεταξέλη πρέπει να χρησιμοποιείται αποκλειστικά σε μονάδες ειδικευμένες στη χορήγηση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας και θα πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ιατρού ειδικευμένου στη χρήση αντικαρκινικής χημειοθεραπείας (βλ. παράγραφο 6.6).

Δοσολογία Για τον καρκίνο του μαστού, τον μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, τον καρκίνο του στομάχου και τον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί προθεραπεία που περιλαμβάνει ένα κορτικοστεροειδές από του στόματος, όπως δεξαμεθαζόνη 16 mg την ημέρα (π.χ. 8 mg BID) για 3 ημέρες, ξεκινώντας 1 ημέρα πριν τη χορήγηση δοσεταξέλης, εκτός και αν αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.4).

Για τον μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη, δεδομένης της ταυτόχρονης χρήσης πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης, η συνιστώμενη προθεραπεία είναι δεξαμεθαζόνη 8 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα, 12 ώρες, 3 ώρες και 1 ώρα πριν την έγχυση δοσεταξέλης (βλ. παράγραφο 4.4).

Για τον μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη, ανεξάρτητα από την ταυτόχρονη χρήση πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης, το προκαταρκτικό φαρμακευτικό σχήμα που συνιστάται είναι 8 mg δεξαμεθαζόνης από του στόματος, 12 ώρες, 3 ώρες και 1 ώρα πριν από την έγχυση δοσεταξέλης (βλ.

παράγραφο 4.4).

Η προφυλακτική θεραπεία με G-CSF μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να μειωθεί ο κίνδυνος αιματολογικών τοξικοτήτων.

Η δοσεταξέλη χορηγείται ως έγχυση μίας ώρας κάθε τρεις εβδομάδες.

Στην επικουρική θεραπεία εγχειρήσιμου, θετικού και αρνητικού ως προς τους λεμφαδένες καρκίνου του μαστού, η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 75 mg/m2, χορηγούμενη 1 ώρα μετά από δοξορουβικίνη 50 mg/m2 και κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους (σχήμα TAC) (βλ. επίσης Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη θεραπεία).

Για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η συνιστώμενη δοσολογία της δοσεταξέλης είναι 100 mg/m2 σε μονοθεραπεία. Στη θεραπεία πρώτης γραμμής, χορηγείται δοσεταξέλη 75 mg/m2 σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη (50 mg/m2).

Σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 100 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες, με εβδομαδιαία χορήγηση τραστουζουμάμπης. Στην πιλοτική μελέτη, η αρχική έγχυση δοσεταξέλης ξεκίνησε την ημέρα μετά την πρώτη δόση τραστουζουμάμπης. Οι επόμενες δόσεις δοσεταξέλης χορηγήθηκαν αμέσως μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης τραστουζουμάμπης, αν η προηγηθείσα δόση τραστουζουμάμπης ήταν καλά ανεκτή. Για τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης της τραστουζουμάμπης, βλέπε περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος για την τραστουζουμάμπη.

Σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη, η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 75 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες, σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη 1.250 mg/m2 δύο φορές την ημέρα (30 λεπτά μετά από γεύμα) επί 2 εβδομάδες, ακολουθούμενη από μια περίοδο ανάπαυσης 1 εβδομάδας. Για τον υπολογισμό της δόσης της καπεσιταβίνης ανάλογα με την επιφάνεια σώματος, βλέπε περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος για την καπεσιταβίνη.

Σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν χημειοθεραπεία και που λαμβάνουν θεραπεία για μη- μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, η συνιστώμενη δοσολογία είναι δοσεταξέλη 75 mg/m2, ακολουθούμενη αμέσως από σισπλατίνη 75 mg/m2 για 30-60 λεπτά. Για θεραπεία μετά από αποτυχημένη προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη, η συνιστώμενη δόση είναι 75 mg/m² σε μονοθεραπεία.

Μεταστατικός ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη Η συνιστώμενη δόση της δοσεταξέλης είναι 75 mg/m2. Η πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη 5 mg από το στόμα, δύο φορές την ημέρα, χορηγείται συνεχόμενα (βλ. παράγραφο 5.1).

Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη Η συνιστώμενη δόση είναι 75 mg/m2 δοσεταξέλης κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους. 5 mg πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης μπορεί να χορηγηθούν από του στόματος, δύο φορές ημερησίως, συνεχώς.

Η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 75 mg/m2 ως έγχυση 1 ώρας, ακολουθούμενη από σισπλατίνη 75 mg/m2 ως έγχυση 1-3 ωρών (και οι δύο μόνο την Ημέρα 1), ακολουθούμενη από 5-φθοριοουρακίλη 750 mg/m2 την ημέρα χορηγούμενη ως 24ωρη συνεχής έγχυση για 5 ημέρες, ξεκινώντας από το τέλος της έγχυσης σισπλατίνης.

Η θεραπεία επαναλαμβάνεται κάθε τρεις εβδομάδες. Για τη χορήγηση σισπλατίνης, οι ασθενείς πρέπει να λάβουν προθεραπεία με αντιεμετικά και κατάλληλη ενυδάτωση. Θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί προφυλακτική θεραπεία με G-CSF για να μειωθεί ο κίνδυνος αιματολογικών τοξικοτήτων (βλ. επίσης Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη θεραπεία).

Οι ασθενείς πρέπει να λάβουν προθεραπεία με αντιεμετικά και κατάλληλη ενυδάτωση (πριν και μετά τη χορήγηση σισπλατίνης). Η προφυλακτική θεραπεία με G-CSF μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να μειωθεί ο κίνδυνος αιματολογικών τοξικοτήτων. Όλοι οι ασθενείς της ομάδας που περιείχε δοσεταξέλη στις μελέτες TAX 323 και TAX 324, έλαβαν προφυλακτική θεραπεία με αντιβιοτικά.

- Εισαγωγική (induction) χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία (TAX 323)

Για την εισαγωγική χημειοθεραπεία του ανεγχείρητου, τοπικά προχωρημένου πλακώδους καρκινώματος κεφαλής και τραχήλου (SCCHN), η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 75 mg/m2 ως έγχυση 1 ώρας, ακολουθούμενη από σισπλατίνη 75 mg/m2 επί 1 ώρα, την Ημέρα 1, ακολουθούμενη από 5-φθοριοουρακίλη ως συνεχής έγχυση σε δόση 750 mg/m2 την ημέρα επί πέντε ημέρες. Αυτή η αγωγή χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους. Μετά τη χημειοθεραπεία, οι ασθενείς πρέπει να λάβουν ακτινοθεραπεία.

- Εισαγωγική χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από χημειο-ακτινοθεραπεία (TAX 324)

Για την εισαγωγική θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο (τεχνικά μη-εγχειρήσιμο, με χαμηλή πιθανότητα χειρουργικής ίασης και με σκοπό τη διατήρηση οργάνου) πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (SCCHN), η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 75 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας την ημέρα 1, ακολουθούμενη από σισπλατίνη 100 mg/m2 χορηγούμενη ως έγχυση 30 λεπτών έως 3 ωρών, ακολουθούμενη από 5-φθοριοουρακίλη 1.000 mg/m2/ημέρα ως συνεχής έγχυση από την ημέρα 1 έως την ημέρα 4. Αυτή η αγωγή χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες, για 3 κύκλους. Μετά τη χημειοθεραπεία, οι ασθενείς πρέπει να λάβουν χημειο-ακτινοθεραπεία.

Για τροποποιήσεις της δόσης της σισπλατίνης και της 5-φθοριοουρακίλης, βλέπε την αντίστοιχη περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη θεραπεία Γενικά Η δοσεταξέλη πρέπει να χορηγείται όταν ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι ≥ 1.500 κύτταρα/mm3. Σε ασθενείς που εμφάνισαν είτε εμπύρετη ουδετεροπενία, είτε αριθμό ουδετερόφιλων < 500 κύτταρα/mm3για περισσότερο από 1 εβδομάδα, σοβαρές ή αθροιστικές αντιδράσεις του δέρματος ή σοβαρή περιφερική νευροπάθεια στη διάρκεια της θεραπείας με δοσεταξέλη, η δόση της δοσεταξέλης πρέπει να μειώνεται από τα 100 mg/m2στα 75 mg/m2ή/και από τα 75 mg/m2στα 60 mg/m2. Αν ο ασθενής εξακολουθεί να εμφανίζει αυτές τις αντιδράσεις στα 60 mg/m2, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.

Επικουρική θεραπεία για τον καρκίνο του μαστού Το ενδεχόμενο χορήγησης πρωτοβάθμιας θεραπείας προφύλαξης με G-CSF θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που λαμβάνουν επικουρική θεραπεία με δοσεταξέλη, δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη (TAC)

για τον καρκίνο του μαστού. Στις ασθενείς που εμφανίζουν εμπύρετη ουδετεροπενία ή/και ουδετεροπενικές λοιμώξεις, η δόση της δοσεταξέλης θα πρέπει να μειώνεται σε 60 mg/m2 σε όλους τους επακόλουθους κύκλους (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Στις ασθενείς που εμφανίζουν στοματίτιδα Βαθμού 3 ή 4, η δόση πρέπει να μειώνεται στα 60 mg/m².

Σε συνδυασμό με σισπλατίνη Για ασθενείς που λαμβάνουν αρχικά δόση δοσεταξέλης 75 mg/m2σε συνδυασμό με σισπλατίνη και των οποίων ο χαμηλότερος αριθμός αιμοπεταλίων στον προηγούμενο κύκλο θεραπείας ήταν < 25.000 κύτταρα/mm3, ή σε ασθενείς που εμφανίζουν εμπύρετη ουδετεροπενία ή σε ασθενείς με σοβαρές, μη-αιματολογικές τοξικότητες, η δόση της δοσεταξέλης πρέπει να μειώνεται στα 65 mg/m2κατά τους επόμενους κύκλους. Για τροποποιήσεις της δόσης της σισπλατίνης, βλέπε την αντίστοιχη περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη

• Για τις τροποποιήσεις της δόσης της καπεσιταβίνης, βλέπε την περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος για την καπεσιταβίνη.

• Για ασθενείς που αναπτύσσουν την πρώτη εμφάνιση τοξικότητας Βαθμού 2, η οποία επιμένει κατά την επόμενη θεραπεία με δοσεταξέλη/καπεσιταβίνη, η θεραπεία πρέπει να καθυστερεί μέχρι η τοξικότητα να μειωθεί σε Βαθμό 0-1, και μετά να ξαναρχίζει στο 100% της αρχικής δόσης.

• Για ασθενείς που αναπτύσσουν δεύτερη εμφάνιση τοξικότητας Βαθμού 2 ή πρώτη εμφάνιση τοξικότητας Βαθμού 3, οποιαδήποτε στιγμή στη διάρκεια του κύκλου θεραπείας, η θεραπεία πρέπει να καθυστερεί μέχρι η τοξικότητα να μειωθεί σε Βαθμό 0-1 και μετά να ξαναρχίζει με δοσεταξέλη 55 mg/m2.

• Για τυχόν επόμενες εμφανίσεις τοξικότητας ή σε περίπτωση τοξικότητας Βαθμού 4, η χορήγηση δοσεταξέλης πρέπει να διακόπτεται.

Για τις τροποποιήσεις της δόσης της τραστουζουμάμπης, βλέπε περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος για την τραστουζουμάμπη.

Σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη Αν εμφανιστεί επεισόδιο εμπύρετης ουδετεροπενίας, παρατεταμένης ουδετεροπενίας ή ουδετεροπενικής λοίμωξης, παρά τη χρήση G-CSF, η δόση της δοσεταξέλης πρέπει να μειώνεται από 75 σε 60 mg/m2. Αν εμφανιστούν επόμενα επεισόδια επιπλεγμένης ουδετεροπενίας, η δόση της δοσεταξέλης πρέπει να μειώνεται από 60 σε 45 mg/m2. Σε περίπτωση θρομβοπενίας Βαθμού 4, η δόση της δοσεταξέλης πρέπει να μειωθεί από τα 75 στα 60 mg/m2. Οι ασθενείς δεν πρέπει να λάβουν ξανά επόμενους κύκλους δοσεταξέλης, έως ότου τα ουδετερόφιλα επανέλθουν σε επίπεδο > 1.500 κυττάρων/mm3και τα αιμοπετάλια σε επίπεδο > 100.000 κυττάρων/mm3. Διακόψτε τη θεραπεία αν αυτές οι τοξικότητες επιμένουν (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για τοξικότητες σε ασθενείς που λαμβάνουν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη (5-FU):

Για τις τροποποιήσεις της δόσης της σισπλατίνης και της 5-φθοριοουρακίλης, βλέπε την αντίστοιχη περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Στις πιλοτικές μελέτες SCCHN, σε ασθενείς που εμφάνισαν επιπλεγμένη ουδετεροπενία (συμπεριλαμβανομένης παρατεταμένης ουδετεροπενίας, εμπύρετης ουδετεροπενίας ή λοίμωξης), έγινε σύσταση για χρήση G-CSF για παροχή προφυλακτικής κάλυψης (π.χ. Ημέρες 6 έως 15) σε όλους τους επόμενους κύκλους.

Ειδικοί πληθυσμοί Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Βάσει των φαρμακοκινητικών δεδομένων για τη δοσεταξέλη 100 mg/m² σε μονοθεραπεία, οι ασθενείς που έχουν αύξηση των τρανσαμινασών (ALT και/ή AST) μεγαλύτερη από 1,5 φορά το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) και αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης μεγαλύτερη από 2,5 φορές το ULN, η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης είναι 75 mg/m2 (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Για τους ασθενείς με χολερυθρίνη ορού > ULN και/ή ALT και AST > 3,5 φορές το ULN, σε συνδυασμό με αλκαλική φωσφατάση > 6 φορές το ULN, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για μείωση της δόσης και η δοσεταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί, εκτός και αν η χρήση της ενδείκνυται αυστηρά.

Στην πιλοτική κλινική μελέτη, όπου χρησιμοποιήθηκε συνδυασμός με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη για τη θεραπεία ασθενών με αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, οι ασθενείς με ALT και/ή AST > 1,5 × ULN, σε συνδυασμό με αλκαλική φωσφατάση > 2,5 × ULN και χολερυθρίνη > 1 x ULN, αποκλείστηκαν. Για τους ασθενείς αυτούς, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για μείωση των δόσεων και η δοσεταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί, εκτός και αν η χρήση της ενδείκνυται αυστηρά. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για

ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που αντιμετωπίστηκαν με δοσεταξέλη σε συνδυασμό για τις άλλες ενδείξεις.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Docetaxel/Actavis στο ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα σε παιδιά ηλικίας μεταξύ 1 μήνα και 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Docetaxel/Actavis στον παιδιατρικό πληθυσμό στις ενδείξεις του καρκίνου του μαστού, του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, του καρκίνου του προστάτη, του καρκινώματος του στομάχου και του καρκίνου της κεφαλής και του τραχήλου, μη συμπεριλαμβανομένου του λιγότερο διαφοροποιημένου ρινοφαρυγγικού καρκινώματος τύπου ΙΙ και ΙΙΙ.

Ηλικιωμένοι Βάσει μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες για τη χρήση σε ηλικιωμένους.

Σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη, για ασθενείς ηλικίας 60 ετών και άνω, συνιστάται μείωση της δόσης έναρξης της καπεσιταβίνης στο 75% (βλ. περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος για την καπεσιταβίνη).

Τρόπος χορήγησης Για οδηγίες σχετικά με την προετοιμασία και χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.6.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

H δοσεταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων στην έναρξη < 1.500 κύτταρα/mm3.

H δοσεταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία εφόσον δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ισχύουν επίσης οι αντενδείξεις των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων, όταν συνδυάζονται με δοσεταξέλη.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Για τον καρκίνο του μαστού και τον μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, η προθεραπεία με από του στόματος κορτικοστεροειδές, όπως δεξαμεθαζόνη 16 mg την ημέρα (π.χ. 8 mg δύο φορές την ημέρα) επί 3 ημέρες, ξεκινώντας 1 ημέρα πριν τη χορήγηση δοσεταξέλης, εκτός και αν αντενδείκνυται, μπορεί να μειώσει την επίπτωση και τη βαρύτητα της κατακράτησης υγρών, καθώς και τη βαρύτητα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Για τον καρκίνο του προστάτη, η προθεραπεία περιλαμβάνει από του στόματος δεξαμεθαζόνη 8 mg, 12 ώρες, 3 ώρες και 1 ώρα πριν την έγχυση δοσεταξέλης (βλ. παράγραφο 4.2).

