DORZYLEA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

DORZYLEA 20 mg/ml + 5 mg/ml οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε περιέκτη μίας δόσης

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml περιέχει 22,26 mg υδροχλωρική δορζολαμίδη που αντιστοιχεί σε 20 mg δορζολαμίδη και 6,83 mg μηλεϊνική τιμολόλη που αντιστοιχεί σε 5 mg τιμολόλη.

Μία σταγόνα (περίπου 0,032-0,036 ml) περιέχει 0,7 mg δορζολαμίδη και 0,2 mg τιμολόλη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδοχών, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα σε περιέκτη μίας δόσης (οφθαλμικές σταγόνες) .

Διαυγές, σχεδόν άχρωμο, ελαφρά ιξώδες διάλυμα, ουσιαστικά απαλλαγμένο από ορατά σωματίδια (pH 5.4 – 6.0, ωσμωτικότητα 240 - 300 mOsmol/kg).

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενδείκνυται για τη θεραπεία της αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ) σε ασθενείς με γλαύκωμα ανοικτής γωνίας ή ψευδοαποφολιδωτικό γλαύκωμα, όταν η μονοθεραπεία με τοπικά χορηγούμενο βήτα-αποκλειστή δεν είναι επαρκής.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δόση είναι μία σταγόνα DORZYLEA στον (θόλο του επιπεφυκότα) πάσχοντα οφθαλμό(-ούς) δύο φορές ημερησίως.

Η αποτελεσματικότητα στους παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί.

Η ασφάλεια στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Τα μέχρι σήμερα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 2 και < 6 ετών περιγράφονται στην παράγραφο 5.1.

Τρόπος χορήγησης Οφθαλμική χρήση.

Εάν χρησιμοποιείται κάποιος άλλος τοπικός οφθαλμικός παράγοντας, το DORZYLEA και ο άλλος παράγοντας πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον με δέκα λεπτά διαφορά.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ένα στείρο διάλυμα, το οποίο δεν περιέχει συντηρητικό. Το διάλυμα του κάθε μεμονωμένου περιέκτη μίας δόσης πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά το άνοιγμα για χορήγηση στον πάσχοντα οφθαλμό(-ούς). Επειδή δεν μπορεί να διατηρηθεί η στειρότητα μετά το άνοιγμα του κάθε μεμονωμένου περιέκτη μίας δόσης, οποιαδήποτε υπολειπόμενα περιεχόμενα πρέπει να απορρίπτονται αμέσως μετά τη χορήγηση.

Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να πλένουν τα χέρια τους πριν από τη χρήση και να

αποφεύγουν την επαφή του περιέκτη με τον οφθαλμό ή τις γύρω περιοχές, επειδή αυτό μπορεί να προκαλέσει βλάβη στον οφθαλμό.

Οι ασθενείς πρέπει επίσης να ενημερώνονται, ότι τα οφθαλμικά διαλύματα, εάν δεν χρησιμοποιηθούν κατάλληλα, μπορεί να επιμολυνθούν από συνήθη βακτηρίδια που είναι γνωστό ότι προκαλούν οφθαλμικές μολύνσεις. Η χρήση επιμολυσμένων διαλυμάτων μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή βλάβη στον οφθαλμό και επακόλουθη απώλεια της όρασης.

Όταν χρησιμοποιείται ρινοδακρυϊκή απόφραξη ή κλείσιμο των βλεφάρων για 2 λεπτά, η συστηματική απορρόφηση μειώνεται. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών και σε αύξηση της τοπικής δράσης.

4.3 Αντενδείξεις

To DORZYLEA αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

• υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• αντιδραστική νόσο των αεραγωγών, συμπεριλαμβανομένου του βρογχικού άσθματος ή ιστορικό βρογχικού άσθματος ή σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια

• φλεβοκομβική βραδυκαρδία, σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου, φλεβοκομβο- κολπικό αποκλεισμό, δευτέρου ή τρίτου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό που δεν ελέγχεται με βηματοδότη, έκδηλη καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενές σοκ.

• σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30ml/min) ή υπερχλωραιμική οξέωση.

Τα παραπάνω βασίζονται στα μεμονωμένα συστατικά και δεν αφορούν αποκλειστικά τον συνδυασμό.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Καρδιαγγειακές/Αναπνευστικές Αντιδράσεις Όπως και άλλοι τοπικά χορηγούμενοι οφθαλμικοί παράγοντες, η τιμολόλη απορροφάται συστηματικά.

