EDOXABAN-PHARMAPATH — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 15 mg περιέχει 15 mg εδοξαμπάνης (ως μονοϋδρική τοσυλική).

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 30 mg περιέχει 30 mg εδοξαμπάνης (ως μονοϋδρική τοσυλική).

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 60 mg περιέχει 60 mg εδοξαμπάνης (ως μονοϋδρική τοσυλική).

Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε δισκίο περιέχει 39,47 mg λακτόζης.

Κάθε δισκίο περιέχει 78,94 mg λακτόζης.

Κάθε δισκίο περιέχει 157,88 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Πορτοκαλί, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο (διάμετρος περίπου 6,5 mm).

Ροζ, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, με χαραγή στη μία πλευρά (διάμετρος περίπου 8,6 mm).

Το δισκίο μπορεί να διαιρεθεί σε ίσες δόσεις.

Κίτρινα, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, με χαραγή στη μία πλευρά (διάμετρος περίπου 10,5 mm).

Το δισκίο μπορεί να διαιρεθεί σε ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Edoxaban/PharmaPath ενδείκνυται για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή (ΜΒΚΜ)

με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου, όπως συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, ηλικία ≥ 75 ετών, σακχαρώδη διαβήτη, προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΠΙΕ).

Το Edoxaban/PharmaPath ενδείκνυται για τη θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ), και για την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.4 για αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με ΠΕ).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής Η συνιστώμενη δόση είναι 60 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως.

Η θεραπεία με εδοξαμπάνη σε ασθενείς με ΜΒΚΜ θα πρέπει να είναι μακροχρόνια.

Θεραπεία της ΕΒΦΘ, θεραπεία της ΠΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (ΦΘΕ)

Η συνιστώμενη δόση είναι 60 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως μετά την αρχική χρήση παρεντερικού αντιπηκτικού για τουλάχιστον 5 ημέρες (βλ. παράγραφο 5.1). Η εδοξαμπάνη και το αρχικό παρεντερικό αντιπηκτικό δεν θα πρέπει να συγχορηγούνται.

Η διάρκεια της αγωγής για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και της ΠΕ (φλεβικής θρομβοεμβολής [ΦΘΕ]), και την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ πρέπει να εξατομικεύεται μετά από προσεκτική αξιολόγηση του θεραπευτικού οφέλους έναντι του κινδύνου αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4). Σύντομη διάρκεια θεραπείας (τουλάχιστον 3 μήνες) θα πρέπει να βασίζεται σε παροδικούς παράγοντες κινδύνου (π.χ.

πρόσφατη χειρουργική επέμβαση, τραύμα, ακινητοποίηση) και μεγαλύτερες διάρκειες θεραπείας θα πρέπει να βασίζονται σε μόνιμους παράγοντες κινδύνου ή ιδιοπαθείς ΕΒΦΘ ή ΠΕ.

Για ΜΒΚΜ και ΦΘΕ η συνιστώμενη δόση είναι 30 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με έναν ή περισσότερους από τους παρακάτω κλινικούς παράγοντες:

• Μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) 15 - 50 mL/min)

• Χαμηλό σωματικό βάρος ≤ 60 kg

• Συγχορήγηση των παρακάτω αναστολέων της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp): κυκλοσπορίνη, δρονεδαρόνη, ερυθρομυκίνη ή κετοκοναζόλη.

Πίνακας 1: Περίληψη της δοσολογίας σε ΜΒΚΜ και ΦΘΕ (ΕΒΦΘ και ΠΕ)

Παράλειψη δόσεων Εάν παραλειφθεί μια δόση εδοξαμπάνης, η δόση θα πρέπει να λαμβάνεται αμέσως και κατόπιν να συνεχίζεται την επόμενη μέρα με πρόσληψη άπαξ ημερησίως όπως συνιστάται. Ο ασθενής δεν θα πρέπει να διπλασιάσει τη συνταγογραφηθείσα δόση εντός της ίδιας ημέρας για να αναπληρώσει τη δόση που παρέλειψε.

Αλλαγή από και σε εδοξαμπάνη Η συνεχιζόμενη αντιπηκτική θεραπεία είναι σημαντική σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και ΦΘΕ. Μπορεί να υπάρχουν περιπτώσεις που δικαιολογούν μια αλλαγή στην αντιπηκτική θεραπεία (Πίνακας 2).

Πίνακας 2: Αλλαγή στην αντιπηκτική θεραπεία σε ΜΒΚΜ και ΦΘΕ (ΕΒΦΘ και ΠΕ)

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένος πληθυσμός Δεν απαιτείται μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται σε όλους τους ασθενείς υπολογίζοντας την CrCl πριν την έναρξη της αγωγής με εδοξαμπάνη για να αποκλεισθούν ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (δηλαδή CrCl < 15 mL/min), να χρησιμοποιηθεί η σωστή δόση εδοξαμπάνης σε ασθενείς με CrCl 15 – 50 mL/min (30 mg άπαξ ημερησίως), σε ασθενείς με CrCl > 50 mL/min (60 mg άπαξ ημερησίως) και κατά τη λήψη αποφάσεων σχετικά με τη χρήση της εδοξαμπάνης σε ασθενείς με αυξημένη CrCl (βλ. παράγραφο 4.4).

Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει επίσης να αξιολογείται όταν υπάρχει υποψία μεταβολής της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της αγωγής (π.χ. υποογκαιμία, αφυδάτωση, και σε περίπτωση συγχορήγησης συγκεκριμένων φαρμακευτικών προϊόντων).