Αιματολογία Η ουδετεροπενία είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια της δοσεταξέλης. Ο κατώτατος αριθμός ουδετερόφιλων σημειώθηκε σε διάμεσο διάστημα 7 ημερών, αλλά το διάστημα αυτό μπορεί να είναι μικρότερο στους ασθενείς που έχουν λάβει βαριά προθεραπεία. Θα πρέπει να εφαρμόζεται συχνή παρακολούθηση των γενικών εξετάσεων αίματος σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν δοσεταξέλη. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν εκ νέου δοσεταξέλη όταν τα ουδετερόφιλα επανέρχονται σε επίπεδο ≥ 1.500 κύτταρα/mm3 (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε περίπτωση σοβαρής ουδετεροπενίας (< 500 κύτταρα/mm3 για επτά ημέρες ή περισσότερο) στη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας με δοσεταξέλη, συνιστάται μείωση της δόσης για τους επόμενους κύκλους θεραπείας ή χρήση κατάλληλων συμπτωματικών μέτρων (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονταν με δοσεταξέλη σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη (TCF), τα ποσοστά εμπύρετης ουδετεροπενίας και ουδετεροπενικής λοίμωξης ήταν χαμηλότερα όταν οι ασθενείς έλαβαν προφυλακτική θεραπεία με G-CSF. Οι ασθενείς που λαμβάνουν TCF πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτική θεραπεία με G-CSF για τη μείωση του κινδύνου επιπλεγμένης ουδετεροπενίας (εμπύρετη

ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή ουδετεροπενική λοίμωξη). Οι ασθενείς που λαμβάνουν TCF πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με δοσεταξέλη σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη (TAC), εμπύρετη ουδετεροπενία ή/και ουδετεροπενική λοίμωξη παρατηρήθηκαν σε χαμηλότερα ποσοστά όταν οι ασθενείς λάμβαναν πρωτοβάθμια θεραπεία προφύλαξης με G-CSF. Το ενδεχόμενο χορήγησης πρωτοβάθμιας θεραπείας προφύλαξης με G-CSF θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που λαμβάνουν επικουρική θεραπεία με TAC για τον καρκίνο του μαστού με σκοπό τον περιορισμό του κινδύνου εμφάνισης επιπλεγμένης ουδετεροπενίας (εμπύρετη ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή ουδετεροπενική λοίμωξη). Οι ασθενείς που λαμβάνουν το σχήμα TAC θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλ.

παραγράφους 4.2 και 4.8).

Γαστρεντερικές αντιδράσεις Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με ουδετεροπενία, ιδιαίτερα σε κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικών επιπλοκών. Αν και η πλειοψηφία των περιπτώσεων εμφανίσθηκε κατά τη διάρκεια του πρώτου ή του δεύτερου κύκλου θεραπείας με σχήμα που περιέχει δοσεταξέλη, η εντεροκολίτιδα θα μπορούσε να αναπτυχθεί ανά πάσα στιγμή και θα μπορούσε να οδηγήσει σε θάνατο ήδη από την πρώτη ημέρα που παρουσιάστηκε. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για πρώιμες εκδηλώσεις σοβαρής γαστρεντερικής τοξικότητας (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 Αιματολογία και 4.8).

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για αντιδράσεις υπερευαισθησίας, ιδίως στη διάρκεια της πρώτης και της δεύτερης έγχυσης. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να εμφανιστούν μέσα σε λίγα λεπτά από την έναρξη της έγχυσης της δοσεταξέλης. Έτσι, θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα κατάλληλα μέσα για την αντιμετώπιση υπότασης και βρογχόσπασμου. Αν εμφανιστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, για ελάσσονα συμπτώματα, όπως έξαψη ή εντοπισμένες δερματικές αντιδράσεις, δεν απαιτείται διακοπή της θεραπείας. Ωστόσο, για σοβαρές αντιδράσεις, όπως σοβαρή υπόταση, βρογχόσπασμος ή γενικευμένο εξάνθημα/ερύθημα, απαιτείται άμεση διακοπή της δοσεταξέλης και χορήγηση κατάλληλης θεραπείας. Στους ασθενείς που έχουν αναπτύξει σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας δεν πρέπει να γίνεται εκ νέου χορήγηση δοσεταξέλης.

Ασθενείς οι οποίοι έχουν εμφανίσει προηγουμένως αντίδραση υπερευαισθησίας στην πακλιταξέλη μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης αντίδρασης υπερευαισθησίας στη δοσεταξέλη, συμπεριλαμβανομένης της αντίδρασης υπερευαισθησίας βαρύτερης μορφής. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά την έναρξη της θεραπείας με δοσεταξέλη.

Δερματικές αντιδράσεις Έχει παρατηρηθεί εντοπισμένο δερματικό ερύθημα των άκρων (παλάμες των χεριών και πέλματα των ποδιών) με οίδημα, ακολουθούμενο από απολέπιση. Έχουν αναφερθεί σοβαρά συμπτώματα, όπως εξανθήματα ακολουθούμενα από απολέπιση, που οδήγησαν σε προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με δοσεταξέλη (βλ. παράγραφο 4.2).

Έχουν αναφερθεί Σοβαρές Δερματικές Ανεπιθύμητες Αντιδράσεις (SCARs) όπως το Σύνδρομο Stevens- Johnson (SJS), η Τοξική Επιδερμική Νεκρόλυση (TEN) και η Οξεία Γενικευμένη Εξανθηματική Φλυκταίνωση (AGEP) με τη θεραπεία με δοσεταξέλη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα σοβαρών εκδηλώσεων του δέρματος και να παρακολουθούνται στενά. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή της δοσεταξέλης.

Οι ασθενείς με έντονη κατακράτηση υγρών, όπως υπεζωκοτική συλλογή και ασκίτη, πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος

Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, διάμεση πνευμονία/πνευμονίτιδα, διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονική ίνωση και αναπνευστική ανεπάρκεια έχουν αναφερθεί και μπορεί να σχετίζονται με θανατηφόρο έκβαση. Περιστατικά πνευμονίτιδας από ακτινοβολία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ακτινοθεραπεία.

Εάν αναπτυχθούν νέα ή επιδεινωθούν τα πνευμονικά συμπτώματα, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά , να διερευνώνται άμεσα και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα. Η διακοπή της αγωγής με δοσεταξέλη συστήνεται μέχρι να είναι διαθέσιμη η διάγνωση. Έγκαιρη χρήση υποστηρικτικών μέτρων φροντίδας μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της κατάστασης. Το όφελος της επανάληψης της θεραπείας με δοσεταξέλη θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς που λαμβάνουν δοσεταξέλη 100 mg/m2 σε μονοθεραπεία και οι οποίοι έχουν επίπεδα τρανσαμινασών ορού (ALT και/ή AST) μεγαλύτερα από 1,5 φορά το ULN καθώς και επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης ορού μεγαλύτερα από 2,5 φορές το ULN, υπάρχει υψηλότερος κίνδυνος ανάπτυξης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως θάνατος από τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης σηψαιμίας και αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα που μπορεί να αποβεί μοιραία, εμπύρετης ουδετεροπενίας, λοιμώξεων, θρομβοκυτταροπενίας, στοματίτιδας και εξασθένισης. Επομένως, η συνιστώμενη δόση δοσεταξέλης σε αυτούς τους ασθενείς με αυξημένες τιμές στις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας (LFTs) είναι 75 mg/m2 και οι LFTs πρέπει να μετρώνται στην έναρξη και πριν από κάθε κύκλο θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Για τους ασθενείς με επίπεδα χολερυθρίνης ορού > ULN και/ή ALT και AST > 3,5 φορές το ULN, σε συνδυασμό με αλκαλική φωσφατάση > 6 φορές το ULN, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για μείωση της δόσης και η δοσεταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί, εκτός και αν η χρήση της ενδείκνυται αυστηρά.

Στην πιλοτική κλινική μελέτη, όπου χρησιμοποιήθηκε συνδυασμός με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη για τη θεραπεία ασθενών με αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, οι ασθενείς με ALT και/ή AST > 1,5 × ULN σχετιζόμενη με αλκαλική φωσφατάση > 2,5 × ULN και χολερυθρίνη > 1 x ULN αποκλείστηκαν. Για τους ασθενείς αυτούς, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για μείωση των δόσεων και η δοσεταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί, εκτός και αν η χρήση της ενδείκνυται αυστηρά. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που αντιμετωπίστηκαν με δοσεταξέλη σε συνδυασμό για τις άλλες ενδείξεις.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που έλαβαν δοσεταξέλη.

Νευρικό σύστημα Η ανάπτυξη σοβαρής περιφερικής νευροτοξικότητας απαιτεί μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Επειδή το Docetaxel/Actavis περιέχει αιθανόλη (400 mg αιθανόλης ανά ml πυκνού διαλύματος), θα πρέπει να ληφθούν υπόψη ενδεχόμενες επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα και άλλες επιδράσεις.

Καρδιοτοξικότητα Έχει παρατηρηθεί καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς που έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, ακολουθούμενη από χημειοθεραπεία που περιείχε ανθρακυκλίνη (δοξορουβικίνη ή επιρουβικίνη). Η καρδιακή αυτή ανεπάρκεια μπορεί να είναι μέτρια έως σοβαρή και έχει σχετιστεί με θάνατο (βλ. παράγραφο 4.8).

Όταν οι ασθενείς είναι υποψήφιοι για θεραπεία με δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, θα πρέπει να υποβάλλονται σε καρδιολογική εκτίμηση στην έναρξη. Η καρδιακή λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται περαιτέρω στη διάρκεια της θεραπείας (πχ. κάθε 3 μήνες), προκειμένου να προσδιοριστούν οι ασθενείς που ενδέχεται να αναπτύξουν καρδιακή δυσλειτουργία. Για περισσότερες λεπτομέρειες, βλέπε Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της τραστουζουμάμπης.

Έχει αναφερθεί κοιλιακή αρρυθμία, συμπεριλαμβανομένης κοιλιακής ταχυκαρδίας (ενίοτε

θανατηφόρος) σε ασθενείς που έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με άλλα σχήματα που περιλαμβάνουν δοξορουβικίνη, 5-φθοριοουρακίλη και/ή κυκλοφωσφαμίδη (βλ. παράγραφο 4.8).

Συνιστάται η καρδιολογική εκτίμηση κατά την έναρξη της αγωγής.

Οφθαλμικές διαταραχές Κυστεοειδές οίδημα της ωχράς κηλίδας (Cystoid macular oedema, CMO) έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν δοσεταξέλη. Ασθενείς με επηρεασμένη όραση θα πρέπει να υποβληθούν σε άμεση και πλήρη οφθαλμολογική εξέταση. Σε περίπτωση που διαγνωστεί CMO, η αγωγή με δοσεταξέλη θα πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες Έχουν αναφερθεί δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες όταν η δοσεταξέλη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με αντικαρκινικές θεραπείες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες. Οι δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες (συμπεριλαμβανομένης της οξείας μυελοβλαστικής λευχαιμίας, του μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και του μη Hodgkin λεμφώματος) μπορεί να εμφανιστούν αρκετούς μήνες ή χρόνια μετά τη θεραπεία που περιέχει δοσεταξέλη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες (βλ. παράγραφο 4.8).

Σύνδρομο λύσης όγκου Το σύνδρομο λύσης όγκου έχει αναφερθεί με δοσεταξέλη μετά τον πρώτο ή τον δεύτερο κύκλο (βλ.

παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο να εμφανίσουν σύνδρομο λύσης όγκου (π.χ. με νεφρική δυσλειτουργία, υπερουριχαιμία, ευμεγέθη όγκο, ταχεία εξέλιξη) πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Συνιστάται η διόρθωση της αφυδάτωσης και η θεραπεία των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Άλλες Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να χρησιμοποιούν μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 2 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας με δοσεταξέλη. Οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας με δοσεταξέλη (βλ. παράγραφο 4.6).

Η ταυτόχρονη χρήση δοσεταξέλης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη και βορικοναζόλη) θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Πρόσθετες προφυλάξεις για τη χρήση στην επικουρική θεραπεία του καρκίνου του μαστού Επιπλεγμένη ουδετεροπενία Για ασθενείς που εμφανίζουν επιπλεγμένη ουδετεροπενία (παρατεταμένη ουδετεροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία ή λοίμωξη), πρέπει να εξεταστεί η χορήγηση G-CSF και η μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Γαστρεντερικές αντιδράσεις Συμπτώματα όπως πρώιμο κοιλιακό άλγος και ευαισθησία, πυρετός, διάρροια, με ή χωρίς ουδετεροπενία, μπορεί να είναι πρώιμες εκδηλώσεις σοβαρής γαστρεντερικής τοξικότητας και πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται άμεσα.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ)

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας στη διάρκεια της θεραπείας και της περιόδου παρακολούθησης. Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με το σχήμα ΤΑC για καρκίνο του μαστού με θετικούς λεμφαδένες, ο κίνδυνος ΣΚΑ έχει δειχθεί ότι είναι υψηλότερος κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους μετά την αγωγή (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Ασθενείς με 4+ λεμφαδένες Επειδή το όφελος που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με 4+λεμφαδένες δεν ήταν στατιστικά σημαντικό στην ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) και στη συνολική επιβίωση (OS), η αναλογία οφέλους/κινδύνου για τη θεραπεία TAC σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες δεν καταδείχθηκε πλήρως στην τελική ανάλυση (βλ.

παράγραφο 5.1).

Ηλικιωμένοι Προφυλάξεις για χρήση στην επικουρική θεραπεία του καρκίνου του μαστού Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση δοσεταξέλης σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη σε ασθενείς ηλικίας > 70 ετών.

Προφυλάξεις για χρήση σε ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη Από τους 333 ασθενείς που έλαβαν δοσεταξέλη κάθε τρεις εβδομάδες σε μια μελέτη για τον καρκίνο του προστάτη (TAX 327), 209 ασθενείς ήταν ≥ 65 ετών και 68 ασθενείς ήταν άνω των 75 ετών. Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με δοσεταξέλη κάθε 3 εβδομάδες, η επίπτωση σχετιζόμενων μεταβολών στους όνυχες ήταν ≥ 10% υψηλότερη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς. Η επίπτωση του σχετιζόμενου πυρετού, διάρροιας, ανορεξίας και περιφερικού οιδήματος ήταν ≥ 10% υψηλότερη στους ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών, σε σύγκριση με τους ασθενείς ηλικίας < 65 ετών.

Προφυλάξεις για χρήση σε ορμονο-ευαίσθητο καρκίνο του προστάτη Σε μία μελέτη για τον ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστατή (STAMPEDE), από τους 545 ασθενείς στους οποίους χορηγείτο δοσεταξέλη κάθε 3 εβδομάδες, οι 296 ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών ή και μεγαλύτεροι και οι 48 ασθενείς ήταν ηλικίας 75 ετών ή και μεγαλύτεροι. Περισσότεροι ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών στο σκέλος δοσεταξέλης ανέφεραν αντίδραση υπερευαισθησίας, ουδετεροπενία, αναιμία, κατακράτηση υγρών, δύσπνοια και μεταβολές των νυχιών σε σύγκριση με τους ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών. Καμία από αυτές τις αυξήσεις σε συχνότητα δεν έφθασε το 10% της διαφοράς με το σκέλος ελέγχου. Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς, αναφέρθηκαν ουδετεροπενία, αναιμία, διάρροια, δύσπνοια και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης (τουλάχιστον 10% υψηλότερη).