Λόγω του βήτα-αδρενεργικού συστατικού, της τιμολόλης, είναι δυνατόν να συμβούν οι ίδιοι τύποι καρδιαγγειακών, πνευμονικών και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται με τη συστηματική χορήγηση βήτα-αδρενεργικών αναστολέων. Η συχνότητα των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση είναι χαμηλότερη από αυτή μετά από συστηματική χορήγηση. Για να ελαττωθεί η συστηματική απορρόφηση, βλέπε παράγραφο 4.2.

Καρδιακές διαταραχές:

Σε ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα (π.χ. στεφανιαία νόσο, στηθάγχη Prinzmetal και καρδιακή ανεπάρκεια) και υπόταση, η θεραπεία με βήτα-αποκλειστές θα πρέπει να αξιολογηθεί με κριτικό πνεύμα και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο θεραπείας με άλλες δραστικές ουσίες. Οι ασθενείς με καρδιαγγειακές παθήσεις θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία επιδείνωσης αυτών των ασθενειών και για ανεπιθύμητες ενέργειες.

Λόγω της αρνητικής επίδρασής τους στον χρόνο αγωγιμότητας, οι βήτα-αποκλειστές θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με πρώτου βαθμού καρδιακό αποκλεισμό.

Αγγειακές διαταραχές:

Ασθενείς με σοβαρές περιφερικές κυκλοφορικές ανωμαλίες /διαταραχές (π.χ. σοβαρές μορφές της νόσου Raynaud ή σύνδρομο Raynaud) θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.

Διαταραχές του αναπνευστικού:

Αντιδράσεις από το αναπνευστικό, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου λόγω βρογχόσπασμου σε ασθενείς με άσθμα, έχουν αναφερθεί μετά τη χορήγηση κάποιων οφθαλμικών βήτα-αποκλειστών.

To DORZYLEA θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, σε ασθενείς με ήπια/μέτρια χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και μόνο εάν το πιθανό όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου.

Ηπατική δυσλειτουργία Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και γι' αυτό

θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Ανοσολογία και Υπερευαισθησία Οπως και με άλλους τοπικά χορηγούμενους οφθαλμικούς παράγοντες, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να απορροφηθεί συστηματικά. Η δορζολαμίδη περιέχει μία σουλφοναμιδο-ομάδα, η οποία επίσης υπάρχει στα σουλφοναμίδια.

Γι' αυτό, ίδιου τύπου ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάσθηκαν με τη συστηματική χορήγηση των σουλφοναμιδίων μπορεί να παρουσιασθούν και με την τοπική χορήγηση, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών αντιδράσεων, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Εάν εμφανισθούν σημεία σοβαρών αντιδράσεων ή υπερευαισθησία, διακόψτε τη χρήση αυτού του σκευάσματος.

Τοπικές οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες, παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με οφθαλμικές σταγόνες που περιέχουν υδροχλωρική δορζολαμίδη, έχουν παρατηρηθεί με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Εάν εμφανισθούν τέτοιες αντιδράσεις, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με DORZYLEA.

Κατά τη λήψη βήτα-αποκλειστών, οι ασθενείς με ιστορικό ατοπίας ή ιστορικό σοβαρής αναφυλακτικής αντίδρασης σε μία ποικιλία αλλεργιογόνων, μπορεί να εμφανίσουν μεγαλύτερη αντίδραση σε επαναλαμβανόμενη επίδραση τέτοιων αλλεργιογόνων και είναι δυνατόν να μην αντιδράσουν στις συνήθεις δόσεις αδρεναλίνης που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των αναφυλακτικών αντιδράσεων.

Ταυτόχρονη Θεραπεία Η επίδραση στην ενδοφθάλμια πίεση ή οι γνωστές επιδράσεις του συστηματικού βήτα-αποκλεισμού μπορεί να ενισχυθούν όταν χορηγείται τιμολόλη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν συστηματικά ένα βήτα-αποκλειστή. Η ανταπόκριση των ασθενών αυτών θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η χρήση δύο τοπικών βήτα-αδρενεργικών αποκλειστών δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η χρήση της δορζολαμίδης και αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης χορηγούμενων από το στόμα δεν συνιστάται.

Διακοπή της Θεραπείας Όπως με τους συστηματικούς βήτα-αποκλειστές, εάν είναι απαραίτητη η διακοπή της οφθαλμικής τιμολόλης σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται βαθμιαία.