Η μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας (CrCl σε mL/min) κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης της εδοξαμπάνης ήταν η μέθοδος Cockcroft-Gault. Ο τύπος είναι όπως παρουσιάζεται παρακάτω:

• Για την κρεατινίνη σε µmol/L:

1,23 × (140-ηλικία [έτη]) × βάρος [kg] (× 0,85 εάν πρόκειται για γυναίκα)

κρεατινίνη ορού [µmol/L]

• Για την κρεατινίνη σε mg/dL:

(140-ηλικία [έτη]) × βάρος [kg] (× 0,85 εάν πρόκειται για γυναίκα)

72 × κρεατινίνη ορού [mg/dL] Αυτή η μέθοδος συνιστάται όταν αξιολογείται η CrCl των ασθενών πριν και κατά τη διάρκεια της αγωγής με εδοξαμπάνη.

Σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl > 50 – 80 mL/min), η συνιστώμενη δόση είναι 60 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως.

Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 15 – 50 mL/min), η συνιστώμενη δόση είναι 30 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε ασθενείς µε νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) (CrCl < 15 mL/min) ή που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η χρήση της εδοξαμπάνης δεν ενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Η εδοξαμπάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετιζόμενο κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.3).

Η εδοξαμπάνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία η συνιστώμενη δόση είναι 60 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). Η εδοξαμπάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή ασπαραγινική τρανσαμινάση (AST) >2 x το ανώτατο όριο του φυσιολογικού (ULN)) ή ολική χολερυθρίνη ≥1,5 x ULN, αποκλείσθηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, η εδοξαμπάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Πριν από την έναρξη της θεραπείας με εδοξαμπάνη, θα πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας.

Σωματικό βάρος Για ασθενείς με σωματικό βάρος ≤ 60 kg, η συνιστώμενη δόση είναι 30 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2).

Φύλο Δεν απαιτείται μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Συγχορήγηση του Edoxaban/PharmaPath με αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)

Σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα Edoxaban/PharmaPath και τους ακόλουθους αναστολείς της P-gp: κυκλοσπορίνη, δρονεδαρόνη, ερυθρομυκίνη ή κετοκοναζόλη, η συνιστώμενη δόση του Edoxaban/PharmaPath είναι 30 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.5).

Δεν απαιτείται μείωση της δόσης για τη συγχορήγηση αμιωδαρόνης, κινιδίνης ή βεραπαμίλης (βλ.

Δεν έχει μελετηθεί η χρήση του Edoxaban/PharmaPath με άλλους αναστολείς της P-gp, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της HIV πρωτεάσης.

Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή Το Edoxaban/PharmaPath μπορεί να ξεκινά ή να συνεχίζεται σε ασθενείς που ενδέχεται να χρειάζονται καρδιομετατροπή. Για καθοδηγούμενη από διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα (ΤΕΕ)

καρδιομετατροπή σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντιπηκτικά, η θεραπεία με Edoxaban/PharmaPath θα πρέπει να ξεκινά τουλάχιστον 2 ώρες πριν από την καρδιομετατροπή προκειμένου να εξασφαλιστεί επαρκής αντιπηκτικότητα (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Καρδιομετατροπή θα πρέπει να πραγματοποιείται το αργότερο 12 ώρες μετά τη δόση του Edoxaban/PharmaPath την ημέρα της διαδικασίας.

Για όλους τους ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή: Πριν από την καρδιομετατροπή θα πρέπει να αναζητάται επιβεβαίωση ότι ο ασθενής έχει λάβει το Edoxaban/PharmaPath όπως έχει συνταγογραφηθεί. Αποφάσεις σχετικά με την έναρξη και τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να ακολουθούν τις καθορισμένες κατευθυντήριες γραμμές για την αντιπηκτική θεραπεία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή.

Η εδοξαμπάνη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από τη γέννηση έως 18 ετών με επιβεβαιωμένο επεισόδιο ΦΘΕ (ΠΕ ή/και ΕΒΦΘ), καθώς η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ΦΘΕ περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2.

Τρόπος χορήγησης Για από στόματος χρήση.

Η εδοξαμπάνη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).

Για ασθενείς που δεν είναι σε θέση να καταπίνουν τα δισκία ολόκληρα, τα δισκία Edoxaban/PharmaPath μπορούν να θρυμματίζονται και να αναμιγνύονται με νερό ή φρουτόκρεμα και να χορηγούνται αμέσως από στόματος (βλ. παράγραφο 5.2).

Εναλλακτικά, τα δισκία Edoxaban/PharmaPath μπορούν να θρυμματίζονται και να εναιωρούνται σε μικρή ποσότητα νερού και να χορηγούνται αμέσως μέσω ρινογαστρικού σωλήνα ή σωλήνα γαστρικής σίτισης ο οποίος μετά πρέπει να εκπλένεται με νερό (βλ. παράγραφο 5.2). Τα θρυμματισμένα δισκία Edoxaban/PharmaPath παραμένουν σταθερά σε νερό και φρουτόκρεμα για έως και 4 ώρες.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Κλινικά σημαντική ενεργός αιμορραγία.

Ηπατική νόσος σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας.

Βλάβη ή κατάσταση, εάν θεωρείται ότι αποτελεί σημαντικό κίνδυνο για μείζονα αιμορραγία. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει παρούσα ή πρόσφατη γαστρεντερική εξέλκωση, παρουσία κακοηθών νεοπλασμάτων σε υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη κάκωση του εγκεφάλου ή της σπονδυλικής στήλης, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης ή οφθαλμών, πρόσφατη ενδοκρανιακή αιμορραγία, γνωστούς οισοφαγικούς κιρσούς ή υπόνοια ύπαρξής τους, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδορραχιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές ανωμαλίες.