Προφυλάξεις για χρήση σε αδενοκαρκίνωμα στομάχου Από τους 300 ασθενείς (221 ασθενείς στη φάση ΙΙΙ της μελέτης και 79 ασθενείς στη φάση ΙΙ) που έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη στη μελέτη για τον καρκίνο του στομάχου, 74 ασθενείς ήταν ≥ 65 ετών και 4 ασθενείς ήταν ≥ 75 ετών. Η επίπτωση των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερη στους ηλικιωμένους ασθενείς, σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Η επίπτωση των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών (όλων των βαθμών): λήθαργος, στοματίτιδα και ουδετεροπενική λοίμωξη παρουσιάστηκε σε ποσοστά ≥ 10% υψηλότερα στους ασθενείς ≥ 65 ετών, σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία TCF πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Ανεπιθύμητες ενέργειες επιβραδυνόμενου τύπου στο σημείο της έγχυσης Κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία, αναφέρθηκε υψηλός αριθμός ανεπιθύμητων ενεργειών επιβραδυνόμενου τύπου στο σημείο της έγχυσης για το πυκνό διάλυμα προς παρασκευή διαλύματος προς έγχυση δοσεταξέλης. Παρόλο που ο μηχανισμός αυτών των αντιδράσεων δεν είναι γνωστός επί του παρόντος, παρατηρήθηκε ότι εμφανίζονται στην περιοχή του σημείου της έγχυσης, αρκετές ημέρες μετά τον τελευταίο κύκλο χορήγησης δοσεταξέλης και έχουν εμφάνιση εγκαύματος. Σε ορισμένες περιπτώσεις, αναφέρθηκαν κυστίδια και υπέρχρωση των φλεβών. Δεν παρατηρήθηκε κανένας συσχετισμός με τον αριθμό του κύκλου χορήγησης δοσεταξέλης και επανεμφάνιση δεν παρατηρήθηκε σε όλες τις περιπτώσεις μετά από επανέκθεση. Στις περισσότερες περιπτώσεις οι ασθενείς ανάρρωσαν ή ανάρρωναν κατά τον χρόνο της αναφοράς.

Έκδοχα Αιθανόλη Αυτό το φάρμακο περιέχει 400 mg αλκοόλης (αιθανόλης) ανά ml πυκνού διαλύματος (40 % (w/v)).

Μία δόση 100 mg/m2 αυτού του φαρμάκου χορηγούμενη σε έναν ενήλικα βάρους 70 kg θα οδηγήσει σε έκθεση 51 mg/kg αιθανόλης η οποία μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συγκέντρωσης αλκοόλης στο αίμα (BAC) κατά περίπου 8,6 mg/100 ml.

Προς σύγκριση, για έναν ενήλικα που πίνει ένα ποτήρι κρασιού ή 500 ml μπύρας, η BAC είναι πιθανό να είναι περίπου 50 mg/100 ml.

Επειδή αυτό το φάρμακο συνήθως δίνεται αργά για πάνω από 1 ώρα, οι επιδράσεις της αλκοόλης μπορεί να μειωθούν.

Συγχορήγηση με φάρμακα που περιέχουν π.χ. προπυλενογλυκόλη ή αιθανόλη μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση αιθανόλης και να προκληθούν ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα σε νεαρά παιδιά με χαμηλή ή ανώριμη μεταβολική ικανότητα.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι ο μεταβολισμός της δοσεταξέλης μπορεί να τροποποιηθεί από την παράλληλη χορήγηση ουσιών που επάγουν, αναστέλλουν ή μεταβολίζονται από (και έτσι μπορεί να αναστέλλουν το ένζυμο ανταγωνιστικά) το κυτόχρωμα P450-3A, όπως η κυκλοσπορίνη, η κετοκοναζόλη και η ερυθρομυκίνη. Ως αποτέλεσμα, απαιτείται προσοχή όταν αντιμετωπίζονται ασθενείς που λαμβάνουν παράλληλα αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς υπάρχει πιθανότητα σημαντικής αλληλεπίδρασης.

Στην περίπτωση συνδυασμού με αναστολείς του CYP3A4, η εμφάνιση ανεπιθύμητων αντιδράσεων από τη δοσεταξέλη μπορεί να αυξηθεί, ως αποτέλεσμα του μειωμένου μεταβολισμού. Εάν η ταυτόχρονη χρήση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 (π.χ., κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη, και βορικοναζόλη) δεν μπορεί να αποφευχθεί, απαιτείται στενή κλινική παρακολούθηση και μία προσαρμογή της δοσολογίας της δοσεταξέλης μπορεί να είναι κατάλληλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη με 7 ασθενείς, η συγχορήγηση δοσεταξέλης με τον ισχυρό CYP3A4 αναστολέα κετοκοναζόλη οδηγεί σε μία σημαντική μείωση στην κάθαρση δοσεταξέλης κατά 49%.

Η φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης σε παρουσία πρεδνιζόνης μελετήθηκε σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Η δοσεταξέλη μεταβολίζεται από το CYP3A4, ενώ η πρεδνιζόνη είναι γνωστό ότι επάγει το CYP3A4. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική επίδραση της πρεδνιζόνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης.

Η δοσεταξέλη δεσμεύεται σε μεγάλο ποσοστό στις πρωτεΐνες (> 95%). Αν και η πιθανή in vivo αλληλεπίδραση της δοσεταξέλης με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δεν έχει διερευνηθεί επισήμως, οι in vitro αλληλεπιδράσεις με παράγοντες που δεσμεύονται στενά με τις πρωτεΐνες, όπως η ερυθρομυκίνη, η διφαινυδραμίνη, η προπρανολόλη, η προπαφαινόνη, η φαινυτοΐνη, το σαλικυλικό, η σουλφαμεθοξαζόλη και το βαλπροϊκό νάτριο, δεν επηρέασαν τη δέσμευση της δοσεταξέλης στις πρωτεΐνες.

Επιπρόσθετα, η δεξαμεθαζόνη δεν επηρέασε τη δέσμευση της δοσεταξέλης στις πρωτεΐνες. Η δοσεταξέλη δεν επηρέασε τη δέσμευση της διγιτοξίνης.

Η φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης, της δοξορουβικίνης και της κυκλοφωσφαμίδης δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγησή τους. Περιορισμένα δεδομένα από μια μονή μη-ελεγχόμενη μελέτη υποδήλωσαν αλληλεπίδραση μεταξύ της δοσεταξέλης και της καρβοπλατίνης. Όταν συνδυάστηκε με δοσεταξέλη, η κάθαρση της καρβοπλατίνης ήταν περίπου 50% υψηλότερη από τις τιμές που είχαν αναφερθεί προηγουμένως για την καρβοπλατίνη σε μονοθεραπεία.

Το Docetaxel/Actavis περιέχει 400 mg αιθανόλης ανά ml πυκνού διαλύματος. H ποσότητα της αλκοόλης σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να επηρεάσει τις δράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Στις γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης και στους άνδρες που λαμβάνουν δοσεταξέλη θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αποφύγουν να μείνουν έγκυες και να μην αποκτήσουν παιδί και να ενημερώσουν τον θεράποντα ιατρό τους αμέσως σε περίπτωση που συμβεί αυτό.

Λόγω του κινδύνου γονοτοξικότητας της δοσεταξέλης (βλ. παράγραφο 5.3), οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 2 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας με δοσεταξέλη. Οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας με δοσεταξέλη.

Κύηση Δεν υπάρχουν πληροφορίες από τη χρήση της δοσεταξέλης σε εγκύους. Η δοσεταξέλη έχει αποδειχθεί ότι είναι τοξική για το έμβρυο σε κουνέλια και αρουραίους. Όπως και άλλα κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, η δοσεταξέλη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε εγκύους. Επομένως, η δοσεταξέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη διάρκεια της κύησης, εκτός και αν ενδείκνυται ρητά.

Θηλασμός Η δοσεταξέλη είναι μια λιπόφιλη ουσία αλλά δεν είναι γνωστό αν εκκρίνεται στο μητρικό γάλα στους ανθρώπους. Συνεπώς, λόγω του ενδεχόμενου ανεπιθύμητων ενεργειών σε βρέφη που θηλάζουν, ο θηλασμός πρέπει να διακοπεί στη διάρκεια της θεραπείας με δοσεταξέλη.

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η δοσεταξέλη μπορεί να επηρεάσει την ανδρική γονιμότητα (βλ.

παράγραφο 5.3). Επομένως, οι ανδρές που λαμβάνουν δοσεταξέλη πρέπει να ζητήσουν συμβουλή σχετικά με τη διατήρηση σπέρματος πριν τη θεραπεία.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Η ποσότητα της αλκοόλης σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Επομένως, οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για την πιθανή επίπτωση της ποσότητας της αλκοόλης και τις ανεπιθύμητες ενέργειες αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων, και να λαμβάνουν συμβουλές ώστε να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα εάν εμφανίσουν αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας για όλες τις ενδείξεις Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρούνται ότι δυνητικά ή προφανώς σχετίζονται με τη χορήγηση δοσεταξέλης έχουν ληφθεί από τους εξής:

• 1.312 και 121 ασθενείς που έλαβαν 100 mg/m² και 75 mg/m² δοσεταξέλης σε μονοθεραπεία, αντίστοιχα

• 258 ασθενείς που έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη

• 406 ασθενείς που έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με σισπλατίνη

• 92 ασθενείς που έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη

• 255 ασθενείς που έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη

• 332 ασθενείς (TAX327) που έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη (παρουσιάζονται οι κλινικά σημαντικές, σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες)

• 1.276 ασθενείς (744 και 532 στις μελέτες TAX 316 και GEICAM 9805 αντίστοιχα) που έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη (παρουσιάζονται οι κλινικά σημαντικές, σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες)

• 300 ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του στομάχου (221 ασθενείς στη φάση ΙΙΙ της μελέτης και 79 ασθενείς στη φάση ΙΙ) που έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5- φθοριοουρακίλη (παρουσιάζονται οι κλινικά σημαντικές, σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες)

• 174 και 251 ασθενείς με καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου που έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη (παρουσιάζονται οι κλινικά σημαντικές, σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες)

• 545 ασθενείς (μελέτη STAMPEDE) που έλαβαν δοσεταξέλη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη και ADT.

Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες περιγράφηκαν με χρήση των Κοινών Κριτηρίων Τοξικότητας του NCI (βαθμός 3 = G3, βαθμός 3-4 = G3/4, βαθμός 4 = G4) και τους όρους COSTART και MedDRA. Η συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί συχνότερα για τη δοσεταξέλη μόνη της είναι:

Ουδετεροπενία (αντιστρέψιμη και μη-αθροιστική, με διάμεσο χρόνο έως το ελάχιστο 7 ημέρες και διάμεση διάρκεια σοβαρής ουδετεροπενίας [< 500 κύτταρα/mm3] 7 ημέρες), αναιμία, αλωπεκία, ναυτία, έμετος, στοματίτιδα, διάρροια και εξασθένιση. Η βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται με τη χρήση της δοσεταξέλης μπορεί να αυξηθεί όταν η δοσεταξέλη χορηγείται σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες.

Για τον συνδυασμό με τραστουζουμάμπη, παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες (όλων των βαθμών) που αναφέρθηκαν σε ποσοστό ≥ 10%. Υπήρχε αυξημένη επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (ΣΑΕ)

(40% έναντι 31%) και ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 4 (34% έναντι 23%) στην ομάδα συνδυασμού με τραστουζουμάμπη, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με δοσεταξέλη.

Για τον συνδυασμό με καπεσιταβίνη, παρατίθενται οι σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα ( ≥ 5%) σε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού που δεν είχαν ανταποκριθεί σε θεραπεία με ανθρακυκλίνη (βλ. περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος για την καπεσιταβίνη).

Για τον συνδυασμό με ADT και με πρεδνιζόνη ή με πρεδνιζολόνη (μελέτη STAMPEDE) παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια των 6 κύκλων θεραπείας με δοσεταξέλη και έχουν τουλάχιστον 2% υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στο σκέλος θεραπείας με δοσεταξέλη συγκριτικά με το σκέλος ελέγχου, χρησιμοποιώντας την κλίμακα βαθμολόγησης CTCAE.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρούνται συχνά με τη δοσεταξέλη:

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Αντιδράσεις υπερευαισθησίας γενικά παρατηρήθηκαν μέσα σε λίγα λεπτά μετά την έναρξη της έγχυσης της δοσεταξέλης και συνήθως ήταν ήπιες έως μέτριες. Τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν συχνότερα ήταν έξαψη, εξάνθημα με ή χωρίς κνησμό, αίσθημα σύσφιγξης του θώρακα, ραχιαλγία, δύσπνοια και πυρετός ή ρίγη. Οι σοβαρές αντιδράσεις χαρακτηρίζονταν από υπόταση και/ή βρογχόσπασμο ή γενικευμένο εξάνθημα/ερύθημα (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ανάπτυξη σοβαρής περιφερικής νευροτοξικότητας απαιτεί μείωση της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Τα ήπια έως μέτρια νευραισθητικά σημεία χαρακτηρίζονται από παραισθησία, δυσαισθησία ή πόνο,

συμπεριλαμβανομένου του καύσου. Οι νευρο-κινητικές ανεπιθύμητες ενέργειες χαρακτηρίζονται κυρίως από αδυναμία.

Έχουν παρατηρηθεί αντιστρέψιμες δερματικές αντιδράσεις και γενικά θεωρήθηκαν ήπιες έως μέτριες. Οι αντιδράσεις χαρακτηρίστηκαν από εξάνθημα, συμπεριλαμβανομένων εντοπισμένων εξανθημάτων κυρίως στους άκρους πόδες και στις άκρες χείρες (συμπεριλαμβανομένου βαρέος συνδρόμου χειρός-ποδός), αλλά επίσης στους βραχίονες, στο πρόσωπο ή τον θώρακα, και συχνά σχετίζονταν με κνησμό. Τα εξανθήματα γενικά εμφανίστηκαν μέσα σε μία εβδομάδα μετά την έγχυση της δοσεταξέλης. Λιγότερο συχνά, έχουν αναφερθεί σοβαρά συμπτώματα, όπως εξανθήματα ακολουθούμενα από απολέπιση, που σε σπάνιες περιπτώσεις οδήγησαν σε προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με δοσεταξέλη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Οι σοβαρές διαταραχές ονύχων χαρακτηρίζονται από υπο- ή υπέρ-χρωση και ορισμένες φορές από πόνο και ονυχόλυση.

Οι αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης ήταν γενικά ήπιες και περιελάμβαναν υπέρχρωση, φλεγμονή, ερυθρότητα ή ξηρότητα του δέρματος, φλεβίτιδα ή εξαγγείωση και οίδημα της φλέβας. Η κατακράτηση υγρών περιλαμβάνει περιστατικά όπως περιφερικό οίδημα και, λιγότερο συχνά, υπεζωκοτική συλλογή, περικαρδιακή συλλογή, ασκίτη και αύξηση του σωματικού βάρους. Το περιφερικό οίδημα συνήθως ξεκινά στα κάτω άκρα και μπορεί να γενικευτεί, με αύξηση του σωματικού βάρους 3 kg ή περισσότερο. Η κατακράτηση υγρών είναι αθροιστική σε επίπτωση και βαρύτητα (βλ. παράγραφο 4.4).

100 mg/m² σε μονοθεραπεία

Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων στον καρκίνο του μαστού για τη δοσεταξέλη 100 mg/m2 ως μονοθεραπεία:

Σπάνιες: επεισόδια αιμορραγίας σχετιζόμενα με θρομβοπενία Βαθμού 3/4

Δεδομένα αναστρεψιμότητας είναι διαθέσιμα για το 35,3% των ασθενών που ανέπτυξαν νευροτοξικότητα μετά από θεραπεία με δοσεταξέλη 100 mg/m² σε μονοθεραπεία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες υποχώρησαν από μόνες τους μέσα σε 3 μήνες.

Πολύ σπάνιες: μία περίπτωση αλωπεκίας μη-αναστρέψιμης στο τέλος της μελέτης. Το 73% των δερματικών αντιδράσεων ήταν αναστρέψιμο μέσα σε 21 ημέρες.

Η διάμεση αθροιστική δόση ως τη διακοπή της θεραπείας ήταν μεγαλύτερη από 1.000 mg/m2 και ο διάμεσος χρόνος ως την επίτευξη αναστρεψιμότητας της κατακράτησης υγρών ήταν 16,4 εβδομάδες (εύρος 0 έως 42 εβδομάδες). Η έναρξη μέτριας και σοβαρής κατακράτησης καθυστέρησε (διάμεση αθροιστική δόση:

818,9 mg/m2) σε ασθενείς που έλαβαν προθεραπεία, σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς προθεραπεία (διάμεση αθροιστική δόση: 489,7 mg/m2). Ωστόσο, έχει αναφερθεί σε ορισμένους ασθενείς στη διάρκεια των πρώιμων κύκλων της θεραπείας.