Επιπρόσθετες επιδράσεις του βήτα-αποκλεισμού Υπογλυκαιμία/διαβήτης Οι βήτα-αποκλειστές θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυθόρμητη υπογλυκαιμία ή σε ασθενείς με ασταθή διαβήτη, καθώς οι βήτα-αποκλειστές ενδέχεται να καλύψουν τα σημεία και τα συμπτώματα της οξείας υπογλυκαιμίας.

Οι βήτα-αποκλειστές μπορεί επίσης να καλύψουν τα συμπτώματα του υπερθυρεοειδισμού. Απότομη διακοπή της θεραπείας με βήτα-αποκλειστή μπορεί να προκαλέσει επιδείνωση των συμπτωμάτων.

Παθήσεις του κερατοειδούς Οι οφθαλμικοί βήτα-αποκλειστές μπορεί να προκαλέσουν ξηρότητα των οφθαλμών. Ασθενείς με παθήσεις του κερατοειδούς πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή.

Χειρουργική αναισθησία Τα οφθαλμολογικά σκευάσματα με βήτα-αποκλειστές μπορεί να εμποδίσουν τις συστηματικές επιδράσεις βήτα-αγωνιστών π.χ. της αδρεναλίνης. Ο αναισθησιολόγος θα πρέπει να ενημερώνεται όταν ο ασθενής λαμβάνει τιμολόλη.

Η θεραπεία με βήτα-αποκλειστές μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα της μυασθένειας gravis.

Επιπρόσθετες Επιδράσεις της Αναστολής της Καρβονικής Ανυδράσης Η θεραπεία με από του στόματος χορηγούμενους αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης έχει συνδεθεί με ουρολιθίαση ως αποτέλεσμα διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας, ιδίως σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό λίθων στους νεφρούς. Αν και δεν έχουν παρατηρηθεί διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας με τη δορζολαμίδη/τιμολόλη (σύνθεση με συντηρητικό), έχει αναφερθεί, όχι συχνά, ουρολιθίαση. Επειδή το DORZYLEA περιέχει έναν τοπικό αναστολέα της καρβονικής ανυδράσης ο οποίος απορροφάται συστηματικά, ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό λίθων στους νεφρούς, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ουρολιθίασης με τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.

Άλλες Η αντιμετώπιση ασθενών με οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας απαιτεί, εκτός από τη χορήγηση οφθαλμικών υποτασικών παραγόντων, επιπρόσθετες θεραπευτικές παρεμβάσεις. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας.

Οίδημα του κερατοειδούς και μη αναστρέψιμη ανεπάρκεια αντιρρόπησης του κερατοειδούς έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσες χρόνιες βλάβες του κερατοειδούς και/ή ιστορικό ενδοφθάλμιας χειρουργικής επέμβασης κατά τη διάρκεια χορήγησης δορζολαμίδης. Υπάρχει μια αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης οιδήματος του κερατοειδούς σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό ενδοθηλιακών κυττάρων. Προφυλάξεις πρέπει να λαμβάνονται κατά τη συνταγογράφηση του DORZYLEA σε αυτές τις ομάδες ασθενών.

Έχει αναφερθεί αποκόλληση χοριοειδούς με τη χορήγηση θεραπειών που μειώνουν την παραγωγή του υδατοειδούς υγρού (π.χ. τιμολόλη, ακεταζολαμίδη) μετά από διαδικασίες διήθησης.

Όπως με τη χρήση άλλων αντιγλαυκωματικών φαρμακευτικών προϊόντων, έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς μειωμένη ανταπόκριση στην οφθαλμική μηλεϊνική τιμολόλη μετά από παρατεταμένη θεραπεία. Ωστόσο, σε κλινικές μελέτες στις οποίες παρακολουθήθηκαν 164 ασθενείς για τουλάχιστον τρία χρόνια, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη μέση ενδοφθάλμια πίεση μετά την αρχική σταθεροποίηση.

Χρήση Φακών Επαφής Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που φορούν φακούς επαφής.

Βλέπε παράγραφο 5.1.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων με δορζολαμίδη/τιμολόλη χωρίς συντηρητικό.

Σε μία κλινική μελέτη αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χρησιμοποιήθηκε ταυτόχρονα με τις ακόλουθες συστηματικά χορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές χωρίς ενδείξεις ανεπιθύμητων ενεργειών:

αναστολείς ΜΕΑ, αναστολείς διαύλων ασβεστίου, διουρητικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα συμπεριλαμβανομένης της ασπιρίνης, και ορμονών (π.χ. οιστρογόνα, ινσουλίνη, θυροξίνη).