Μη ελεγχόμενη σοβαρή υπέρταση.

Η ταυτόχρονη θεραπεία μαζί με άλλα αντιπηκτικά π.χ. ΜΚΗ, ΗΜΜΒ (ενοξαπαρίνη, δαλτεπαρίνη κτλ.), παράγωγα ηπαρίνης (fondaparinux κτλ.), από στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, ριβαροξαμπάνη, απιξαμπάνη κτλ.) δεν συνιστάται εκτός ειδικών συνθηκών αλλαγής από στόματος αντιπηκτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2) ή όταν η ΜΚΗ δίνεται σε δόσεις απαραίτητες για τη διατήρηση ενός ανοικτού κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα (βλ.

Εγκυμοσύνη και θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η εδοξαμπάνη 15 mg δεν ενδείκνυται ως μονοθεραπεία, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα. Ενδείκνυται μόνο στη διαδικασία αλλαγής από εδοξαμπάνη 30 mg (ασθενείς με έναν ή περισσότερους κλινικούς παράγοντες για αυξημένη έκθεση, βλ. πίνακα 1) σε ΑΒΚ, μαζί με την κατάλληλη δόση του ΑΒΚ (βλ. πίνακα 2, παράγραφο 4.2).

Κίνδυνος αιμορραγίας Η εδοξαμπάνη αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας και μπορεί να προκαλέσει σοβαρή, δυνητικά θανατηφόρα αιμορραγία. Η εδοξαμπάνη, όπως και άλλα αντιπηκτικά, συνιστάται να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η χορήγηση της εδοξαμπάνης θα πρέπει να διακόπτεται εάν παρουσιαστεί σοβαρή αιμορραγία (βλ. παραγράφους 4.8 και 4.9).

Στις κλινικές μελέτες αιμορραγία των βλεννογόνων (π.χ. επίσταξη, από το γαστρεντερικό, το ουρογεννητικό) και αναιμία έχουν φανεί πιο συχνά κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με εδοξαμπάνη σε σύγκριση με τη θεραπεία με ΑΒΚ. Συνεπώς, επιπρόσθετα στην επαρκή κλινική παρατήρηση, η εργαστηριακή εξέταση της αιμοσφαιρίνης/αιματοκρίτη θα μπορούσε να έχει αξία για την ανίχνευση λανθάνουσας αιμορραγίας, όπως κρίνεται κατάλληλο.

Ορισμένες υποομάδες ασθενών, όπως αναγράφεται παρακάτω, έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.

Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα αιμορραγικών επιπλοκών και αναιμίας μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Οποιαδήποτε ανεξήγητη πτώση της αιμοσφαιρίνης ή της αρτηριακής πίεσης πρέπει να οδηγήσει σε διερεύνηση για αιμορραγική εστία.

Η αντιπηκτική δράση της εδοξαμπάνης δεν μπορεί να παρακολουθείται αξιόπιστα με τυπικές εργαστηριακές δοκιμασίες.

Δεν υπάρχει διαθέσιμος ειδικός αντιπηκτικός παράγοντας αντιστροφής για την εδοξαμπάνη (βλ.

παράγραφο 4.9).

Η αιμοκάθαρση δεν συνεισφέρει σημαντικά στην κάθαρση της εδοξαμπάνης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι Η συγχορήγηση της εδοξαμπάνης με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ) σε ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να γίνεται με προσοχή λόγω του δυνητικά υψηλότερου κινδύνου αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5).

Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) στο πλάσμα για άτομα με ήπια (CrCl > 50 - 80 mL/min), μέτρια (CrCl 30 - 50 mL/min) και σοβαρή (CrCl < 30 mL/min αλλά που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση) νεφρική δυσλειτουργία αυξήθηκε κατά 32%, 74% και 72%, αντίστοιχα, σε σχέση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2 για μείωση της δόσης).

Το Edoxaban/PharmaPath δεν συνιστάται σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου ή που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Νεφρική λειτουργία σε ΜΒΚΜ Παρατηρήθηκε μια τάση μείωσης της αποτελεσματικότητας με την αύξηση της CrCl για την εδοξαμπάνη σε σύγκριση με καλά ρυθμισμένη βαρφαρίνη (βλ. παράγραφο 5.1 για τη μελέτη ENGAGE AF-TIMI 48 και πρόσθετα δεδομένα από τις μελέτες E314 και ETNA-AF).

Η εδοξαμπάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και υψηλή CrCl μόνο μετά από μια προσεκτική αξιολόγηση του ατομικού θρομβοεμβολικού κινδύνου και του κινδύνου αιμορραγίας.

Αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας: η CrCl θα πρέπει να παρακολουθείται κατά την έναρξη της θεραπείας σε όλους τους ασθενείς και κατόπιν, όταν ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.2).

Η εδοξαμπάνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Η εδοξαμπάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα (ALT/AST >2 x ULN) ή ολική χολερυθρίνη ≥1,5 x ULN αποκλείσθηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, η εδοξαμπάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Πριν από την έναρξη της θεραπείας με εδοξαμπάνη, θα πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας.

Συνιστάται περιοδική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με εδοξαμπάνη μετά το 1 έτος.