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στον μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα για τη δοσεταξέλη 75 mg/m² σε μονοθεραπεία

75 mg/m² σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στον μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα για τη δοσεταξέλη 75 mg/m² σε συνδυασμό με σισπλατίνη

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στον καρκίνο του μαστού για τη δοσεταξέλη 100 mg/m² σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων στον καρκίνο του μαστό για τη δοσεταξέλη 100mg/m2 σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές: Η αιματολογική τοξικότητα ήταν αυξημένη στους ασθενείς που έλαβαν τραστουζουμάμπη και δοσεταξέλη, σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν δοσεταξέλη μόνο (32% ουδετεροπενία βαθμού 3/4 έναντι 22%, με χρήση των κριτηρίων NCI-CTC). Σημειώστε ότι αυτό μπορεί να αποτελεί υποεκτίμηση, καθώς η δοσεταξέλη μόνη της σε δόση 100 mg/m2 είναι γνωστό ότι οδηγεί σε ουδετεροπενία στο 97% των ασθενών (στο 76% σε Βαθμού 4) βάσει του ελάχιστου αριθμού κυττάρων αίματος. Η επίπτωση εμπύρετης ουδετεροπενίας/ουδετεροπενικής σηψαιμίας ήταν επίσης αυξημένη στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Herceptin + δοσεταξέλη (23%, έναντι 17% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δοσεταξέλη μόνο).

Συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκε στο 2,2% των ασθενών που έλαβαν δοσεταξέλη + τραστουζουμάμπη, έναντι του 0% των ασθενών που έλαβαν μόνο δοσεταξέλη. Στην ομάδα δοσεταξέλης + τραστουζουμάμπη, το 64% είχε λάβει προηγούμενη επικουρική θεραπεία με ανθρακυκλίνη, έναντι του 55% στην ομάδα που έλαβε μόνο δοσεταξέλη.

75 mg/m² σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στον μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη για τη δοσεταξέλη 75 mg/m² σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στον υψηλού κινδύνου τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη για τη δοσεταξέλη 75 mg/m2 σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη και ADT (μελέτη STAMPEDE)

α Από τη μελέτη GETUG AFU15 Kατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στον καρκίνο του μαστού στη συμπληρωματική θεραπεία με δοσεταξέλη 75 mg/m² σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη σε ασθενείς με θετικό ως προς τους λεμφαδένες (TAX316) και αρνητικό ως προς τους λεμφαδένες (GEICAM9805) καρκίνο του μαστού - συγκεντρωτικά δεδομένα

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων στη συμπληρωματική θεραπεία με δοσεταξέλη 75mg/m2 σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού και θετικούς λεμφαδένες (TAX 316) ή αρνητικούς λεμφαδένες (GEICAM 9805)

Στη μελέτη TAX316 η περιφερική αισθητική νευροπάθεια εμφανίστηκε κατά την περίοδο θεραπείας και επέμεινε κατά την περίοδο παρακολούθησης σε 84 ασθενείς (11,3%) στο σκέλος TAC και σε 15 ασθενείς (2 %) στο σκέλος FAC. Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 8 ετών), παρατηρήθηκε ότι η περιφερική αισθητική νευροπάθεια συνεχιζόταν σε 10 ασθενείς (1,3%) στο σκέλος TAC και σε 2 ασθενείς (0,3%) στο σκέλος FAC.

Στη μελέτη GEICAM 9805, η περιφερική αισθητική νευροπάθεια που εμφανίστηκε κατά την περίοδο θεραπείας επέμεινε κατά την περίοδο παρακολούθησης σε 10 ασθενείς (1,9%) στο σκέλος TAC και σε 4 ασθενείς (0,8 %) στο σκέλος FAC. Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 10 ετών και 5 μηνών), παρατηρήθηκε ότι η περιφερική αισθητική νευροπάθεια συνεχιζόταν σε 3 ασθενείς (0,6%) στο σκέλος TAC και σε 1 ασθενή (0,2%) στο σκέλος FAC.

Στη μελέτη ΤΑΧ 316, 26 ασθενείς (3,5%) στο σκέλος TAC και 17 ασθενείς (2,3%) στο σκέλος FAC εμφάνισαν συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Όλες εκτός από μια ασθενή σε κάθε σκέλος διαγνώστηκαν με ΣΚΑ σε περισσότερο από 30 ημέρες από την περίοδο της αγωγής, Δύο ασθενείς στο σκέλος TAC και 4 ασθενείς στο σκέλος FAC απεβίωσαν λόγω καρδιακής ανεπάρκειας.

Στη μελέτη GEICAM 9805, 3 ασθενείς (0,6%) στο σκέλος TAC και 3 ασθενείς (0,6%) στο σκέλος FAC ανέπτυξαν συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια κατά την περίοδο παρακολούθησης.

Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (πραγματικός διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 10 ετών και 5 μηνών), καμία ασθενής στο σκέλος TAC δεν είχε ΣΚΑ και 1 ασθενής στο σκέλος TAC απεβίωσε λόγω

διατατικής μυοκαρδιοπάθειας και παρατηρήθηκε ότι η ΣΚΑ συνεχιζόταν σε 1 ασθενή (0,2%)

στο σκέλος FAC.

Στη μελέτη TAX316, αλωπεκία που επέμεινε στη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης μετά το τέλος της χημειοθεραπείας παρατηρήθηκε σε 687 από τους 744 ασθενείς (92,3%) σε TAC και σε 645 από τους 736 ασθενείς (87,6%) σε FAC. Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (πραγματική διάμεση περίοδος παρακολούθησης 8 ετών) η αλωπεκία παρατηρήθηκε ότι συνεχιζόταν σε 29 ασθενείς TAC (3,9%)

και 16 ασθενείς FAC (2,2%).

Στη μελέτη GEICAM 9805, αλωπεκία που εμφανίστηκε κατά την περίοδο θεραπείας και επέμεινε κατά την περίοδο παρακολούθησης παρατηρήθηκε ότι συνεχιζόταν σε 49 ασθενείς (9,2%) στο σκέλος TAC και 35 ασθενείς (6,7%) σε σκέλος FAC. Η αλωπεκία που σχετίζεται με το φάρμακο της μελέτης ξεκίνησε ή επιδεινώθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης σε 42 ασθενείς (7,9%) στο σκέλος TAC και 30 ασθενείς (5,8%) στο σκέλος FAC. Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 10 ετών και 5 μηνών), παρατηρήθηκε ότι η αλωπεκία συνεχιζόταν σε 3 ασθενείς (0,6%)

στο σκέλος TAC και σε 1 ασθενή (0,2%) στο σκέλος FAC.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Στη μελέτη TAX316, αμηνόρροια που εμφανίστηκε κατά την περίοδο θεραπείας και επέμεινε κατά την περίοδο παρακολούθησης μετά το τέλος της χημειοθεραπείας αναφέρθηκε σε 202 από 744 ασθενείς στο σκέλος TAC (27,2%) και 125 από 736 ασθενείς στο σκέλος FAC (17,0%). Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 8 ετών) παρατηρήθηκε ότι η αμηνόρροια συνεχιζόταν σε 121 από 744 ασθενείς στο σκέλος ΤAC (16,3%) και σε 86 ασθενείς στο σκέλος FAC (11,7%).

Στη μελέτη GEICAM 9805, αμηνόρροια που εμφανίστηκε κατά την περίοδο θεραπείας και επέμεινε κατά την περίοδο παρακολούθησης παρατηρήθηκε ότι συνεχιζόταν σε 18 ασθενείς (3,4 %) στο σκέλος TAC και σε 5 ασθενείς (1,0 %) στο σκέλος FAC. Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 10 ετών και 5 μηνών), παρατηρήθηκε ότι η αμηνόρροια συνεχιζόταν σε 7 ασθενείς (1,3%)

στο σκέλος TAC και σε 4 ασθενείς (0,8%) στο σκέλος FAC.

Στη μελέτη TAX316, περιφερικό οίδημα που εμφανίστηκε κατά την περίοδο θεραπείας και επέμεινε κατά την περίοδο παρακολούθησης μετά το τέλος της χημειοθεραπείας παρατηρήθηκε σε 119 από 744 ασθενείς στο σκέλος TAC (16,0%) και 23 από 736 ασθενείς στο σκέλος FAC (3,1%). Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (πραγματικος διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 8 ετών), το περιφερικό οίδημα συνεχιζόταν σε 19 ασθενείς στο σκέλος TAC (2,6%) και σε 4 ασθενείς στο σκέλος FAC (0,5%).

Στη μελέτη TAX316, λεμφοίδημα που εμφανίστηκε κατά την περίοδο θεραπείας και επέμεινε κατά την περίοδο παρακολούθησης μετά το τέλος της χημειοθεραπείας αναφέρθηκε σε 11 από 744 ασθενείς στο σκέλος TAC (1,5%) και 1 από 736 ασθενείς στο σκέλος FAC (0,1%). Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (πραγματικός διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 8 ετών) παρατηρήθηκε ότι το λεμφοίδημα συνεχιζόταν σε 6 ασθενείς στο σκέλος ΤAC (0,8%) και σε 1 ασθενή στο σκέλος FAC (0,1%).

Στη μελέτη TAX316, εξασθένιση που εμφανίστηκε κατά την περίοδο θεραπείας και επέμεινε κατά την περίοδο παρακολούθησης μετά το τέλος της χημειοθεραπείας αναφέρθηκε σε 236 από 744 ασθενείς στο σκέλος TAC (31,7%) και 180 από 736 ασθενείς στο σκέλος FAC (24,5%). Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (πραγματικός διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 8 ετών) παρατηρήθηκε ότι η εξασθένιση συνεχιζόταν σε 29 ασθενείς στο σκέλος ΤAC (3,9%) και σε 16 ασθενείς στο σκέλος FAC (2,2%).

Στη μελέτη GEICAM 9805, περιφερικό οίδημα που εμφανίστηκε κατά την περίοδο θεραπείας επέμεινε κατά την περίοδο παρακολούθησης σε 4 ασθενείς (0,8%) στο σκέλος TAC και σε 2 ασθενείς (0,4%) στο σκέλος FAC. Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 10 ετών και 5 μηνών), καμία ασθενής (0%) στο σκέλος TAC δεν είχε περιφερικό οίδημα και παρατηρήθηκε ότι συνεχιζόταν σε 1 ασθενή (0,2%) στο σκέλος FAC. Το λεμφοίδημα που εμφανίστηκε κατά την περίοδο θεραπείας επέμεινε κατά την περίοδο παρακολούθησης σε 5 ασθενείς (0,9%) στο σκέλος TAC και σε 2 ασθενείς (0,4 %) στο σκέλος FAC. Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης, παρατηρήθηκε ότι το

λεμφοίδημα συνεχιζόταν σε 4 ασθενείς (0,8%) στο σκέλος TAC και σε 1 ασθενή (0,2%) στο σκέλος FAC.

Η εξασθένιση που εμφανίστηκε κατά την περίοδο θεραπείας και επέμεινε κατά την περίοδο παρακολούθησης παρατηρήθηκε ότι συνεχιζόταν σε 12 ασθενείς (2,3 %) στο σκέλος TAC και σε 4 ασθενείς (0,8 %) στο σκέλος FAC. Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης, παρατηρήθηκε ότι η εξασθένιση συνεχιζόταν σε 2 ασθενείς (0,4%) στο σκέλος TAC και σε 2 ασθενείς (0,4%) στο σκέλος FAC.

Οξεία λευχαιμία / Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο Μετά από 10 χρόνια παρακολούθησης στη μελέτη TAX 316, οξεία λευχαιμία αναφέρθηκε σε 3 από τις 744 ασθενείς (0,4%) σε TAC και σε 1 από τις 736 ασθενείς σε FAC. Μία ασθενής στο σκέλος TAC (0,1%) και 1 ασθενής στο σκέλος FAC (0,1%) απεβίωσαν λόγω AML κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 8 ετών).

Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο αναφέρθηκε σε 2 από τις 744 ασθενείς (0,3%) σε TAC και σε 1 από τις 736 ασθενείς (0,1%) σε FAC.

Μετά από 10 χρόνια παρακολούθησης στη μελέτη GEICAM 9805, οξεία λευχαιμία παρουσιάστηκε σε 1 από 532 (0,2%) ασθενείς στο σκέλος TAC. Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις σε ασθενείς σκέλος FAC. Σε κανέναν ασθενή δε διαγνώσθηκε μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο σε καθεμία από τις ομάδες θεραπείας.

Επιπλοκές της ουδετεροπενίας Στον πίνακα πιο κάτω καταδεικνύεται ότι η επίπτωση ουδετεροπενίας βαθμού 4, εμπύρετης ουδετεροπενίας και ουδετεροπενικής λοίμωξης ήταν μειωμένη σε ασθενείς που λάμβαναν πρωτοβάθμια θεραπεία προφύλαξης με G-CSF, αφού κατέστη υποχρεωτική στην ομάδα της θεραπείας TAC στη μελέτη GEICAM.

Ουδετεροπενικές επιπλοκές σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία TAC με ή χωρίς πρωτοβάθμια θεραπεία προφύλαξης με G-CSF (GEICAM 9805)

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο αδενοκαρκίνωμα στομάχου για τη δοσεταξέλη 75 mg/m² σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη

Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο αδενοκαρκίνωμα στομάχου για τη δοσεταξέλη 75 mg/m2 σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη Εμπύρετη ουδετεροπενία και ουδετεροπενική λοίμωξη σημειώθηκαν στο 17,2% και στο 13,5% των ασθενών, αντίστοιχα, ανεξάρτητα από τη χρήση G-CSF. Το G-CSF χρησιμοποιήθηκε ως δευτεροβάθμια προφύλαξη στο 19,3% των ασθενών (10,7% των κύκλων). Εμπύρετη ουδετεροπενία και ουδετεροπενική λοίμωξη σημειώθηκαν, αντίστοιχα, στο 12,1% και 3,4% των ασθενών, όταν οι ασθενείς έλαβαν προφυλακτική θεραπεία με G-CSF, και στο 15,6% και 12,9% των ασθενών χωρίς προφυλακτική θεραπεία με G-CSF (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου για τη δοσεταξέλη 75 mg/m² σε συνδυασμό με σισπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη

• Εισαγωγική χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία (TAX 323)

• Εισαγωγική χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από χημειο-ακτινοθεραπεία (TAX 324)

Εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Έχουν αναφερθεί δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες (συχνότητα μη γνωστές), συμπεριλαμβανομένου του μη Hodgkin λεμφώματος, σε σχέση με τη δοσεταξέλη όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλες αντικαρκινικές θεραπείες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες. Έχουν αναφερθεί οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία και μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (συχνότητα όχι συχνές) σε πιλοτικές κλινικές μελέτες σε καρκίνο του μαστού με σχήμα TAC.

Έχουν αναφερθεί καταστολή του μυελού των οστών και άλλες αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Έχει αναφερθεί διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC), συχνά σε σχέση με σηψαιμία ή ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Έχουν αναφερθεί ορισμένα περιστατικά αναφυλακτικού σοκ, ορισμένες φορές θανατηφόρα.

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συχνότητα μη γνωστή) με τη δοσεταξέλη σε ασθενείς οι οποίοι είχαν εμφανίσει προηγουμένως αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην πακλιταξέλη.

Έχουν παρατηρηθεί σπάνια περιστατικά σπασμών ή παροδικής απώλειας της συνείδησης με τη χορήγηση δοσεταξέλης. Οι αντιδράσεις αυτές ορισμένες φορές εμφανίζονται στη διάρκεια της έγχυσης του φαρμακευτικού προϊόντος.

Οφθαλμικές διαταραχές Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια περιστατικά παροδικών οπτικών διαταραχών (λάμψεις, λαμπερά φώτα, σκοτώματα), που κατά κανόνα εμφανίζονται στη διάρκεια της έγχυσης του φαρμακευτικού προϊόντος και σε συνδυασμό με αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Τα περιστατικά αυτά ήταν αναστρέψιμα με τη διακοπή της έγχυσης. Σπάνια έχουν αναφερθεί περιστατικά δακρύρροιας, με ή χωρίς επιπεφυκίτιδα, καθώς και περιστατικά απόφραξης του δακρυϊκού πόρου που οδήγησαν σε υπερβολική δακρύρροια. Περιπτώσεις κυστεοειδούς οιδήματος της ωχράς κηλίδας (CMO) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν δοσεταξέλη.

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά ωτοτοξικότητας, διαταραχών της ακοής και/ή απώλειας της ακοής.