Υπάρχει ενδεχόμενο εμφάνισης αθροιστικών επιδράσεων με αποτέλεσμα υπόταση και/ή εκσεσημασμένη βραδυκαρδία, όταν οφθαλμικό διάλυμα βήτα-αποκλειστών συγχορηγείται με από του στόματος χορηγούμενους αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, με φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν μείωση των κατεχολαμινών ή βήτα-αδρενεργικούς αποκλειστές, αντιαρρυθμικά (συμπεριλαμβανομένης της αμιωδαρόνης), γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας, παρασυμπαθομιμητικά, γουανεθιδίνη, ναρκωτικά και αναστολείς της μονοαμινο-οξειδάσης (ΜΑΟ).

Ενισχυμένος συστηματικός βήτα-αποκλεισμός (π.χ. μειωμένος καρδιακός ρυθμός, κατάθλιψη) έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια συνδυασμένης θεραπείας με αναστολείς CYP2D6 (π.χ. κινιδίνη,

φλουοξετίνη, παροξετίνη) και τιμολόλη.

Αν και με τις οφθαλμικές σταγόνες δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό, το διάλυμα μόνο του έχει μικρή ή καμία επίδραση στο μέγεθος της κόρης, έχει αναφερθεί περιστασιακά μυδρίαση, οφειλόμενη στην ταυτόχρονη χρήση οφθαλμικού διαλύματος βήτα-αποκλειστών και αδρεναλίνης (επινεφρίνης).

Οι βήτα-αποκλειστές μπορεί να αυξήσουν την υπογλυκαιμική επίδραση των αντιδιαβητικών παραγόντων.

Οι από του στόματος χορηγούμενοι βήτα-αδρενεργικοί αποκλειστές μπορεί να επιδεινώσουν την απότομη αντανακλαστική υπέρταση, η οποία μπορεί να ακολουθεί τη διακοπή της κλονιδίνης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση To DORZYLEA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την εγκυμοσύνη.

Δορζολαμίδη Δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά στοιχεία για εγκυμοσύνες που εκτέθηκαν στο φάρμακο. Σε κουνέλια, η δορζολαμίδη είχε τερατογόνο επίδραση σε δοσολογίες τοξικές για τη μητέρα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Τιμολόλη Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση της τιμολόλης σε έγκυες γυναίκες. Η τιμολόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Για να ελαττωθεί η συστηματική απορρόφηση, βλέπε παράγραφο 4.2.

Επιδημιολογικές μελέτες δεν κατέδειξαν επιδράσεις δυσπλασίας, αλλά δείχνουν ότι υπάρχει κίνδυνος για επιβράδυνση της ενδομήτριος ανάπτυξης, όταν οι βήτα- αποκλειστές χορηγούνται από το στόμα.

Επιπλέον, σημεία και συμπτώματα βήτα- αποκλεισμού (π.χ. βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική δυσχέρεια και υπογλυκαιμία) έχουν παρατηρηθεί σε νεογνά, όταν οι βήτα-αποκλειστές χορηγήθηκαν μέχρι τον τοκετό. Εάν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται μέχρι τον τοκετό, το νεογέννητο πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών της ζωής του.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν η δορζολαμίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Σε αρουραίους που θήλαζαν και ελάμβαναν δορζολαμίδη, παρατηρήθηκαν μειώσεις της αύξησης του σωματικού βάρους των απογόνων. Οι βήτα-αποκλειστές εκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, σε θεραπευτικές δόσεις τιμολόλης σε οφθαλμικές σταγόνες, δεν ενδέχεται να εμφανισθούν επαρκείς ποσότητες στο μητρικό γάλα για την παραγωγή κλινικών συμπτωμάτων βήτα-αποκλεισμού στο βρέφος. Για να μειωθεί η συστηματική απορρόφηση, βλέπε παράγραφο 4.2. Αν η θεραπεία με DORZYLEA είναι απαραίτητη, τότε δεν συνιστάται ο θηλασμός.

4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως θάμβος όρασης, μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και/ή χειρισμού μηχανημάτων ορισμένων ασθενών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε μία κλινική μελέτη με οφθαλμικές σταγόνες δορζολαμίδης/τιμολόλης χωρίς συντηρητικό οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συνάδουν με εκείνες που είχαν αναφερθεί προηγουμένως με οφθαλμικές σταγόνες δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό, υδροχλωρική δορζολαμίδη και/ή μηλεϊνική τιμολόλη.

Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, 1.035 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με οφθαλμικές σταγόνες δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό. Περίπου 2,4 % όλων των ασθενών διέκοψε τη θεραπεία με το φάρμακο με συντηρητικό λόγω τοπικών οφθαλμικών ανεπιθύμητων ενεργειών και περίπου το 1,2 %

όλων των ασθενών διέκοψε λόγω τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών οφειλόμενων σε αλλεργία ή υπερευαισθησία (όπως φλεγμονή των βλεφάρων και επιπεφυκίτιδα).

Ένα διάλυμα με οφθαλμικές σταγόνες δορζολαμίδης/τιμολόλης χωρίς συντηρητικό έδειξε ότι έχει παρόμοιο προφίλ ασφάλειας με τις οφθαλμικές σταγόνες δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό σε μία επαναλαμβανόμενων δόσεων διπλά τυφλή, συγκριτική μελέτη.

Όπως και άλλα οφθαλμικά φάρμακα που εφαρμόζονται τοπικά, η τιμολόλη απορροφάται στη συστηματική κυκλοφορία. Αυτό μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται με συστηματική θεραπεία με βήτα-αποκλειστές. Η επίπτωση των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση είναι χαμηλότερη από αυτή με συστηματική χορήγηση. Στις απαριθμούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με τους βήτα-αποκλειστές μετά από οφθαλμική χορήγηση.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με οφθαλμικές σταγόνες δορζολαμίδης/τιμολόλης χωρίς συντηρητικό ή με ένα από τα συστατικά του είτε κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών είτε κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία:

[Πολύ Συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100, <1/10) , Όχι Συχνές (≥1/1.000, <1/100) και Σπάνιες (≥ 1/10.000, <1/1.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)]

*Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν επίσης με οφθαλμικές σταγόνες δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

** Πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί με οφθαλμικούς βήτα-αποκλειστές, και πιθανόν να παρουσιαστούν με DORZYLEA.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-155 62 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ.: +302132040380/337, Ιστότοπος:// www.eof.gr).

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία όσον αφορά την υπερδοσολογία στον άνθρωπο μετά από τυχαία ή εσκεμμένη κατάποση του με οφθαλμικές σταγόνες δορζολαμίδης/τιμολόλης με ή χωρίς συντηρητικό.

Συμπτώματα Έχουν υπάρξει αναφορές υπερδοσολογίας από λάθος με οφθαλμικό διάλυμα μηλεϊνικής τιμολόλης που είχε ως αποτέλεσμα συστηματικές επιδράσεις παρόμοιες με εκείνες που εμφανίζονται με τους συστηματικούς βήτα-αδρενεργικούς αποκλειστές όπως ζάλη, κεφαλαλγία, δύσπνοια, βραδυκαρδία, βρογχόσπασμος και καρδιακή ανακοπή. Τα πιο συχνά σημεία και συμπτώματα που αναμένονται από την υπερδοσολογία με δορζολαμίδη είναι διαταραχές στο ισοζύγιο των ηλεκτρολυτών, εμφάνιση

κατάστασης οξέωσης και πιθανές επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Μόνο περιορισμένα στοιχεία είναι διαθέσιμα σχετικά με την υπερδοσολογία στον άνθρωπο από την τυχαία ή εσκεμμένη κατάποση της υδροχλωρικής δορζολαμίδης. Με την από του στόματος λήψη, έχει αναφερθεί υπνηλία. Κατά την τοπική χορήγηση έχουν αναφερθεί τα ακόλουθα: ναυτία, ζάλη, κεφαλαλγία, κόπωση, μη φυσιολογικά όνειρα και δυσφαγία.

Θεραπεία Η θεραπεία πρέπει να είναι συμπωματική και υποστηρικτική. Τα επίπεδα των ηλεκτρολυτών στον ορό (κυρίως το κάλιο) και το pH του αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται. Μελέτες έχουν δείξει, ότι η τιμολόλη δεν απομακρύνεται εύκολα με αιμοδιύλιση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και μυωτικά, βήτα-αποκλειστές, Τιμολόλη, συνδυασμοί. Κωδικός ATC: S01ED51 Μηχανισμός δράσης Το DORZYLEA αποτελείται από δύο συστατικά: την υδροχλωρική δορζολαμίδη και τη μηλεϊνική τιμολόλη. Το καθένα από αυτά τα δύο συστατικά ελαττώνει την αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση μειώνοντας την έκκριση του υδατοειδούς υγρού, αλλά αυτό γίνεται με διαφορετικό μηχανισμό δράσης.