Διακοπή για χειρουργικές και άλλες παρεμβάσεις Εάν η αντιπηκτική αγωγή πρέπει να διακοπεί για τη μείωση του κινδύνου αιμορραγίας με χειρουργικές ή άλλες διαδικασίες, η εδοξαμπάνη θα πρέπει να διακόπτεται το συντομότερο δυνατό και κατά προτίμηση τουλάχιστον 24 ώρες πριν από τη διαδικασία.

Προκειμένου να αποφασισθεί εάν μια διαδικασία θα πρέπει να καθυστερήσει μέχρι 24 ώρες μετά την τελευταία δόση της εδοξαμπάνης, ο αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας πρέπει να αξιολογηθεί έναντι του επείγοντος της παρέμβασης. Η εδοξαμπάνη πρέπει να αρχίσει ξανά μετά τις χειρουργικές ή άλλες διαδικασίες, εφόσον έχει δημιουργηθεί επαρκής αιμόσταση, σημειώνοντας ότι ο χρόνος για την έναρξη της αντιπηκτικής θεραπευτικής δράσης της εδοξαμπάνης είναι 1 – 2 ώρες. Εάν δεν μπορούν να λαμβάνονται από στόματος φαρμακευτικά προϊόντα κατά τη διάρκεια ή μετά τη χειρουργική παρέμβαση, θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση παρεντερικού αντιπηκτικού και στη συνέχεια αλλαγή σε από στόματος εδοξαμπάνη άπαξ ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).

Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την αιμόσταση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Αυτά περιλαμβάνουν το ΑΣΟ, τους αναστολείς του P2Y των αιμοπεταλίων, άλλους αντιθρομβωτικούς παράγοντες, την ινωδολυτική θεραπεία, τους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ή τους αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης νοραδρεναλίνης (SNRIs) και τα χρόνια μη στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) (βλ.

Προσθετικές καρδιακές βαλβίδες και μέτρια έως σοβαρή στένωση μιτροειδούς Η εδοξαμπάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μηχανικές καρδιακές βαλβίδες, σε ασθενείς κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών μετά την εμφύτευση βιοπροσθετικής καρδιακής βαλβίδας, με ή χωρίς κολπική μαρμαρυγή, ή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή στένωση μιτροειδούς. Συνεπώς, δεν συνιστάται η χρήση της εδοξαμπάνης σε αυτούς τους ασθενείς.

Αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με ΠΕ ή ασθενείς που απαιτούν θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή Η εδοξαμπάνη δεν συνιστάται ως εναλλακτική θεραπεία για τη ΜΚΗ σε ασθενείς με πνευμονική εμβολή, που είναι αιμοδυναμικά ασταθείς ή μπορεί να υποβληθούν σε θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή, δεδομένου ότι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εδοξαμπάνης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτές τις κλινικές καταστάσεις.

Ασθενείς με ενεργό καρκίνο Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εδοξαμπάνης στη θεραπεία ή/και την πρόληψη της ΦΘΕ σε ασθενείς με ενεργό καρκίνο δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Τα αντιπηκτικά άμεσης δράσης που χορηγούνται από το στόμα, όπως η εδοξαμπάνη, δεν συνιστώνται σε ασθενείς που πάσχουν από αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και έχουν ιστορικό θρόμβωσης. Ιδίως στους ασθενείς που είναι τριπλά θετικοί (σε αντιπηκτικό κατά του λύκου, σε αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και σε αντισώματα έναντι της β2 γλυκοπρωτεΐνης I), η θεραπεία με αντιπηκτικά άμεσης δράσης που χορηγούνται από το στόμα μπορεί να συνδέεται με αυξημένα ποσοστά πολλαπλών θρομβωτικών επεισοδίων σε σύγκριση με τις θεραπείες με ανταγωνιστή της βιταμίνης K.

Εργαστηριακές παράμετροι πήξης Αν και η θεραπεία με εδοξαμπάνη δεν απαιτεί τακτική παρακολούθηση, η επίδραση στην αντιπηκτική αγωγή μπορεί να υπολογιστεί με μια βαθμονομημένη ποσοτική εξέταση της δραστικότητας έναντι του παράγοντα Xa (αντι-FXa) η οποία μπορεί να βοηθήσει στη λήψη κλινικών αποφάσεων σε ορισμένες περιπτώσεις, όπως π.χ. υπερδοσολογία και επείγουσα χειρουργική επέμβαση (βλ. επίσης παράγραφο 5.2).

Η εδοξαμπάνη παρατείνει τις τυπικές δοκιμασίες πήξης, όπως ο χρόνος προθρομβίνης (ΡΤ), το INR και ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT), ως αποτέλεσμα της αναστολής του

παράγοντα Xa (FXa). Οι αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτές τις δοκιμασίες πήξης του αίματος στην αναμενόμενη θεραπευτική δόση, ωστόσο, είναι μικρές, υποκείμενες σε υψηλό βαθμό μεταβλητότητας και δεν είναι χρήσιμες στην παρακολούθηση της αντιπηκτικής δράσης της εδοξαμπάνης.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η εδοξαμπάνη απορροφάται κυρίως στον ανώτερο γαστρεντερικό σωλήνα (ΓΣ). Έτσι, τα φαρμακευτικά προϊόντα ή οι νόσοι που αυξάνουν τη γαστρική κένωση και την κινητικότητα του εντέρου έχουν τη δυνατότητα μείωσης της διάλυσης και της απορρόφησης της εδοξαμπάνης.