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Έχει αναφερθεί κοιλιακή αρρυθμία, συμπεριλαμβανομένης κοιλιακής ταχυκαρδίας (συχνότητα μη γνωστή), ενίοτε θανατηφόρος, σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με δοσεταξέλη σε συνδυασμό με άλλα σχήματα που περιλαμβάνουν δοξορουβικίνη, 5-φθοριοουρακίλη και/ή κυκλοφωσφαμίδη.

Αγγειακές διαταραχές Σπάνια έχουν αναφερθεί φλεβικές θρομβοεμβολικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Σπάνια έχει αναφερθεί σύνδρομο οξέος αναπνευστικού συνδρόμου, και περιπτώσεις διαμέσου πνευμονίας/ πνευμονίτιδας, διαμέσου πνευμονοπάθειας, πνευμονικής ίνωσης και αναπνευστικής ανεπάρκειας μερικές φορές θανατηφόρες έχουν αναφερθεί σπανίως. Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά πνευμονίτιδας από ακτινοβολία σε ασθενείς που λάμβαναν παράλληλα ακτινοθεραπεία.

Διαταραχές του γαστρεντερικού Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις εντεροκολίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της κολίτιδας, ισχαιμικής κολίτιδας και ουδετεροπενικής εντεροκολίτιδας, με πιθανή θανατηφόρο έκβαση (συχνότητα μη γνωστή).

Σπάνια έχουν αναφερθεί περιστατικά αφυδάτωσης ως συνέπεια γαστρεντερικών συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένης της εντεροκολίτιδας και της διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα.

Σπάνια αναφέρθηκαν περιπτώσεις ειλεού και εντερικής απόφραξης.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια περιστατικά ηπατίτιδας, ορισμένες φορές θανατηφόρου, ιδίως σε ασθενείς με προϋπάρχουσες ηπατικές διαταραχές.

Περιπτώσεις δερματικού ερυθυματώδους λύκου, φυσαλιδωδών ρήξεων όπως πολύμορφο ερύθημα και σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις όπως Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), Τοξική Επιδερμική Νεκρόλυση (ΤΕΝ) και Οξεία Γενικευμένη Εξανθηματική Φλυκταίνωση (AGEP), έχουν αναφερθεί με τη δοσεταξέλη. Μεταβολές ομοιάζουσες με σκληρόδεμα, των οποίων συνήθως προηγούνταν το περιφερικό λεμφοίδημα έχουν αναφερθεί με τη δοσεταξέλη. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μόνιμης αλωπεκίας (συχνότητα μη γνωστή).

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεφρικής έκπτωσης και νεφρική ανικανότητας. Σε περίπου 20% των περιπτώσεων αυτών δεν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου για οξεία νεφρική ανεπάρκεια, όπως ταυτόχρονη χρήση νεφροτοξικών φαρμάκων και γαστρεντερικών διαταραχών.

Σπάνια έχουν αναφερθεί φαινόμενα από αναμνηστική ακτινοβολία.

Έχει παρατηρηθεί αναμνηστική αντίδραση στη θέση ένεσης σε σημείο προηγούμενης εξαγγείωσης (επανεμφάνιση δερματικής αντίδρασης στο σημείο μιας προηγούμενης εξαγγείωσης μετά τη χορήγηση δοσεταξέλης σε διαφορετική θέση) (συχνότητα μη γνωστή).

Η κατακράτηση υγρών δεν συνοδεύτηκε από οξέα περιστατικά ολιγουρίας ή υπότασης. Αφυδάτωση και πνευμονικό οίδημα σπάνια αναφέρθηκαν.

Περιπτώσεις καθυστερημένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο σημείο της έγχυσης με εμφάνιση εγκαύματος έχουν αναφερθεί με μη γνωστή συχνότητα.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπονατριαιμίας, που σχετίζονται κυρίως με αφυδάτωση, έμετο και πνευμονία. Έχουν παρατηρηθεί υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία και υπασβεστιαιμία, συνήθως σε συνδυασμό με γαστρεντερικές διαταραχές και ιδιαίτερα με διάρροια. Έχει αναφερθεί σύνδρομο λύσης όγκου, δυνητικά θανατηφόρο (μη γνωστή συχνότητα).

Διαταραχή του μυοσκελετικού συστήματος Μυοσίτιδα έχει αναφερθεί με δοσεταξέλη (μη γνωστή συχνότητα).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Έχουν υπάρξει μερικές αναφορές υπερδοσολογίας. Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία δοσεταξέλης. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να κρατηθεί σε ειδική μονάδα και να παρακολουθούνται στενά οι ζωτικές του λειτουργίες. Στις περιπτώσεις υπερδοσολογίας, μπορεί να αναμένεται έξαρση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι κύριες αναμενόμενες επιπλοκές της υπερδοσολογίας αναμένεται να περιλαμβάνουν καταστολή του μυελού των οστών, περιφερική νευροτοξικότητα και βλεννογονίτιδα. Οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν θεραπεία με G-CSF το νωρίτερο δυνατό μετά την ανακάλυψη της υπερδοσολογίας. Θα πρέπει να ληφθούν και άλλα κατάλληλα συμπτωματικά μέτρα, όπως απαιτείται.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, Ταξάνες, Κωδικός ATC: L01CD 02 Μηχανισμός δράσης

Η δοσεταξέλη είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας που δρα προάγοντας τη συγκρότηση της τουμπουλίνης σε σταθερούς μικροσωληνίσκους και αναστέλλει την αποδιάταξή τους, γεγονός που οδηγεί σε εκσεσημασμένη μείωση της ελεύθερης τουμπουλίνης. Η σύνδεση της δοσεταξέλης στους μικροσωληνίσκους δε μεταβάλλει τον αριθμό των πρωτονηματίων.

Έχει αποδειχθεί in vitro ότι η δοσεταξέλη διαταράσσει το δίκτυο των μικροσωληνίσκων στα κύτταρα, κάτι που είναι απαραίτητο για τις ζωτικές λειτουργίες της κυτταρικής μίτωσης και μεσόφασης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η δοσεταξέλη βρέθηκε ότι είναι κυτταροτοξική in vitro έναντι ποικίλων ογκολογικών κυτταρικών σειρών από ποντίκια και ανθρώπους και έναντι ανθρώπινων νεοπλασματικών κυττάρων που έχουν αφαιρεθεί πρόσφατα, σε κλωνογονικές δοκιμές. Η δοσεταξέλη επιτυγχάνει υψηλές ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις, με μεγάλο χρόνο παραμονής στο κύτταρο. Επίσης, έχει βρεθεί ότι η δοσεταξέλη είναι ενεργή σε ορισμένες αλλά όχι σε όλες τις κυτταρικές σειρές που υπερεκφράζουν την p-γλυκοπρωτεΐνη, η οποία κωδικοποιείται από το γονίδιο αντίστασης σε πολλαπλά φάρμακα. In vivo, η δοσεταξέλη είναι ανεξάρτητη από το δοσολογικό σχήμα και έχει ευρύ φάσμα πειραματικής αντινεοπλασματικής δράσης έναντι εμφυτευμένων μοσχευμάτων προχωρημένων όγκων σε ποντίκια και ανθρώπους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη: επικουρική θεραπεία Ασθενείς με εγχειρήσιμο θετικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού (TAX 316)

Δεδομένα από μια πολυκεντρική, ανοιχτή, τυχαιοποιημένη μελέτη υποστηρίζουν τη χρήση της δοσεταξέλης ως επικουρικής θεραπείας σε ασθενείς με εγχειρήσιμο, θετικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού και KPS ≥ 80%, ηλικίας 18 έως 70 ετών. Μετά από διαστρωμάτωση σύμφωνα με τον αριθμό των θετικών λεμφαδένων (1-3, 4+), 1.491 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε δοσεταξέλη 75 mg/m2 χορηγούμενη 1 ώρα μετά από δοξορουβικίνη 50 mg/m2 και κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m2 (ομάδα TAC) είτε δοξορουβικίνη 50 mg/m2 ακολουθούμενη από φθοριοουρακίλη 500 mg/m2 και κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m2 (ομάδα FAC). Και οι δύο αγωγές χορηγήθηκαν μία φορά κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους. Η δοσεταξέλη χορηγήθηκε ως έγχυση μίας ώρας, ενώ όλα τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν ως ενδοφλέβιο bolus την Ημέρα 1. Χορηγήθηκε G-CSF ως δευτεροβάθμια προφύλαξη σε ασθενείς που εμφάνισαν επιπλεγμένη ουδετεροπενία (εμπύρετη ουδετεροπενία, παρατεταμένη ουδετεροπενία ή λοίμωξη). Οι ασθενείς της ομάδας TAC έλαβαν αντιβιοτική προφύλαξη με σιπροφλοξασίνη 500 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα επί 10 ημέρες, ξεκινώντας από την ημέρα 5 του κάθε κύκλου, ή ισοδύναμο. Και στις δύο ομάδες, μετά τον τελευταίο κύκλο της χημειοθεραπείας, οι θετικοί ως προς τους υποδοχείς οιστρογόνου και/ή προγεστερόνης ασθενείς έλαβαν ταμοξιφαίνη 20 mg ημερησίως, για διάστημα έως 5 ετών. Επικουρική ακτινοθεραπεία συνταγογραφήθηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές που ίσχυαν στα συμμετέχοντα ερευνητικά ιδρύματα και χορηγήθηκε στο 69% των ασθενών που έλαβαν TAC και στο 72% των ασθενών που έλαβαν FAC. Πραγματοποιήθηκαν δύο ενδιάμεσες αναλύσεις και μία τελική ανάλυση.

Η πρώτη ενδιάμεση ανάλυση σχεδιάστηκε 3 χρόνια μετά την ημερομηνία κατά την οποία έχει γίνει η στρατολόγηση των μισών ασθενών στη μελέτη. Η δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση έγινε αφότου 400 συμβάντα DFS είχαν καταγραφεί συνολικά, τα οποία οδήγησαν σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 55 μηνών. Η τελική ανάλυση έγινε όταν όλες οι ασθενείς έφτασαν την επίσκεψη των 10 ετών (εκτός εάν είχαν κάποια συμβάν DFS ή προηγουμένως ήταν αδύνατη η παρακολούθησή τους). Η ελεύθερης νόσου επιβίωση (DFS)

ήταν το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και η συνολική επιβίωση (ΟS) ήταν το δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας.

Πραγματοποιήθηκε τελική ανάλυση με μια πραγματική διάμεση παρακολούθηση 96 μηνών. Παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη ελεύθερης νόσου επιβίωση στην ομάδα TAC σε σύγκριση με την ομάδα FAC. Η επίπτωση των υποτροπών στα 10 έτη ήταν μειωμένη στις ασθενείς που έλαβαν TAC, σε σύγκριση με αυτές που έλαβαν FAC (39% έναντι 45%, αντίστοιχα), δηλ. υπήρχε μείωση του απόλυτου κινδύνου κατά 6%

(p = 0,0043). Eπίσης η συνολική επιβίωση στα 10 έτη αυξήθηκε σημαντικά με το TAC σε σύγκριση με το FAC (76% έναντι 69%, αντίστοιχα), ήτοι απόλυτη μείωση του κινδύνου θανάτου σε ποσοστό 7% (p=0,002).

Επειδή το όφελος που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες δεν ήταν στατιστικά σημαντικό στη DFS και στη OS, η θετική αναλογία οφέλους/κινδύνου για το TAC σε ασθενείς με 4+ λεμφαδένες δεν καταδείχθηκε πλήρως στην τελική ανάλυση.

Συνολικά τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν θετική αναλογία οφέλους/κινδύνου για το TAC συγκριτικά με το FAC.

Αναλύθηκαν οι υποπληθυσμοί των ασθενών που αντιμετωπίσθηκαν με το TAC σύμφωνα με τους προοπτικά καθορισμένους κύριους προγνωστικούς παράγοντες.

* λόγος κινδύνου μικρότερος από 1 υποδηλώνει ότι η θεραπεία TAC σχετίζεται με πιο μακρόχρονη επιβίωση χωρίς νόσο και συνολική επιβίωση, σε σύγκριση με τη FAC Ασθενείς με εγχειρήσιμο αρνητικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού που είναι κατάλληλες για να λάβουν χημειοθεραπεία (GEICAM 9805)

Δεδομένα από μία πολυκεντρική ανοιχτή τυχαιοποιημένη δοκιμή υποστηρίζουν τη χρήση της δοσεταξέλης για την επικουρική θεραπεία ασθενών με εγχειρήσιμο αρνητικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού που είναι κατάλληλες για να λάβουν χημειοθεραπεία. Χίλιες εξήντα (1.060) ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε δοσεταξέλη 75 mg/m2 χορηγούμενη 1 ώρα μετά από δοξορουβικίνη 50 mg/m2 και κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m2 (539 ασθενείς στην ομάδα της θεραπείας TAC) είτε δοξορουβικίνη 50 mg/m2 ακολουθούμενη από φθοριοουρακίλη 500 mg/m2 και κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m2 (521 ασθενείς στην ομάδα της θεραπείας FAC), ως επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με εγχειρήσιμο αρνητικό ως προς τους λεμφαδένες καρκίνο του μαστού και υψηλό κίνδυνο υποτροπής σύμφωνα με τα κριτήρια St. Gallen του 1998 (μέγεθος όγκου >2 εκατοστά ή/και ER και PR αρνητικό όγκο ή/και υψηλό ιστολογικό/πυρηνικό βαθμό κακοήθειας (βαθμό 2 έως 3) ή/και ηλικία <35 έτη). Αμφότερα τα σχήματα χορηγούνταν μία φορά κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους θεραπείας. Η δοσεταξέλη χορηγείτο ως έγχυση διάρκειας 1 ώρας και όλα τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνταν ενδοφλεβίως κατά την ημέρα 1 κάθε τρεις εβδομάδες. Η πρωτοβάθμια θεραπεία προφύλαξης με G-CSF κατέστη υποχρεωτική στην ομάδα της θεραπείας TAC μετά την τυχαιοποίηση 230 ασθενών. Η επίπτωση ουδετεροπενίας Βαθμού 4, εμπύρετης ουδετεροπενίας και ουδετεροπενικής λοίμωξης ήταν μειωμένη σε ασθενείς που λάμβαναν πρωτοβάθμια θεραπεία προφύλαξης με G-CSF (βλ. παράγραφο 4.8). Και στις δύο ομάδες, μετά τον τελευταίο κύκλο χημειοθεραπείας, οι ασθενείς με ER+ ή/και PgR+ όγκους λάμβαναν ταμοξιφαίνη 20 mg μία φορά την ημέρα για έως και 5 έτη.

Επικουρική ακτινοθεραπεία συνταγογραφήθηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες που ίσχυαν στα συμμετέχοντα νοσοκομεία και χορηγήθηκε στο 57,3% των ασθενών που λάμβαναν TAC και στο 51,2% των ασθενών που λάμβαναν FAC.

Διεξήχθησαν μία αρχική ανάλυση και μία ενημερωμένη ανάλυση. Η πρωταρχική ανάλυση έγινε όταν όλοι οι ασθενείς είχαν παρακολούθηση μεγαλύτερη των 5 ετών (μέσος χρόνος παρακολούθησης 77 μηνών). Η ενημερωμένη ανάλυση έγινε όταν όλοι οι ασθενείς είχαν φτάσει τα 10 έτη (διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 10 ετών και 5 μηνών) επίσκεψη συνέχειας (εκτός εάν είχαν μια εκδήλωση DFS ή χάθηκαν κατά την παρακολούθηση στο παρελθόν). Απαλλαγμένη από την ασθένεια επιβίωση (DFS) ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας και η συνολική επιβίωση (OS) ήταν το δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας.

Κατά τη μέση περίοδο συνέχειας παρακολούθησης των 77 μηνών, σημαντικά μεγαλύτερη ελεύθερη νόσου επιβίωση για το σκέλος TAC σε σύγκριση με το σκέλος FAC επιδείχθηκε. Ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με το TAC είχαν μείωση 32% του κινδύνου υποτροπής σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν FAC (αναλογία κινδύνου = 0,68, 95% CI (0,49 - 0,93), p = 0,01). Στο διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 10 ετών και 5 μηνών, ασθενείς που έλαβαν TAC παρουσίασαν μείωση 16,5% στον κίνδυνο υποτροπής σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν FAC (αναλογία κινδύνου = 0,84, 95% CI (0,65 - 1,08), p = 0,1646). Δεδομένα DFS δεν είχαν στατιστικά σημαντική διαφορά, αλλά εξακολουθούσαν να συνδέονται με μια θετική τάση υπέρ του TAC.