Η υδροχλωρική δορζολαμίδη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της ανθρώπινης καρβονικής ανυδράσης II. Η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης κατά τη διαδικασία λειτουργίας του ακτινωτού σώματος του οφθαλμού, μειώνει την έκκριση του υδατοειδούς υγρού, ενδεχομένως μέσω της επιβράδυνσης του σχηματισμού διττανθρακικών ιόντων με επακόλουθη μείωση της μεταφοράς νατρίου και υγρών. Η μηλεϊνική τιμολόλη είναι ένας μη εκλεκτικός αποκλειστής των βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της μηλεϊνικής τιμολόλης στη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης προς το παρόν δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως, αν και μία μελέτη με φλουορεσκεΐνη και μελέτες τονογραφικές δείχνουν ότι η κύρια δράση της μπορεί να σχετίζεται με τη μειωμένη παραγωγή του υδατοειδούς υγρού. Εν τούτοις, σε μερικές μελέτες παρατηρήθηκε επίσης μία μικρή αύξηση στην ευκολία εκροής του υδατοειδούς υγρού. Η συνδυασμένη επίδραση αυτών των δύο παραγόντων οδηγεί σε επιπλέον μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ) συγκρινόμενη με τη χορήγηση καθενός συστατικού μεμονωμένα.

Μετά την τοπική χορήγηση, το DORZYLEA μειώνει την αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, είτε αυτή συνδέεται με γλαύκωμα είτε όχι. Η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση είναι ένας μείζων παράγοντας κινδύνου στην παθογένεση της βλάβης του οπτικού νεύρου και της απώλειας οπτικού πεδίου λόγω γλαυκώματος. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μειώνει την ενδοφθάλμια πίεση χωρίς τις συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες των μυωτικών όπως νυκταλωπία, σπασμός κατά την προσαρμογή και μύση.

Φαρμακοδυναμικές Επιδράσεις Κλινικές επιδράσεις Κλινικές μελέτες διάρκειας έως 15 μηνών διεξήχθησαν για να συγκρίνουν την επίδραση των οφθαλμικών σταγόνων δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό δύο φορές ημερησίως (χορήγηση το πρωί και κατά την κατάκλιση) στη μείωση της ΕΟΠ με αυτή της 0,5 % τιμολόλης και 2,0 % δορζολαμίδης χορηγούμενες ξεχωριστά και ταυτόχρονα, σε ασθενείς με γλαύκωμα ή οφθαλμική υπερτονία για τους οποίους η ταυτόχρονη θεραπεία θεωρήθηκε κατάλληλη στις μελέτες. Σε αυτές περιελήφθησαν τόσο ασθενείς που δεν ακολουθούσαν θεραπευτική αγωγή όσο και ασθενείς που δεν ελέγχονταν επαρκώς με μονοθεραπεία με τιμολόλη. Στους περισσότερους ασθενείς χορηγήθηκε μονοθεραπεία με τοπικούς βήτα- αποκλειστές πριν την ένταξη στη μελέτη. Σε μία ανάλυση των συνδυασμένων μελετών, η επίδραση των οφθαλμικών σταγόνων δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό δύο φορές ημερησίως στη μείωση της ΕΟΠ ήταν μεγαλύτερη από αυτή της μονοθεραπείας είτε με 2 % δορζολαμίδη τρεις φορές την ημέρα ή με 0,5 % τιμολόλη δύο φορές ημερησίως. Η επίδραση οφθαλμικών σταγόνων δορζολαμίδης/τιμολόλης με

συντηρητικό δύο φορές ημερησίως στη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης ήταν ισοδύναμη με αυτή της ταυτόχρονης θεραπείας με δορζολαμίδη δύο φορές ημερησίως και τιμολόλη δύο φορές ημερησίως. Η επίδραση οφθαλμικών σταγόνων δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό δύο φορές ημερησίως στη μείωση της ΕΟΠ αποδείχθηκε όταν μετρήθηκε σε διάφορες χρονικές στιγμές σε όλη τη διάρκεια της ημέρας και αυτή η επίδραση διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χορήγησης.