Αναστολείς της P-gp Η εδοξαμπάνη αποτελεί υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής P-gp. Σε μελέτες φαρμακοκινητικής (ΦΚ), η συγχορήγηση της εδοξαμπάνης με τους αναστολείς της P-gp κυκλοσπορίνη, δρονεδαρόνη, ερυθρομυκίνη, κετοκοναζόλη, κινιδίνη ή βεραπαμίλη οδήγησε σε αυξημένες συγκεντρώσεις εδοξαμπάνης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση της εδοξαμπάνης με κυκλοσπορίνη, δρονεδαρόνη, ερυθρομυκίνη ή κετοκοναζόλη απαιτεί μείωση της δόσης σε 30 mg άπαξ ημερησίως. Η συγχορήγηση της εδοξαμπάνης με κινιδίνη, βεραπαμίλη ή αμιωδαρόνη δεν απαιτεί μείωση της δόσης βάσει κλινικών δεδομένων (βλ. παράγραφο 4.2).

Δεν έχει μελετηθεί η χρήση της εδοξαμπάνης με άλλους αναστολείς της P-gp, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της πρωτεάσης του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV).

Κατά τη συγχορήγηση, η εδοξαμπάνη 30 mg άπαξ ημερησίως πρέπει να χορηγείται με τους ακόλουθους αναστολείς της P-gp:

• Κυκλοσπορίνη: Η συγχορήγηση άπαξ δόσης 500 mg κυκλοσπορίνης με άπαξ δόση 60 mg εδοξαμπάνης αύξησε την AUC και τη μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (C ) της εδοξαμπάνης max κατά 73% και 74%, αντίστοιχα.

• Δρονεδαρόνη: Η συγχορήγηση 400 mg δρονεδαρόνης δις ημερησίως για 7 ημέρες με άπαξ δόση 60 mg εδοξαμπάνης την ημέρα 5 αύξησε την AUC και τη C της εδοξαμπάνης κατά 85% και max 46%, αντίστοιχα.

• Ερυθρομυκίνη: Η συγχορήγηση 500 mg ερυθρομυκίνης τέσσερις φορές ημερησίως για 8 ημέρες με άπαξ δόση 60 mg εδοξαμπάνης την ημέρα 7 αύξησε την AUC και τη C της εδοξαμπάνης max κατά 85% και 68%, αντίστοιχα.

• Κετοκοναζόλη: Η συγχορήγηση 400 mg κετοκοναζόλης άπαξ ημερησίως για 7 ημέρες με άπαξ δόση 60 mg εδοξαμπάνης την ημέρα 4 αύξησε την AUC και τη C της εδοξαμπάνης κατά 87% max και 89%, αντίστοιχα.

Κατά τη συγχορήγηση, η εδοξαμπάνη 60 mg άπαξ ημερησίως ενδείκνυται με τους ακόλουθους αναστολείς της P-gp:

• Κινιδίνη: Η συγχορήγηση 300 mg κινιδίνης άπαξ ημερησίως τις ημέρες 1 και 4 και τρεις φορές ημερησίως τις ημέρες 2 και 3, με άπαξ δόση 60 mg εδοξαμπάνης την ημέρα 3, αύξησε την AUC της εδοξαμπάνης σε διάστημα 24 ωρών κατά 77% και τη C κατά 85%, αντίστοιχα.

max

• Βεραπαμίλη: Η συγχορήγηση 240 mg βεραπαμίλης άπαξ ημερησίως για 11 ημέρες με άπαξ δόση 60 mg εδοξαμπάνης την ημέρα 10 αύξησε την AUC και τη C της εδοξαμπάνης κατά περίπου max 53%.

• Αμιωδαρόνη: Η συγχορήγηση 400 mg αμιωδαρόνης άπαξ ημερησίως με άπαξ ημερήσια δόση 60 mg εδοξαμπάνης αύξησε την AUC κατά 40% και τη C κατά 66%. Αυτό δεν θεωρήθηκε max κλινικά σημαντικό. Στη μελέτη ENGAGE AF-TIMI 48 σε ΜΒΚΜ, τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας ήταν παρόμοια για άτομα με και χωρίς συγχορήγηση αμιωδαρόνης.

• Κλαριθρομυκίνη: Η συγχορήγηση (500 mg δις ημερησίως) κλαριθρομυκίνης για 10 ημέρες με άπαξ δόση 60 mg εδοξαμπάνης την ημέρα 9 αύξησε την AUC και τη C της εδοξαμπάνης κατά max περίπου 53% και 27%, αντίστοιχα.

Επαγωγείς της P-gp Η συγχορήγηση της εδοξαμπάνης με τον επαγωγέα της P-gp ριφαμπικίνη οδήγησε σε μια μείωση στη μέση AUC της εδοξαμπάνης και βραχύτερη ημιζωή, με δυνητικές μειώσεις στις φαρμακοδυναμικές της δράσεις. Η ταυτόχρονη χρήση της εδοξαμπάνης με άλλους επαγωγείς της P-gp (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή υπερικό (St. John’s Wort) μπορεί επίσης να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις της εδοξαμπάνης στο πλάσμα. Η εδοξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με επαγωγείς της P-gp.

Υποστρώματα της P-gp Διγοξίνη Η συγχορήγηση 60 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως τις ημέρες 1 έως 14 με πολλαπλές δόσεις 0,25 mg διγοξίνης δις ημερησίως (ημέρες 8 και 9) και 0,25 mg άπαξ ημερησίως (ημέρες 10 έως 14)

αύξησε τη C της εδοξαμπάνης κατά 17%, χωρίς σημαντική επίδραση στην AUC ή τη νεφρική max κάθαρση σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Όταν εξετάστηκε επίσης η επίδραση της εδοξαμπάνης στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης, η C της διγοξίνης αυξήθηκε κατά περίπου 28% και η AUC κατά max 7%. Αυτό δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντικό. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης όταν η εδοξαμπάνη χορηγείται με διγοξίνη.