Κατά τη μέση περίοδο συνέχειας παρακολούθησης των 77 μηνών, η συνολική επιβίωση (OS) ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα της θεραπείας TAC, με τις ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία TAC να εμφανίζουν μείωση κατά 24% του κινδύνου θανάτου σε σύγκριση με τη θεραπεία FAC (αναλογία κινδύνου = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Ωστόσο, η κατανομή της OS δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των 2 ομάδων.

Στο διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 10 ετών και 5 μηνών, οι ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με το TAC είχαν μείωση 9% στον κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με FAC (αναλογία κινδύνου = 0,91, 95% CI (0,63 - 1,32)).

Το ποσοστό επιβίωσης ήταν 93,7% στο σκέλος TAC και 91,4% στο σκέλος FAC στο χρονικό σημείο των 8 ετών παρακολούθησης, και 91,3% στο σκέλος TAC και 89% στο σκέλος FAC στο χρονικό σημείο των 10 ετών παρακολούθησης.

Η θετική αναλογία οφέλους-κινδύνου για το TAC σε σύγκριση με το FAC παρέμεινε αμετάβλητη.

Αναλύθηκαν υποσύνολα ασθενών που λάμβαναν θεραπεία TAC στην πρωτογενή ανάλυση σύμφωνα με προοπτικά καθορισμένους προγνωστικούς παράγοντες κατά τη μέση περίοδο συνέχειας παρακολούθησης των 77 μηνών (βλ. πίνακα πιο κάτω):

Αναλύσεις υποσυνόλων - Μελέτη Επικουρικής Θεραπείας σε Ασθενείς με Αρνητικό ως προς τους Λεμφαδένες Καρκίνο του Μαστού (Ανάλυση Πρόθεσης-προς-Θεραπεία)

*Μία αναλογία κινδύνου (TAC/FAC) μικρότερη από 1 υποδεικνύει ότι η θεραπεία TAC σχετίζεται με μεγαλύτερης διάρκειας ελεύθερη της νόσου επιβίωση σε σύγκριση με τη θεραπεία FAC.

Διερευνητικές αναλύσεις υποομάδων για την ελεύθερη της νόσου επιβίωση για ασθενείς που πληρούν τα κριτήρια χορήγησης χημειοθεραπείας St. Gallen του 2009 - (πληθυσμός ΙΤΤ) πραγματοποιήθηκαν και παρουσιάζονται πιο κάτω.

TAC = δοσεταξέλη, δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη FAC = 5-φθοριοουρακίλη, δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ER = υποδοχέας οιστρογόνων PR = υποδοχέας προγεστερόνης αER/PR αρνητικός όγκος ή Βαθμού 3 ή μέγεθος όγκου >5 cm Ο υπολογισμός της αναλογίας κινδύνου πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox με την ομάδα θεραπείας ως παράγοντα.

Δοσεταξέλη σε μονοθεραπεία Πραγματοποιήθηκαν δύο τυχαιοποιημένες, φάσης ΙΙΙ συγκριτικές μελέτες, που περιελάμβαναν συνολικά 326 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που δεν είχαν ανταποκριθεί σε θεραπεία με αλκυλιωτικό παράγοντα ή 392 ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί σε θεραπεία με ανθρακυκλίνη, με χορήγηση δοσεταξέλης στη συνιστώμενη δόση και αγωγή 100 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες.

Στις ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί στον αλκυλιωτικό παράγοντα, η δοσεταξέλη συγκρίθηκε με τη δοξορουβικίνη (75 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες). Χωρίς να επηρεάσει τον χρόνο συνολικής επιβίωσης (15 μήνες με τη δοσεταξέλη έναντι 14 μηνών με τη δοξορουβικίνη, p = 0,38) ή τον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (27 εβδομάδες με τη δοσεταξέλη έναντι 23 εβδομάδων με τη δοξορουβικίνη, p = 0,54), η δοσεταξέλη αύξησε το ποσοστό ανταπόκρισης (52% έναντι 37%, p = 0,01) και μείωσε τον χρόνο έως την ανταπόκριση (12 εβδομάδες έναντι 23 εβδομάδων, p = 0,007). Τρεις ασθενείς που λάμβαναν δοσεταξέλη (2%) διέκοψαν τη θεραπεία λόγω κατακράτησης υγρών, ενώ 15 ασθενείς που λάμβαναν δοξορουβικίνη (9%)

διέκοψαν λόγω καρδιακής τοξικότητας (τρία περιστατικά θανατηφόρου συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας).

Στις ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί στην ανθρακυκλίνη, η δοσεταξέλη συγκρίθηκε με τον συνδυασμό μιτομυκίνης C και βινβλαστίνης (12 mg/m² κάθε 6 εβδομάδες και 6 mg/m² κάθε 3 εβδομάδες). Η δοσεταξέλη αύξησε το ποσοστό ανταπόκρισης (33% έναντι 12%, p < 0,0001), παρέτεινε τον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (19 εβδομάδες έναντι 11 εβδομάδων, p = 0,0004) και παρέτεινε τη συνολική επιβίωση (11 μήνες έναντι 9 μηνών, p = 0,01).

Στη διάρκεια αυτών των δύο μελετών φάσης ΙΙΙ, το προφίλ ασφάλειας της δοσεταξέλης συμφωνούσε με το προφίλ ασφάλειας που είχε παρατηρηθεί σε μελέτες φάσης ΙΙ (βλ. παράγραφο 4.8).

Πραγματοποιήθηκε μια ανοιχτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ για να συγκρίνει τη μονοθεραπεία με δοσεταξέλη και την πακλιταξέλη στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε ασθενείς των οποίων η προηγούμενη θεραπεία έπρεπε να είχε περιλάβει ανθρακυκλίνη. Συνολικά 449 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε μονοθεραπεία με δοσεταξέλη 100 mg/m² ως έγχυση 1 ώρας είτε πακλιταξέλη 175 mg/m² ως 3ωρη έγχυση. Και οι δύο αγωγές χορηγούνταν κάθε 3 εβδομάδες.

Χωρίς να επηρεάσει το κύριο καταληκτικό σημείο, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (32% έναντι 25%, p = 0,10), η δοσεταξέλη παρέτεινε τον διάμεσο χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (24,6 εβδομάδες έναντι 15,6 εβδομάδων, p < 0,01) και τη διάμεση επιβίωση (15,3 μήνες έναντι 12,7 μηνών, p = 0,03).

Περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3/4 παρατηρήθηκαν με τη μονοθεραπεία με δοσεταξέλη (55,4%) σε σύγκριση με την πακλιταξέλη (23,0%).

Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη Πραγματοποιήθηκε μία μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, που περιελάμβανε 429 ασθενείς με μεταστατική νόσο που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, στις οποίες χορηγήθηκε δοξορουβικίνη (50 mg/m²) σε συνδυασμό με δοσεταξέλη (75 mg/m²) (ομάδα AT) έναντι δοξορουβικίνης (60 mg/m²) σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη (600 mg/m²) (ομάδα AC). Και οι δύο αγωγές χορηγούνταν την ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες.

• Ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στην ομάδα ΑΤ σε σύγκριση με την ομάδα AC, p = 0,0138. Ο διάμεσος TTP ήταν 37,3 εβδομάδες (95% CI: 33,4 – 42,1) στην ομάδα ΑΤ και 31,9 εβδομάδες (95% CI: 27,4 – 36,0) στην ομάδα AC.

• Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στην ομάδα ΑΤ σε σύγκριση με την ομάδα AC, p = 0,009. To ORR ήταν 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) στην ομάδα ΑΤ έναντι 46,5% (95% CI: 39,8 – 53,2) στην ομάδα AC.

Σε αυτή τη μελέτη, η ομάδα ΑΤ εμφάνισε υψηλότερη επίπτωση σοβαρής ουδετεροπενίας (90% έναντι 68,6%), εμπύρετης ουδετεροπενίας (33,3% έναντι 10%), λοίμωξης (8% έναντι 2,4%), διάρροιας (7,5% έναντι 1,4%), εξασθένισης (8,5% έναντι 2,4%) και πόνου (2,8% έναντι 0%) σε σύγκριση με την ομάδα AC.

Από την άλλη μεριά, η ομάδα AC εμφάνισε υψηλότερη επίπτωση σοβαρής αναιμίας (15,8% έναντι 8,5%)

από ό,τι η ομάδα ΑΤ και, επίσης, υψηλότερη επίπτωση σοβαρής καρδιακής τοξικότητας: συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (3,8% έναντι 2,8%), απόλυτη μείωση LVEF ≥ 20% (13,1% έναντι 6,1%), απόλυτη μείωση LVEF ≥ 30% (6,2% έναντι 1,1%). Θάνατος από τοξικότητα σημειώθηκε σε 1 ασθενή της ομάδας ΑΤ (συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια) και σε 4 ασθενείς της ομάδας AC (1 λόγω σηψαιμικού σοκ και 3 λόγω συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας). Και στις δύο ομάδες, η ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκε μέσω του ερωτηματολογίου EORTC, ήταν συγκρίσιμη και σταθερή στη διάρκεια της θεραπείας και της παρακολούθησης.

Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη Η δοσεταξέλη σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη μελετήθηκε για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν το HER2 και οι οποίες δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο. Εκατόν ογδόντα έξι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν δοσεταξέλη (100 mg/m2), με ή χωρίς τραστουζουμάμπη – το 60% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία βασισμένη σε ανθρακυκλίνη. Η δοσεταξέλη + τραστουζουμάμπη ήταν αποτελεσματική στις ασθενείς είτε είχαν λάβει προηγούμενη επικουρική θεραπεία με ανθρακυκλίνες είτε όχι. Η κύρια μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε για να καθοριστεί η θετική κατάσταση ως προς τους HER2- σε αυτή την πιλοτική μελέτη ήταν ανοσοϊστοχημική (IHC). Μια μειοψηφία ασθενών ελέγχθηκε με χρήση φθορίζοντος in-situ υβριδισμού (FISH). Σε αυτήν τη μελέτη, 87% των ασθενών είχαν νόσο που ήταν IHC 3+ και 95% των ασθενών που εντάχθηκαν είχαν νόσο που ήταν IHC 3+ και/ή FISH-θετική. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

TTP = χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου. Το “ne” υποδηλώνει ότι δεν μπορούσε να εκτιμηθεί ή ότι δεν είχε ακόμη επιτευχθεί.

1 Πλήρης ομάδα ανάλυσης (πρόθεση για θεραπεία)

2 Εκτιμούμενη διάμεση επιβίωση

Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη Δεδομένα από μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, φάσης ΙΙΙ κλινική μελέτη υποστηρίζουν τη χρήση της δοσεταξέλης σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού μετά από αποτυχία κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, συμπεριλαμβανομένης μιας ανθρακυκλίνης. Σε αυτήν τη μελέτη, 255 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με δοσεταξέλη (75 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες) και καπεσιταβίνη (1.250 mg/m2 δύο φορές την ημέρα επί 2 εβδομάδες, ακολουθούμενες από περίοδο ανάπαυσης 1 εβδομάδας). 256 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με δοσεταξέλη μόνο (100 mg/ m2 ως ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας κάθε 3 εβδομάδες). Η επιβίωση ήταν ανώτερη στην ομάδα του συνδυασμού δοσεταξέλης + καπεσιταβίνη (p = 0,0126). Η διάμεση επιβίωση ήταν 442 ημέρες (δοσεταξέλη + καπεσιταβίνη) έναντι 352 ημερών (δοσεταξέλη μόνο). Τα συνολικά ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης στο σύνολο του τυχαιοποιημένου πληθυσμού (εκτίμηση από τον ερευνητή) ήταν 41,6% (δοσεταξέλη + καπεσιταβίνη) έναντι 29,7% (δοσεταξέλη μόνο), p = 0,0058. Ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν μεγαλύτερος στην ομάδα του συνδυασμού δοσεταξέλης + καπεσιταβίνη (p < 0,0001). Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου ήταν 186 ημέρες (δοσεταξέλη + καπεσιταβίνη) έναντι 128 ημερών (δοσεταξέλη μόνο).

Ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία, με ή χωρίς ακτινοθεραπεία Σε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ, σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (12,3 εβδομάδες έναντι 7 εβδομάδων) και η συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερα με τη δοσεταξέλη 75 mg/m² σε σύγκριση με τη Βέλτιστη Υποστηρικτική Φροντίδα. Το ποσοστό επιβίωσης στο 1 έτος ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερο με τη δοσεταξέλη (40%) έναντι της Βέλτιστης Υποστηρικτικής Φροντίδας (16%). Έγινε μικρότερη χρήση αναλγησίας με μορφίνη (p < 0,01), μη-μορφινικών αναλγητικών (p < 0,01), φαρμακευτικών προϊόντων σχετιζόμενων με άλλη νόσο (p = 0,06) και ακτινοθεραπείας (p < 0,01)

στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με δοσεταξέλη 75 mg/m² σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν Βέλτιστη Υποστηρικτική Φροντίδα.

Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης 6,8% στους αξιολογήσιμους ασθενείς και η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 26,1 εβδομάδες.

Δοσεταξέλη σε συνδυασμό με παράγοντες λευκοχρύσου σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει χημειοθεραπεία Σε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ, 1.218 ασθενείς με ανεγχείρητο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) σταδίου IIIB ή IV, με KPS 70% ή μεγαλύτερο, και οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία γι’ αυτή την πάθηση, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε δοσεταξέλη (T) 75 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση 1 ώρας, ακολουθούμενη αμέσως από σισπλατίνη (Cis) 75 mg/ m2 επί 30-60 λεπτά κάθε 3 εβδομάδες, είτε δοσεταξέλη 75 mg/ m2 ως έγχυση 1 ώρας σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη (AUC 6 mg/ml•min) επί 30-60 λεπτά κάθε 3 εβδομάδες (TCis), είτε βινορελβίνη (V) 25 mg/ m2 χορηγούμενη επί 6- 10 λεπτά τις ημέρες 1, 8, 15, 22, ακολουθούμενη από σισπλατίνη 100 mg/ m2 χορηγούμενη την ημέρα 1 των κύκλων, που επαναλαμβάνονταν κάθε 4 εβδομάδες (VCis).

Τα δεδομένα επιβίωσης, ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου και τα ποσοστά ανταπόκρισης για τις δύο ομάδες της μελέτης περιγράφονται στον παρακάτω πίνακα:

TCis VCis Στατιστική ανάλυση n = 408 N = 404

*: Με διόρθωση για πολλαπλές συγκρίσεις και προσαρμογή για παράγοντες διαστρωμάτωσης (στάδιο της νόσου και περιοχή θεραπείας), με βάση τον πληθυσμό των αξιολογήσιμων ασθενών.

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη μεταβολή του πόνου, τη συνολική βαθμολογία της ποιότητας ζωής μέσω του EuroQoL-5D, της Κλίμακας Συμπτωμάτων Καρκίνου του Πνεύμονα και των μεταβολών στην κατάσταση ικανότητας κατά Karnosfky. Τα αποτελέσματα σε αυτά τα καταληκτικά σημεία υποστήριζαν τα αποτελέσματα στα κύρια καταληκτικά σημεία.

Για τον συνδυασμό δοσεταξέλη/καρβοπλατίνη, δεν μπορούσε να αποδειχθεί ούτε ισοδύναμη ούτε μη- κατώτερη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τη θεραπεία αναφοράς, τον συνδυασμό VCis.

Mεταστατικός ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη Αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη σε ασθενείς με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη σε μια τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ (TAX 327). Συνολικά 1.006 ασθενείς με KPS ≥ 60 τυχαιοποιήθηκαν στις εξής ομάδες θεραπείας:

• Δοσεταξέλη 75 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες για 10 κύκλους.

• Δοσεταξέλη 30 mg/m2 χορηγούμενη εβδομαδιαίως για τις πρώτες 5 εβδομάδες σε έναν κύκλο 6 εβδομάδων για 5 κύκλους.

• Μιτοξαντρόνη 12 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες για 10 κύκλους.

Και οι 3 αγωγές χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη 5 mg δύο φορές την ημέρα, συνεχόμενα.