Σε μία μελέτη ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία, παράλληλη, διπλά - τυφλή με 261 ασθενείς με αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση ≥ 22 mm Hg στον ένα ή και στους δύο οφθαλμούς, η οφθαλμικές σταγόνες δορζολαμίδης/τιμολόλης χωρίς συντηρητικό είχαν αποτέλεσμα τη μείωση της ΕΟΠ, ισοδύναμο με αυτό των οφθαλμικών σταγόνων δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό. Το προφίλ ασφάλειας των οφθαλμικών σταγόνων δορζολαμίδης/τιμολόλης χωρίς συντηρητικό ήταν παρόμοιο με αυτό των οφθαλμικών σταγόνων δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό.

Έχει διεξαχθεί μία ελεγχόμενη μελέτη 3 μηνών με πρωταρχικό στόχο την τεκμηρίωση της ασφάλειας οφθαλμικού διαλύματος 2% υδροχλωρικής δορζολαμίδης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών. Σ' αυτή τη μελέτη, 30 ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών και μεγαλύτεροι από ή έως 2 ετών, των οποίων η ΕΟΠ δεν ελεγχόταν επαρκώς με μονοθεραπεία με δορζολαμίδη ή τιμολόλη, έλαβαν οφθαλμικές σταγόνες δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό σε μία ανοιχτή μελέτη. Η αποτελεσματικότητα σ' αυτούς τους ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί. Σ' αυτή τη μικρή ομάδα ασθενών, η χορήγηση οφθαλμικών σταγόνων δορζολαμίδης/τιμολόλης με συντηρητικό δύο φορές την ημέρα ήταν γενικά καλά ανεκτή με 19 ασθενείς να ολοκληρώνουν τη θεραπεία και 11 ασθενείς να διακόπτουν για χειρουργική επέμβαση, αλλαγή της θεραπείας ή άλλους λόγους.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Υδροχλωρική δορζολαμίδη Αντίθετα με τους χορηγούμενους από το στόμα αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης, η τοπική χορήγηση της υδροχλωρικής δορζολαμίδης επιτρέπει στη δραστική ουσία να ασκεί τη δράση της απ' ευθείας στον οφθαλμό σε αισθητά χαμηλότερες δόσεις και ως εκ τούτου με μικρότερη συστηματική έκθεση. Σε κλινικές μελέτες, αυτό είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της ΕΟΠ χωρίς την εμφάνιση διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας ή μεταβολές των ηλεκτρολυτών που είναι χαρακτηριστικό των από του στόματος χορηγουμένων αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης.

Όταν η δορζολαμίδη χορηγείται τοπικά, εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία. Για την εκτίμηση της πιθανής συστηματικής αναστολής της καρβονικής ανυδράσης μετά από τοπική χορήγηση, μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις της δραστικής ουσίας και του μεταβολίτη στα ερυθρά αιμοσφαίρια και στο πλάσμα, καθώς επίσης και η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Κατά τη μακροχρόνια χορήγηση η δορζολαμίδη συσσωρεύεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια ως αποτέλεσμα της εκλεκτικής σύνδεσης με την CA-II ενώ εξαιρετικά χαμηλές συγκεντρώσεις ελεύθερου ενεργού φαρμάκου παραμένουν στο πλάσμα. Η αρχική δραστική ουσία σχηματίζει ένα Ν-αποαιθυλιωμένο μεταβολίτη ο οποίος αναστέλλει την CA-II σε μικρότερο βαθμό από ότι η αρχική δραστική ουσία ενώ επίσης αναστέλλει και ένα λιγότερο δραστικό ισοένζυμο (CA-I). Ο μεταβολίτης επίσης συσσωρεύεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια όπου συνδέεται πρωτίστως με την CA-Ι. Η δορζολαμίδη συνδέεται σε μέτριο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 33 %). Η δορζολαμίδη απεκκρίνεται κυρίως από τα ούρα αμετάβλητη, ενώ ο μεταβολίτης επίσης αποβάλλεται στα ούρα. Μετά το τέλος της χορήγησης, η δορζολαμίδη απομακρύνεται από τα ερυθρά αιμοσφαίρια μη γραμμικά, με αποτέλεσμα αρχικά να έχουμε ταχεία ελάττωση στη συγκέντρωση της δραστικής ουσίας, η οποία ακολουθείται από μία φάση βραδύτερης αποβολής με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου τεσσάρων μηνών.