Αντιπηκτικά, αντιαιμοπεταλιακά, ΜΣΑΦ και εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ή αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης νοραδρεναλίνης (SNRIs)

Αντιπηκτικά Η συγχορήγηση εδοξαμπάνης με άλλα αντιπηκτικά αντενδείκνυται λόγω αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.3).

ΑΣΟ Η συγχορήγηση ΑΣΟ (100 mg ή 325 mg) και εδοξαμπάνης αύξησε τον χρόνο αιμορραγίας σε σχέση με τη χορήγηση κάθε φαρμακευτικού προϊόντος χωριστά. Η συγχορήγηση υψηλής δόσης ΑΣΟ (325 mg) αύξησε τη Cmax και την AUC της εδοξαμπάνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση κατά 35% και 32%, αντίστοιχα. Η χρόνια συγχορήγηση υψηλής δόσης ΑΣΟ (325 mg) με εδοξαμπάνη δεν ενδείκνυται. Η συγχορήγηση υψηλότερων δόσεων από 100 mg ΑΣΟ πρέπει να πραγματοποιείται μόνο υπό ιατρική επίβλεψη.

Σε κλινικές μελέτες επετράπη η συγχορήγηση ΑΣΟ (χαμηλής δόσης ≤ 100 mg/ημέρα), άλλων αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων και θειενοπυριδινών, και οδήγησε σε περίπου 2-πλάσια αύξηση στη μείζονα αιμορραγία σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία, αν και σε παρόμοιο βαθμό στις ομάδες της εδοξαμπάνης και της βαρφαρίνης (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση χαμηλής δόσης ΑΣΟ (≤ 100 mg) δεν επηρέασε τη μέγιστη ή τη συνολική έκθεση στην εδοξαμπάνη είτε μετά από άπαξ δόση ή σε σταθεροποιημένη κατάσταση.

Η εδοξαμπάνη μπορεί να συγχορηγηθεί με χαμηλής δόσης ΑΣΟ (≤ 100 mg/ημέρα).

Αναστολείς αιμοπεταλίων Στην ENGAGE AF-TIMI 48 επετράπη η συγχορήγηση θειενοπυριδινών (π.χ. κλοπιδογρέλη) ως μονοθεραπεία και οδήγησε σε αυξημένη κλινικά σημαντική αιμορραγία, αν και με χαμηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας με την εδοξαμπάνη σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Η εμπειρία σχετικά με τη χρήση της εδοξαμπάνης με διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία ή ινωδολυτικούς παράγοντες είναι πολύ περιορισμένη.

ΜΣΑΦ Η συγχορήγηση ναπροξένης και εδοξαμπάνης αύξησε τον χρόνο αιμορραγίας σε σχέση με τη χορήγηση κάθε φαρμακευτικού προϊόντος χωριστά. Η ναπροξένη δεν είχε επίδραση στη C και την max AUC της εδοξαμπάνης. Σε κλινικές μελέτες, η συγχορήγηση ΜΣΑΦ οδήγησε σε αυξημένη κλινικά σημαντική αιμορραγία. Η χρόνια χρήση ΜΣΑΦ με εδοξαμπάνη δεν συνιστάται.

Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ή αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης νοραδρεναλίνης (SNRIs)

Όπως με άλλα αντιπηκτικά, ενδέχεται οι ασθενείς να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης ή αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νοραδρεναλίνης λόγω της αναφερθείσας δράσης των εν λόγω φαρμακευτικών προϊόντων στα αιμοπετάλια (βλ. παράγραφο 4.4).

Επίδραση της εδοξαμπάνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η εδοξαμπάνη αύξησε τη C της συγχορηγούμενης διγοξίνης κατά 28%. Ωστόσο, η AUC δεν max επηρεάστηκε. Η εδοξαμπάνη δεν είχε επίδραση στη C και την AUC της κινιδίνης.

max Η εδοξαμπάνη μείωσε τη C και την AUC της συγχορηγούμενης βεραπαμίλης κατά 14% και 16%, max αντίστοιχα.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την εδοξαμπάνη.

Κύηση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εδοξαμπάνης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω της ενδεχόμενης αναπαραγωγικής τοξικότητας, του ενδογενούς κινδύνου αιμορραγίας και των ενδείξεων ότι η εδοξαμπάνη διαπερνά τον πλακούντα, το Edoxaban/PharmaPath αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εδοξαμπάνης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε γυναίκες που θηλάζουν. Τα δεδομένα από ζώα δείχνουν ότι η εδοξαμπάνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Συνεπώς, το Edoxaban/PharmaPath αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3). Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία.

Γονιμότητα Δεν έχουν διενεργηθεί ειδικές μελέτες με την εδοξαμπάνη στους ανθρώπους για την αξιολόγηση των επιδράσεων στη γονιμότητα. Σε μια μελέτη για τη γονιμότητα αρρένων και θηλέων σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Edoxaban/PharmaPath δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Το προφίλ ασφάλειας της εδοξαμπάνης βασίζεται σε δύο μελέτες Φάσης 3 (21.105 ασθενείς με ΜΒΚΜ και 8.292 ασθενείς με ΦΘΕ (ΕΒΦΘ και ΠΕ)) και στην εμπειρία μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με τη θεραπεία με εδοξαμπάνη είναι η επίσταξη (7,7%), η αιματουρία (6,9%) και η αναιμία (5,3%).