Οι ασθενείς που έλαβαν δοσεταξέλη κάθε τρεις εβδομάδες επέδειξαν σημαντικά μεγαλύτερη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μιτοξαντρόνη. Η αύξηση της επιβίωσης που παρατηρήθηκε στην ομάδα της εβδομαδιαίας δοσεταξέλης δεν ήταν στατιστικά σημαντική σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου με μιτοξαντρόνη. Τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας για τις ομάδες δοσεταξέλης έναντι της ομάδας ελέγχου συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:

† Διαστρωματωμένος έλεγχος log-rank *Ουδός για στατιστική σημαντικότητα = 0,0175 **PSA: Ειδικό προστατικό αντιγόνο Δεδομένου ότι η εβδομαδιαία δοσεταξέλη παρουσίασε ελαφρώς καλύτερο προφίλ ασφάλειας από ό,τι η δοσεταξέλη κάθε 3 εβδομάδες, είναι πιθανό ότι ορισμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από τη χορήγηση δοσεταξέλης κάθε εβδομάδα.

Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας ως προς τη Συνολική Ποιότητα Ζωής.

Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη Μελέτη STAMPEDE Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα με την καθιερωμένη θεραπεία (ADT) σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, πολλαπλών σκελών και πολλαπλών σταδίων (MAMS) μελέτη με ένα απλό σχεδιασμό φάσης ΙΙ/ΙΙΙ (STAMPEDE - MRC PR08).

Συνολικά 1776 άρρενες ασθενείς εισήχθησαν στα θεραπευτικά σκέλη ενδιαφέροντος:

• Καθιερωμένη θεραπεία + δοσεταξέλη 75 mg/m², χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους

• Καθιερωμένη θεραπεία μόνο Το σχήμα με δοσεταξέλη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη 5 mg δύο φορές την ημέρα συνέχεια.

Μεταξύ των 1776 τυχαιοποιημένων ασθενών 1086 (61%) είχαν μεταστατική νόσο, οι 362 τυχαιοποιήθηκαν σε δοσεταξέλη σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία, 724 έλαβαν την καθιερωμένη θεραπεία μόνο.

Σε αυτούς τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με δοσεταξέλη σε σύγκριση με τις ομάδες της καθιερωμένης θεραπείας μόνο, με διάμεση συνολική επιβίωση 19 μήνες περισσότερο με την προσθήκη της δοσεταξέλης στην καθιερωμένη θεραπεία (HR = 0,76, 95 % CI = 0,62-0,92, p = 0,005).

Τα δεδομενα της αποτελεσματικότητας του σκέλους της δοσεταξέλης έναντι του σκέλους ελέγχου σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:

Αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη και καθιερωμένη θεραπεία στην αντιμετώπιση των ασθενών με μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη (STAMPEDE)

α p-value υπολογιζόμενη με βάση τη δοκιμασία του δείκτη πιθανότητας και προσαρμοσμένη για όλους τους συντελεστές στρωματοποίησης (εκτός από την κεντρική και προγραμματισμένη ορμονοθεραπεία) και διαστρωματωμένη σε δοκιμαστική περίοδο β Επιβίωση ελεύθερη υποτροπής: χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την πρώτη απόδειξη τουλάχιστον μιας από τις εξής: βιοχημική υποτροπή (που ορίζεται ως η αύξηση σε PSA κατά 50% πάνω από τη χαμηλότερη τιμή εντός 24 εβδομάδων και άνω των 4 ng/mL, επιβεβαιωμένη από επανέλεγχο ή θεραπεία), πρόοδος νόσου είτε τοπική, σε λεμφαδένες ή σε απομακρυσμένες μεταστάσεις, σκελετικό σύμβαμα ή θάνατος από καρκίνο του προστάτη.

Μελέτη CHAARTED Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης που χορηγήθηκε στην έναρξη της θεραπείας με στέρηση ανδρογόνου (ADT) σε ασθενείς με μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ (CHAARTED). Συνολικά, 790 άρρενες ασθενείς εισήχθησαν στις 2 θεραπευτικές ομάδες.

• ADT + δοσεταξέλη 75 mg/m² λαμβανόμενη στην έναρξη του ADT, που χορηγήθηκε κάθε 3 εβδομάδες για 6 κύκλους

• ADT μόνο Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα θεραπείας με δοσεταξέλη συγκριτικά με την ομάδα ADT μόνο, με διάμεση συνολική επιβίωση 13,6 μήνες περισσότερο με την προσθήκη δοσεταξέλης σε ADT (αναλογία κινδύνου (HR) = 0,61, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) = 0,47- 0,80, p = 0,0003).

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας ή το σκέλος δοσεταξέλης έναντι του σκέλους ελέγχου συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:

Αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης και ADT στη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη (CHAARTED)

a Χρόνος έως τις μεταβλητές συμβάματος: Διαστρωμάτωση δοκιμασίας log-rank.

Μεταβλητές αναλογίας ανταπόκρισης: Ακριβής δοκιμασία κατά Fisher * p-τιμή για περιγραφικό σκοπό.

** PSA ανταπόκριση: ανταπόκριση Ειδικού Προστατικού Αντιγόνου: επίπεδα PSA <0,2 ng/mL σε 2 διαδοχικές μετρήσεις με απόσταση τουλάχιστον 4 εβδομάδες.

β Χρόνος μέχρι τον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη = χρόνος από την τυχαιοποίηση εώς την πρόοδο του PSA ή την κλινική εξέλιξη (π.χ., αύξηση των συμπτωματικών οστικών μεταστάσεων, πρόοδος με βάση τα κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκριισης επί συμπαγών όγκων (RECIST), ή κλινική επιδείνωση λόγω του καρκίνου σύμφωνα με τη γνώμη του Ερευνητή), όποιο συμβεί πρώτο.

γ Ο χρόνος έως την κλινική εξέλιξη = ο χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την κλινική εξέλιξη (π.χ., αύξηση των συμπτωμάτων των οστικών μεταστάσεων, εξέλιξη σύμφωνα με τα RECIST ή κλινική επιδείνωση λόγω του καρκίνου σύμφωνα με τη γνώμη του ερευνητή).

Πραγματοποιήθηκε μια πολυκεντρική, ανοιχτή, τυχαιοποιημένη μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της δοσεταξέλης για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου, συμπεριλαμβανομένου αδενοκαρκινώματος της γαστροοισοφαγικής συμβολής, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για μεταστατική νόσο. Συνολικά 445 ασθενείς με KPS> 70 έλαβαν θεραπεία είτε με δοσεταξέλη (T) (75 mg/m2 την ημέρα 1) σε συνδυασμό με σισπλατίνη (C)

(75 mg/m2 την ημέρα 1) και 5-φθοριοουρακίλη (F) (750 mg/m2 την ημέρα για 5 ημέρες) είτε σισπλατίνη

(100 mg/m2 την ημέρα 1) και 5-φθοριοουρακίλη (1.000 mg/m2 την ημέρα για 5 ημέρες). Η διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας ήταν 3 εβδομάδες για την ομάδα TCF και 4 εβδομάδες για την ομάδα CF. Ο διάμεσος αριθμός κύκλων που χορηγήθηκαν ανά ασθενή ήταν 6 (με εύρος 1-16) για την ομάδα TCF έναντι 4 (με εύρος 1-12) για την ομάδα CF. Ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) ήταν το κύριο καταληκτικό σημείο. Η μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ήταν 32,1% και σχετίστηκε με σημαντικά μεγαλύτερο TTP (p = 0,0004) υπέρ της ομάδας TCF. Η συνολική επιβίωση ήταν επίσης μεγαλύτερη (p = 0,0201) για την ομάδα TCF, με μείωση του κινδύνου θνητότητας 22,7%. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:

Αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στη θεραπεία ασθενών με αδενοκαρκίνωμα του στομάχου

* Μη διαστρωματωμένος έλεγχος log-rank Οι αναλύσεις υποομάδων ανά ηλικία, φύλο και φυλή ευνοούσαν σταθερά την ομάδα TCF έναντι της ομάδας CF.

Μια ανάλυση επικαιροποίησης της επιβίωσης που πραγματοποιήθηκε με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 41,6 μηνών δεν έδειξε πλέον στατιστικά σημαντική διαφορά, αν και η διαφορά ήταν πάντα υπέρ της αγωγής TCF, και έδειξε ότι το όφελος της TCF έναντι της CF παρατηρείται σαφώς μεταξύ των 18 και 30 μηνών παρακολούθησης.

Συνολικά, τα αποτελέσματα για την ποιότητα ζωής (QoL) και το κλινικό όφελος έδειξαν σταθερά βελτίωση υπέρ της ομάδας TCF. Οι ασθενείς που έλαβαν TCF είχαν μεγαλύτερο χρόνο έως την οριστική επιδείνωση της συνολικής κατάστασης της υγείας κατά 5% στο ερωτηματολόγιο QLQ-C30 (p = 0,0121) και μεγαλύτερο χρόνο έως την οριστική επιδείνωση της κατάστασης απόδοσης κατά Karnofsky (p = 0,0088), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν CF.

• Εισαγωγική χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία (TAX323)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στην εισαγωγική θεραπεία ασθενών με πλακώδες καρκίνωμα της κεφαλής και του τραχήλου (SCCHN) εκτιμήθηκαν σε μια φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, ανοιχτή, τυχαιοποιημένη μελέτη (TAX323). Στη μελέτη αυτή, 358 ασθενείς με μη-εγχειρήσιμο, τοπικά προχωρημένο SCCHN, και με κατάσταση απόδοσης κατά ΠΟΥ 0 ή 1, τυχαιοποιήθηκαν σε μία από δύο ομάδες θεραπείας.

Οι ασθενείς στην ομάδα της δοσεταξέλης έλαβαν δοσεταξέλη (T) 75 mg/m2 ακολουθούμενη από σισπλατίνη (P) 75 mg/m2 ακολουθούμενη από 5-φθοριοουρακίλη (F) 750 mg/m2 την ημέρα, ως συνεχή έγχυση, για 5 ημέρες. Η αγωγή αυτή χορηγείτο κάθε τρεις εβδομάδες για 4 κύκλους σε περίπτωση που παρατηρείτο έστω και ελάσσων ανταπόκριση (≥ 25% μείωση του δισδιάστατα μετρούμενου μεγέθους του όγκου) μετά

από 2 κύκλους. Στο τέλος της χημειοθεραπείας, με ελάχιστο μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων και μέγιστο μεσοδιάστημα 7 εβδομάδων, οι ασθενείς των οποίων η νόσος δεν είχε εμφανίσει εξέλιξη έλαβαν ακτινοθεραπεία (RT) σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του ερευνητικού ιδρύματος επί 7 εβδομάδες (TPF/RT). Οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου έλαβαν σισπλατίνη (P) 100 mg/m2 ακολουθούμενη από 5- φθοριοουρακίλη (F) 1.000 mg/m2 την ημέρα επί 5 ημέρες. Η αγωγή αυτή χορηγείτο κάθε τρεις εβδομάδες για 4 κύκλους σε περίπτωση που παρατηρείτο έστω και ελάσσων ανταπόκριση (≥ 25% μείωση του δισδιάστατα μετρούμενου μεγέθους του όγκου) μετά από 2 κύκλους. Στο τέλος της χημειοθεραπείας, με ελάχιστο μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων και μέγιστο μεσοδιάστημα 7 εβδομάδων, οι ασθενείς των οποίων η νόσος δεν είχε εμφανίσει εξέλιξη έλαβαν ακτινοθεραπεία (RT) σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του ερευνητικού ιδρύματος επί 7 εβδομάδες (TPF/RT). Τοπικο-περιοχική θεραπεία με ακτινοβολία χορηγείτο είτε με καθιερωμένο κλάσμα (1,8 Gy – 2,0 Gy μία φορά την ημέρα, 5 ημέρες την εβδομάδα για συνολική δόση 66 έως 70 Gy) είτε με επιταχυνόμενες/υπερκλασματοποιημένες αγωγές ακτινοθεραπείας (δύο φορές την ημέρα, με ελάχιστο μεσοδιάστημα μεταξύ των κλασμάτων 6 ωρών, 5 ημέρες την εβδομάδα). Η σύσταση ήταν συνολικά 70 Gy για τις επιταχυνόμενες αγωγές και 74 Gy για τα υπερκλασματοποιημένα σχήματα. Η χειρουργική αφαίρεση επιτρεπόταν μετά τη χημειοθεραπεία, πριν ή μετά την ακτινοθεραπεία. Οι ασθενείς της ομάδας TPF έλαβαν αντιβιοτική προφύλαξη με σιπροφλοξασίνη 500 mg από το στόμα δύο φορές την ημέρα επί 10 ημέρες, ξεκινώντας από την ημέρα 5 του κάθε κύκλου, ή ισοδύναμο. Το κύριο καταληκτικό σημείο αυτής της μελέτης, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα TPF σε σύγκριση με την ομάδα PF, p = 0,0042 (διάμεση PFS: 11,4 έναντι 8,3 μηνών, αντίστοιχα) με συνολικό διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 33,7 μηνών. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα TPF σε σύγκριση με την ομάδα PF (διάμεση OS: 18,6 έναντι 14,5 μηνών, αντίστοιχα) με 28% μείωση του κινδύνου θνητότητας, p = 0,0128. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα:

Αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στην εισαγωγική θεραπεία ασθενών με μη-εγχειρήσιμο τοπικά προχωρημένο SCCHN [Ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (ΙΤΤ)]

Ένας Λόγος Κινδύνου μικρότερος από 1 ευνοεί τον συνδυασμό δοσεταξέλη+σισπλατίνη+5-FU * Μοντέλο κατά Cox (προσαρμογή για τη θέση του Πρωτοπαθούς όγκου, τα κλινικά στάδια Τ και Ν και την PS κατά ΠΟΥ)

** Έλεγχος log-rank *** Έλεγχος χ2 Παράμετροι της ποιότητας ζωής Οι ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με TPF εμφάνισαν σημαντικά μικρότερη επιδείνωση της Συνολικής βαθμολογίας υγείας σε σύγκριση με αυτούς που αντιμετωπίστηκαν με PF (p = 0,01, με χρήση της κλίμακας EORTC QLQ-C30).

Παράμετροι κλινικού οφέλους Οι υποκλίμακες για τον καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου της κλίμακας της κατάστασης ικανότητας (PSS-HN), οι οποίες έχουν σχεδιαστεί για να μετρούν τη δυνατότητα κατανόησης του λόγου, την ικανότητα κατανάλωσης τροφής δημοσίως και το πόσο φυσιολογική είναι η δίαιτα, ήταν σημαντικά υπέρ της θεραπείας TPF έναντι της PF.

Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη επιδείνωση της κατάστασης απόδοσης κατά ΠΟΥ ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στην ομάδα TPF σε σύγκριση με την ομάδα PF. Η βαθμολογία έντασης του πόνου βελτιώθηκε στη διάρκεια της θεραπείας και στις δύο ομάδες, υποδηλώνοντας επαρκή αντιμετώπιση του πόνου.

• Εισαγωγική χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από χημειο-ακτινοθεραπεία (TAX324)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στην εισαγωγική θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο πλακώδες καρκίνωμα της κεφαλής και του τραχήλου (SCCHN) εκτιμήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτή, φάσης ΙΙΙ μελέτη (TAX324). Στη μελέτη αυτή, 501 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο SCCHN, και με κατάσταση ικανότητας κατά ΠΟΥ 0 ή 1, τυχαιοποιήθηκαν σε μία από δύο ομάδες θεραπείας. Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε ασθενείς με τεχνικά μη-εγχειρήσιμη νόσο, ασθενείς με χαμηλή πιθανότητα χειρουργικής ίασης και ασθενείς που αποσκοπούσαν στη διατήρηση οργάνου. Η εκτίμηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας αφορούσε μόνο τα καταληκτικά σημεία επιβίωσης, ενώ η επιτυχία της διατήρησης οργάνου δεν εξετάστηκε επισήμως. Οι ασθενείς στην ομάδα της δοσεταξέλης έλαβαν δοσεταξέλη (T) 75 mg/m² με ενδοφλέβια έγχυση την ημέρα 1, ακολουθούμενη από σισπλατίνη (P) 100 mg/m² χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών έως τριών ωρών, ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 5-φθοριοουρακίλης (F) 1.000 mg/m²/ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 4. Οι κύκλοι επαναλαμβάνονταν κάθε 3 εβδομάδες, για 3 κύκλους. Όλοι οι ασθενείς που δεν είχαν εξελισσόμενη νόσο έπρεπε να λάβουν χημειο-ακτινοθεραπεία (CRT) σύμφωνα με το πρωτόκολλο (TPF/CRT). Οι ασθενείς στη συγκριτική ομάδα έλαβαν σισπλατίνη (P) 100 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών έως τριών ωρών την ημέρα 1, ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 5- φθοριοουρακίλης (F) 1.000 mg/m²/ημέρα από την ημέρα 1 έως την ημέρα 5. Οι κύκλοι επαναλαμβάνονταν κάθε 3 εβδομάδες, για 3 κύκλους. Όλοι οι ασθενείς που δεν είχαν εξελισσόμενη νόσο έπρεπε να λάβουν χημειο-ακτινοθεραπεία (CRT) σύμφωνα με το πρωτόκολλο (PF/CRT).