Όταν η δορζολαμίδη χορηγήθηκε από το στόμα ώστε να προσομοιάζει με την υψηλότερη συστηματική έκθεση μετά από μακροχρόνια τοπική οφθαλμική χορήγηση, επιτεύχθηκε σταθεροποιημένη κατάσταση μέσα σε 13 εβδομάδες. Στην σταθεροποιημένη κατάσταση, πράγματι δεν υπήρχε καθόλου ελεύθερη δραστική ουσία ή μεταβολίτης στο πλάσμα. Η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης στα ερυθρά αιμοσφαίρια ήταν μικρότερη από αυτήν που αναμενόταν να είναι απαραίτητη για τη φαρμακολογική επίδραση στη νεφρική

λειτουργία ή την αναπνευστική. Παρόμοια φαρμακοκινητικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν μετά από χρόνια τοπική χορήγηση υδροχλωρικής δορζολαμίδης. Ωστόσο σε μερικούς ηλικιωμένους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κατ' εκτίμηση CrCl 30 - 60 ml/min) βρέθηκαν υψηλότερες συγκεντρώσεις του μεταβολίτη στα ερυθρά αιμοσφαίρια, αλλά όχι ιδιαίτερης σημασίας διαφορές στην αναστολή της καρβονικής ανυδράσης ενώ καμία κλινικά σημαντική συστηματική ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποδόθηκε σε αυτό το εύρημα.

Μηλεϊνική τιμολόλη Σε μία μελέτη όπου μετρήθηκε η συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στο πλάσμα έξι ατόμων, η συστηματική έκθεση στην τιμολόλη εκτιμήθηκε μετά από τοπική χορήγηση του οφθαλμικού διαλύματος τιμολόλης 0,5% δύο φορές ημερησίως. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά την πρωινή χορήγηση ήταν 0,46 ng/ml και μετά την απογευματινή δόση ήταν 0,35 ng/ml.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Το οφθαλμικό και συστηματικό προφίλ ασφάλειας των μεμονωμένων συστατικών είναι καλά τεκμηριωμένο.

Δορζολαμίδη Σε κουνέλια, όταν χορηγήθηκε η δορζολαμίδη σε τοξικές για τη μητέρα δόσεις που σχετίσθηκαν με μεταβολική οξέωση, παρατηρήθηκαν δυσμορφίες των σπονδυλικών σωμάτων.

Τιμολόλη Μελέτες στα ζώα δεν έχουν δείξει τερατογόνο δράση.

Επιπλέον, δεν εμφανίσθηκαν οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε πειραματόζωα που τους χορηγήθηκε τοπικά οφθαλμικό διάλυμα υδροχλωρικής δορζολαμίδης και μηλεϊνικής τιμολόλης ή με ταυτόχρονη χορήγηση υδροχλωρικής δορζολαμίδης και μηλεϊνικής τιμολόλης. Μελέτες in vivo και in vitro με κάθε ένα από τα συστατικά δεν αποκάλυψαν πιθανή μεταλλαξιογόνο δράση. Γι' αυτό, με θεραπευτικές δόσεις DORZYLEA δεν αναμένεται κανένας σημαντικός κίνδυνος για την ανθρώπινη ασφάλεια.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος των εκδοχών

Υδροξυαιθυλοκυτταρίνη (4000 - 5000 mPa∙s)

Μαννιτόλη Κιτρικό νάτριο Υδροξείδιο νατρίου (για τη ρύθμιση του pH)

Ενέσιμο ύδωρ

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια για τους περιέκτες μίας δόσης των 0.3 ml.

2 χρόνια για τους περιέκτες μίας δόσης των 0.2 ml.

Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται περισσότερο από 3 μήνες μετά από το πρώτο άνοιγμα του φακελίσκου.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη φύλαξη

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Το περιεχόμενο του περιέκτη μίας δόσης προορίζεται για άμεση χρήση μετά το άνοιγμα.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

To DORZYLEA διατίθεται σε περιέκτες μίας δόσης από χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (LPDE). Δύο σειρές των 5 περιεκτών μίας δόσης είναι συκευασμένες σε έναν φακελίσκο αλουμινίου.

Οι συσκευασίες περιέχουν 10, 20, 30, 50, 60, 100 ή 120 περιέκτες μίας δόσης των 0.2 ml ή 0.3 ml ο καθένας.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Pharma Stulln GmbH Werksstrasse 3 92551 Stulln Deutschland Tel. 09435 3008 – 0 Fax. 09435 3008 – 99 E-Mail: info@pharmastulln.de Τοπικός αντιπρόσωπος Zwitter Pharmaceuticals LTD 34-36 Pentelis Avenue 15234 Athens Greece Tel. 0030 2106821098 Fax. 0030 2106821098 Email: zwitter@zwitter.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

99736/16/20-12-2019

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Δεκεμβρίου 2019

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