Αιμορραγία μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε θέση και μπορεί να είναι σοβαρή ακόμα και θανατηφόρα (βλ. παράγραφο 4.4)

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο Πίνακας 3 παρέχει τον κατάλογο των ανεπιθύμητων ενεργειών από τις δύο βασικές Φάσης 3 μελέτες σε ασθενείς με ΦΘΕ και ΜΒΚΜ που συνδυάζονται για αμφότερες τις ενδείξεις και ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που ταυτοποιήθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα εμφάνισης σύμφωνα με το MedDRA, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη:

πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 3: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών για ΜΒΚΜ και ΦΘΕ

1 Τα ποσοστά αναφορών βασίζονται στο γυναικείο πληθυσμό σε κλινικές μελέτες. Κολπικές αιμορραγίες αναφέρθηκαν συχνά σε γυναίκες ηλικίας κάτω των 50 ετών, ενώ ήταν όχι συχνές σε γυναίκες ηλικίας άνω των 50 ετών.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αιμορραγική αναιμία Λόγω του φαρμακολογικού τρόπου δράσης, η χρήση της εδοξαμπάνης μπορεί να συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο λανθάνουσας ή έκδηλης αιμορραγίας από οποιονδήποτε ιστό ή όργανο, η οποία μπορεί να προκαλέσει μεθαιμορραγική αναιμία. Τα σημεία, συμπτώματα και η σοβαρότητα (που συμπεριλαμβάνει θανατηφόρα έκβαση) ποικίλλουν ανάλογα με την εστία, τον βαθμό ή την έκταση της αιμορραγίας ή/και αναιμίας (βλ. παράγραφο 4.9). Σε κλινικές μελέτες αιμορραγία των βλεννογόνων (δηλαδή επίσταξη, από το γαστρεντερικό, το ουρογεννητικό) και αναιμία έχουν φανεί πιο συχνά κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με εδοξαμπάνη σε σύγκριση με θεραπεία Ανταγωνιστών Βιταμίνης Κ (ΑΒΚ). Συνεπώς, επιπρόσθετα στην επαρκή κλινική παρατήρηση, η εργαστηριακή εξέταση της αιμοσφαιρίνης/αιματοκρίτη θα μπορούσε να έχει αξία για την ανίχνευση λανθάνουσας αιμορραγίας, όπως κρίνεται κατάλληλο. Ο κίνδυνος αιμορραγιών μπορεί να είναι αυξημένος σε ορισμένες ομάδες ασθενών, π.χ. σε εκείνους τους ασθενείς με μη ελεγχόμενη σοβαρή αρτηριακή υπέρταση ή/και συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή η οποία επηρεάζει την αιμόσταση (βλ. παράγραφο 4.4). Η έμμηνος ρύση μπορεί να αυξηθεί ή/και να παραταθεί. Οι αιμορραγικές

επιπλοκές μπορεί να εμφανιστούν ως αδυναμία, ωχρότητα, ζάλη, κεφαλαλγία ή ανεξήγητο οίδημα, δύσπνοια, και ανεξήγητο σοκ.

Για την εδοξαμπάνη έχουν αναφερθεί επιπλοκές οι οποίες είναι γνωστό ότι μπορούν να συμβούν μετά από σοβαρή αιμορραγία, όπως σύνδρομο διαμερίσματος και νεφρική ανεπάρκεια λόγω υποάρδευσηςή νεφροπάθεια σχετιζόμενη με αντιπηκτικά. Συνεπώς, κατά την αξιολόγηση της κατάστασης οποιουδήποτε ασθενούς υπό αντιπηκτική θεραπεία, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αιμορραγίας.

Η ασφάλεια της εδοξαμπάνης αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες Φάσης 3 (Hokusai VTE PEDIATRICS και ENNOBLE-ATE) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω των 18 ετών με ΦΘΕ (286 ασθενείς, 145 ασθενείς υπό αγωγή με εδοξαμπάνη) και καρδιοπάθειες με κίνδυνο θρομβωτικών επεισοδίων (167 ασθενείς, 109 ασθενείς υπό αγωγή με εδοξαμπάνη). Γενικά, το προφίλ ασφάλειας στα παιδιά ήταν παρόμοιο με του ενήλικου πληθυσμού ασθενών (βλ. Πίνακα 3). Συνολικά, το 16,6% των παιδιατρικών ασθενών υπό αγωγή με εδοξαμπάνη για ΦΘΕ παρουσίασε ανεπιθύμητες ενέργειες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία με εδοξαμπάνη μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγία. Η εμπειρία με περιπτώσεις υπερδοσολογίας είναι πολύ περιορισμένη.

Δεν υπάρχει διαθέσιμο ειδικό αντίδοτο που να ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική δράση της εδοξαμπάνης.

Η έγκαιρη χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί να εξεταστεί σε περίπτωση υπερδοσολογίας με εδοξαμπάνη για τη μείωση της απορρόφησης. Αυτή η σύσταση βασίζεται στην τυπική θεραπεία της υπερδοσολογίας φαρμακευτικού προϊόντος και τα διαθέσιμα δεδομένα με παρόμοιες ενώσεις, καθώς η χρήση του ενεργού άνθρακα για τη μείωση της απορρόφησης της εδοξαμπάνης δεν έχει μελετηθεί ειδικά στο κλινικό πρόγραμμα της εδοξαμπάνης.