Οι ασθενείς και στις δύο ομάδες θεραπείες έπρεπε να λάβουν 7 εβδομάδες CRT μετά από εισαγωγική χημειοθεραπεία με ελάχιστο μεσοδιάστημα 3 εβδομάδων και όχι αργότερα από 8 εβδομάδες μετά την έναρξη του τελευταίου κύκλου (ημέρα 22 έως ημέρα 56 του τελευταίου κύκλου). Στη διάρκεια της ακτινοθεραπείας, χορηγήθηκε καρβοπλατίνη (AUC 1,5) εβδομαδιαίως ως ενδοφλέβια έγχυση μίας ώρας για μέγιστο αριθμό 7 δόσεων. Η ακτινοθεραπεία χορηγήθηκε με εξοπλισμό υπερ-υψηλής τάσης (megavoltage), με χρήση ημερήσιας κλασματοποίησης (2 Gy την ημέρα, 5 ημέρες την εβδομάδα για 7 εβδομάδες, για συνολική δόση 70-72 Gy). Χειρουργική αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς θέσης της νόσου και/ή του τραχήλου μπορούσε να ληφθεί υπόψη οποιαδήποτε στιγμή μετά την ολοκλήρωση της CRT. Όλοι οι ασθενείς στην ομάδα της δοσεταξέλης έλαβαν προφυλακτική αντιβίωση. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης, η συνολική επιβίωση (OS) ήταν σημαντικά μεγαλύτερη (έλεγχος log-rank, p = 0,0058) στην ομάδα που περιείχε δοσεταξέλη, σε σύγκριση με την PF (διάμεση OS: 70,6 έναντι 30,1 μηνών, αντίστοιχα), με 30% μείωση του κινδύνου θνητότητας, σε σύγκριση με την PF [λόγος κινδύνου (HR) = 0,70, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) = 0,54-0,90] με συνολικό διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 41,9 μηνών. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο, η PFS, έδειξε 29% μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου και βελτίωση της διάμεσης PFS κατά 22 μήνες (35,5 μήνες με την TPF και 13,1 με την PF). Η διαφορά αυτή ήταν επίσης στατιστικά σημαντική, με HR 0,71, 95% CI 0,56-0,90, έλεγχος log-rank p = 0,004. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα:

Αποτελεσματικότητα της δοσεταξέλης στην εισαγωγική θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο SCCHN [Ανάλυση πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (ΙΤΤ)]

Ένας Λόγος Κινδύνου μικρότερος από 1 ευνοεί τον συνδυασμό δοσεταξέλη+σισπλατίνη+φθοριοουρακίλη * μη προσαρμοσμένος έλεγχος log-rank ** μη προσαρμοσμένος έλεγχος log-rank, χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις *** Έλεγχος χ2, χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις NA – δεν εφαρμόζεται Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη δοσεταξέλη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τον καρκίνο του μαστού, τον μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, τον καρκίνο του προστάτη, το καρκίνωμα του στομάχου και τον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, εξαιρουμένου του λιγότερο διαφοροποιημένου ρινοφαρυγγικού καρκινώματος τύπου II και III (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης έχει εκτιμηθεί σε ασθενείς με καρκίνο μετά από χορήγηση 20- 115 mg/m2 σε μελέτες φάσης Ι. Το κινητικό προφίλ της δοσεταξέλης είναι ανεξάρτητο δόσεως και συμφωνεί με ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο τριών διαμερισμάτων, με ημίσεια ζωή για τις φάσεις α, β και γ (τελικές), 4 min, 36 min και μεταξύ 11,1 h και 17,5 h, αντιστοίχως, όταν η δειγματοληψία πραγματοποιείται έως τις 24 ώρες. Σε μία πρόσθετη μελέτη αξιολόγησης της φαρμακοκινητικής της δοσεταξέλης σε παρόμοιες δόσεις (75-100 mg/m2) σε ασθενείς, αλλά σε μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (πάνω από 22 ημέρες) βρέθηκε μεγαλύτερη μέση τελική ημίσεια ζωή αποβολής μεταξύ 91 και 120 ωρών. Η όψιμη φάση οφείλεται, εν μέρει, σε μια σχετικά βραδεία εκρροή της δοσεταξέλης από το περιφερικό διαμέρισμα.

Κατανομή Μετά τη χορήγηση μιας δόσης 100 mg/m2 χορηγούμενης ως έγχυση μίας ώρας, λήφθηκε μέσο μέγιστο επίπεδο πλάσματος 3,7 µg/ml με αντίστοιχη AUC 4,6 h.µg/ml. Οι μέσες τιμές για τη συνολική κάθαρση σώματος και τον όγκο κατανομής σταθερής κατάστασης ήταν 21 l/h/m2 και 113 l, αντίστοιχα. Η διατομική

μεταβλητότητα στη συνολική κάθαρση σώματος ήταν περίπου 50%. Η δοσεταξέλη συνδέεται σε ποσοστό μεγαλύτερο από 95% με τις πρωτεΐνες στο πλάσμα.

Αποβολή Πραγματοποιήθηκε μελέτη της 14C-δοσεταξέλης σε τρεις ασθενείς με καρκίνο. Η δοσεταξέλη αποβλήθηκε τόσο στα ούρα όσο και στα κόπρανα μέσω μεσολαβούμενου από το κυτόχρωμα Ρ450 οξειδωτικού μεταβολισμού της τριτοταγούς βουτυλικής εστερομάδας, μέσα σε επτά ημέρες, ενώ η αποβολή στα ούρα και στα κόπρανα αντιπροσώπευε το 6% και το 75% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας, αντίστοιχα. Περίπου το 80% της ραδιενέργειας που ανακτάται στα κόπρανα απεκκρίνεται μέσα στις πρώτες 48 ώρες ως ένας μείζων αδρανής μεταβολίτης, 3 ελάσσονες αδρανείς μεταβολίτες και πολύ μικρές ποσότητες αμετάβλητου φαρμακευτικού προϊόντος.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία και φύλο Πραγματοποιήθηκε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με τη δοσεταξέλη σε 577 ασθενείς. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που εκτιμήθηκαν από το μοντέλο βρίσκονταν πολύ κοντά σε αυτές που εκτιμήθηκαν από μελέτες φάσης Ι. Η φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης δε μεταβλήθηκε από την ηλικία ή το φύλο του ασθενούς.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε έναν μικρό αριθμό ασθενών (n = 23) με κλινικά βιοχημικά δεδομένα που υποδήλωναν ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ALT, AST ≥ 1,5 φορά το ULN σχετιζόμενη με αλκαλική φωσφατάση ≥ 2,5 φορές το ULN), η συνολική κάθαρση ήταν κατά μέσο όρο 27% μικρότερη (βλ. παράγραφο 4.2).

Η κάθαρση της δοσεταξέλης δεν τροποποιήθηκε σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια κατακράτηση υγρών και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από ασθενείς με σοβαρή κατακράτηση υγρών.

Συνδυασμένη θεραπεία Δοξορουβικίνη Όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό, η δοσεταξέλη δεν επηρεάζει την κάθαρση της δοξορουβικίνης και τα επίπεδα πλάσματος της δοξορουβικινόλης (ενός μεταβολίτη της δοξορουβικίνης). Η φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης, της δοξορουβικίνης και της κυκλοφωσφαμίδης δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγησή τους.

Καπεσιταβίνη Μελέτη Φάσης Ι που εκτιμούσε την επίδραση της καπεσιταβίνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης και το αντίστροφο δεν έδειξε καμία επίδραση της καπεσιταβίνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης (C max και AUC) και καμία επίδραση της δοσεταξέλης στη φαρμακοκινητική ενός σχετικού μεταβολίτη της καπεσιταβίνης, του 5’-DFUR.

Σισπλατίνη Η κάθαρση της δοσεταξέλης χορηγούμενης σε συνδυαστική θεραπεία με σισπλατίνη ήταν παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε μετά από μονοθεραπεία. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της σισπλατίνης χορηγούμενης σύντομα μετά από έγχυση δοσεταξέλης είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε με τη σισπλατίνη μόνη της.

Σισπλατίνη και 5-φθοριουρακίλη Η συνδυασμένη χορήγηση δοσεταξέλης, σισπλατίνης και 5-φθοριοουρακίλης σε 12 ασθενείς με συμπαγείς όγκους δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική κάθε μεμονωμένου φαρμακευτικού προϊόντος.

Πρεδνιζόνη και δεξαμεθαζόνη Μελετήθηκε η επίδραση της πρεδνιζόνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης χορηγούμενης με πρότυπη προθεραπεία με δεξαμεθαζόνη σε 42 ασθενείς.

Πρεδνιζόνη Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση της πρεδνιζόνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η καρκινογόνος δυνατότητα της δοσεταξέλης δεν έχει μελετηθεί.

Η δοσεταξέλη έχει αποδειχθεί γονοτοξική με ανευπλοειδογόνο μηχανισμό στην in vitro δοκιμή μικροπυρήνα και χρωμοσωμικής απόκλισης σε CHO-K1 κύτταρα και στην in vivo δοκιμή μικροπυρήνα σε ποντίκια.

Ωστόσο, δεν προκάλεσε μεταλλαξογόνο δράση στη δοκιμή Ames ή στη δοκιμή γονιδιακής μετάλλαξης CHO/HGPRT. Τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν με τη φαρμακολογική δράση της δοσεταξέλης.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στους όρχεις που παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας σε τρωκτικά δείχνουν ότι η δοσεταξέλη μπορεί να βλάψει την ανδρική γονιμότητα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κιτρικό οξύ Ποβιδόνη Πολυσορβικό 80 Απόλυτη αιθανόλη

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο 2 χρόνια Μετά το άνοιγμα του φιαλιδίου Κάθε φιαλίδιο είναι για μία χρήση και πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά το άνοιγμα. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

Μετά την προσθήκη στον σάκκο έγχυσης Από μικροβιολογικής άποψης, η ανασύσταση / αραίωση πρέπει να γίνεται σε ελεγχόμενες και άσηπτες συνθήκες και το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

Μόλις προστεθεί, όπως συνιστάται, στον σάκκο έγχυσης, το διάλυμα έγχυσης της δοσεταξέλης, είναι σταθερό για 8 ώρες εάν φυλάσσεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C σε σάκκους που δεν είναι φτιαγμένοι από PVC. Θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός 8 ωρών (συμπεριλαμβανομένης της μίας ώρας χορήγησης ενδοφλέβιας έγχυσης).

Επιπλέον, η φυσική και χημική σταθερότητα του διαλύματος έγχυσης εφόσον έχει παρασκευαστεί όπως συνιστάται, έχει καταδειχθεί για 3 ημέρες όταν αποθηκεύεται μεταξύ 2 έως 8°C και είναι προστατευμένο από το φως.

Το διάλυμα έγχυσης δοσεταξέλης είναι υπερκορεσμένο, επομένως μπορεί να κρυσταλλωθεί με την πάροδο του χρόνου. Εάν εμφανιστούν κρύσταλλοι, το διάλυμα δεν είναι πλέον κατάλληλο για χρήση και πρέπει να απορριφθεί.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Μην ψύχετε ή καταψύχετε.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το άνοιγμα των φιαλιδίων και του αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο (τύπου Ι) κλεισμένο με λαστιχένιο πώμα βρωμοβουτυλίου (τύπου Ι), σφραγισμένο με κάλυμμα αλουμινίου με δίσκο από πολυπροπυλένιο. Το φιαλίδιο συσκευάζεται με ή χωρίς προστατευτική πλαστική ταινία.

Μεγέθη συσκευασίας 1 x 1 ml φιαλίδιο μίας δόσης 1 x 4 ml φιαλίδιο μίας δόσης 1 x 7 ml φιαλίδιο μίας δόσης 1 x 8 ml φιαλίδιο μίας δόσης Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το Docetaxel/Actavis είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας και, όπως και με άλλες ενδεχομένως τοξικές ουσίες, απαιτείται προσοχή κατά τον χειρισμό και την προετοιμασία των διαλυμάτων Docetaxel/Actavis. Οι κυτταροτοξικοί παράγοντες πρέπει να προετοιμάζονται για χορήγηση μόνο από προσωπικό εκπαιδευμένο στον ασφαλή χειρισμό τέτοιων σκευασμάτων. Οι έγκυες δεν πρέπει να χειρίζονται κυτταροτοξικούς παράγοντες. Διαβάστε τις τοπικές κατευθυντήριες γραμμές για κυτταροτοξικά προϊόντα πριν ξεκινήσετε. Συνιστάται η χρήση γαντιών. Αν το πυκνό διάλυμα ή το διάλυμα προς έγχυση Docetaxel/Actavis έρθει σε επαφή με το δέρμα, πλύνετε αμέσως και προσεκτικά με σαπούνι και νερό. Αν το πυκνό διάλυμα ή το διάλυμα προς έγχυση Docetaxel/Actavis έρθει σε επαφή με βλεννογόνες μεμβράνες, πλύνετε αμέσως και προσεκτικά με νερό. Σε περίπτωση διαρροής, το εκπαιδευμένο προσωπικό φορώντας κατάλληλο ατομικό προστατευτικό εξοπλισμό πρέπει να απομακρύνει τη μέγιστη ποσότητα υλικού με τη χρήση κιτ για τις διαρροές κυτταροτοξικών φαρμάκων ή καθορισμένων απορροφητικών υλικών. Η περιοχή πρέπει να ξεπλένεται με άφθονη ποσότητα νερού. Όλα τα μολυσμένα υλικά καθαρισμού πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Προετοιμασία του διαλύματος για έγχυση Μπορεί να χρειαστούν περισσότερα από ένα φιαλίδια Docetaxel/Actavis 20 mg/ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση προκειμένου να ληφθεί η απαιτούμενη δόση για τους ασθενείς ατομικά.

Με βάση την απαιτούμενη δόση για τον ασθενή, εκφρασμένη σε mg, αποσύρατε υπό άσηπτες συνθήκες τον αντίστοιχο όγκο δοσεταξέλης 20 mg/ml από τον αντίστοιχο αριθμό φιαλιδίων, χρησιμοποιώντας βαθμονομημένες σύριγγες με βελόνα. Για παράδειγμα, μια δόση δοσεταξέλης 140 mg θα απαιτούσε 7 ml Docetaxel/Actavis 20 mg/ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Για δόσεις δοσεταξέλης κάτω των 192 mg, εγχύστε τον απαιτούμενο όγκο Docetaxel/Actavis 20 mg/ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση μέσα σε έναν σάκκο έγχυσης ή μια φιάλη 250 ml, που περιέχει 250 ml είτε διαλύματος γλυκόζης προς έγχυση 50 mg/ml (5%) είτε διαλύματος χλωριούχου νατρίου προς έγχυση 9 mg/ml (0,9%). Για δόσεις που υπερβαίνουν τα 192 mg δοσεταξέλης, απαιτούνται περισσότερα από 250 ml του διαλύματος προς έγχυση, καθώς η μέγιστη συγκέντρωση της δοσεταξέλης είναι 0,74 mg ανά ml διαλύματος προς έγχυση.

Αναμίξτε με τα χέρια τον σάκκο έγχυσης ή τη φιάλη, με λικνιστικές κινήσεις. Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μέσα σε 8 ώρες και πρέπει να χορηγηθεί υπό άσηπτες συνθήκες ως έγχυση 1 ώρας σε θερμοκρασία δωματίου και σε κανονικές συνθήκες φωτισμού.

Χορήγηση Για οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση, βλέπε Παράγραφο 4.2.

Όπως με όλα τα παρεντερικά προϊόντα, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να ελέγχεται οπτικά πριν τη χρήση του και τα διαλύματα που περιέχουν ίζημα πρέπει να απορρίπτονται.

Κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður Ισλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

37319/20-04-2017

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ηµεροµηνία πρώτης έγκρισης: 29 Φεβρουαρίου 2012 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20 Απριλίου 2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