Αντιμετώπιση της αιμορραγίας Σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγικής επιπλοκής σε ασθενή που παίρνει εδοξαμπάνη, η επόμενη χορήγηση της εδοξαμπάνης πρέπει να καθυστερήσει ή η θεραπεία πρέπει να διακοπεί, ως αρμόζει. Η εδοξαμπάνη έχει ημιζωή περίπου 10 έως 14 ώρες (βλ. παράγραφο 5.2). Η αντιμετώπιση πρέπει να εξατομικεύεται σύμφωνα με τη σοβαρότητα και τη θέση της αιμορραγίας. Κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ανάλογα με τις ανάγκες, όπως μηχανική συμπίεση (π.χ. για σοβαρή επίσταξη), χειρουργική αιμόσταση με διαδικασίες ελέγχου της αιμορραγίας, αναπλήρωση υγρών και αιμοδυναμική υποστήριξη, παράγωγα αίματος (συμπεπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια ή φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα, ανάλογα με τη σχετιζόμενη αναιμία ή διαταραχή πήξης) ή αιμοπετάλια.

Για αιμορραγία απειλητική για τη ζωή που δεν μπορεί να ελεγχθεί με μέτρα όπως η μετάγγιση ή η αιμόσταση, η χορήγηση ενός συμπυκνώματος συμπλόκου προθρομβίνης 4 παραγόντων (PCC) σε 50 IU/kg, έχει καταδειχθεί ότι αναστρέφει τις επιδράσεις της εδοξαμπάνης 30 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης.

Μπορεί επίσης να εξεταστεί ο ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa (r-FVIIa). Εντούτοις, υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία από τη χρήση αυτού του προϊόντος σε άτομα που παίρνουν εδοξαμπάνη.

Ανάλογα με την τοπική διαθεσιμότητα, θα πρέπει να εξετάζεται η συμβουλή ενός γιατρού εξειδικευμένου σε διαταραχές της πήξης του αίματος σε περίπτωση μειζόνων αιμορραγιών.

Η θειική πρωταμίνη και η βιταμίνη K δεν αναμένεται να επηρεάσουν την αντιπηκτική δραστικότητα της εδοξαμπάνης.

Δεν υπάρχει εμπειρία με αντι-ινωδολυτικούς παράγοντες (τρανεξαμικό οξύ, αμινοκαπροϊκό οξύ) σε άτομα που παίρνουν εδοξαμπάνη. Δεν υπάρχει ούτε επιστημονικό σκεπτικό για το όφελος ούτε εμπειρία με τη χρήση συστηματικών αιμοστατικών (δεσμοπρεσίνη, απροτινίνη) σε άτομα που παίρνουν εδοξαμπάνη. Λόγω της υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες πλάσματος, η εδοξαμπάνη δεν αναμένεται να είναι αιμοδιυλίσιμη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa, κωδικός ATC: B01AF03 Μηχανισμός δράσης Η εδοξαμπάνη είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός, άμεσος και αναστρέψιμος αναστολέας του FXa, της πρωτεάσης σερίνης που βρίσκεται στην τελική κοινή οδό του καταρράκτη της πήξης. Η εδοξαμπάνη αναστέλλει τον ελεύθερο FXa και τη δραστηριότητα της προθρομβινάσης. Η αναστολή του FXa στον καταρράκτη της πήξης μειώνει τη δημιουργία θρομβίνης, παρατείνει τον χρόνο πήξης και μειώνει τον κίνδυνο δημιουργίας θρόμβων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η εδοξαμπάνη προάγει την ταχεία έναρξη φαρμακοδυναμικών επιδράσεων εντός 1 - 2 ωρών, που αντιστοιχεί στη μέγιστη έκθεση στην εδοξαμπάνη (C ). Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις που max μετρώνται από τη δοκιμασία του αντι-FXa είναι προβλέψιμες και συσχετίζονται με τη δόση και τη συγκέντρωση της εδοξαμπάνης. Ως αποτέλεσμα της αναστολής του παράγοντα Xa, η εδοξαμπάνη επίσης παρατείνει τον χρόνο πήξης σε δοκιμασίες όπως ο PT και ο aPTT. Οι αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτές τις δοκιμασίες πήξης είναι αναμενόμενες στη θεραπευτική δόση, ωστόσο, αυτές οι αλλαγές είναι μικρές, υπόκεινται σε υψηλό βαθμό μεταβλητότητας, και δεν είναι χρήσιμες στην παρακολούθηση της αντιπηκτικής δράσης της εδοξαμπάνης.

Επιδράσεις των δεικτών πήξης κατά την αλλαγή από ριβαροξαμπάνη, δαβιγατράνη ή απιξαμπάνη σε εδοξαμπάνη Σε μελέτες κλινικής φαρμακολογίας, υγιή άτομα έλαβαν 20 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως, 150 mg δαβιγατράνης δις ημερησίως ή 5 mg απιξαμπάνης δις ημερησίως, ακολουθούμενα από άπαξ δόση 60 mg εδοξαμπάνης την ημέρα 4. Μετρήθηκε η επίδραση στον PT και άλλους βιοδείκτες πήξης (π.χ. αντι-FXa, aPTT). Μετά την αλλαγή σε εδοξαμπάνη την ημέρα 4, ο PT ήταν ισοδύναμος με την ημέρα 3 της ριβαροξαμπάνης και της απιξαμπάνης. Για τη δαβιγατράνη παρατηρήθηκε υψηλότερη δραστηριότητα στο aPTT μετά τη χορήγηση εδοξαμπάνης με προηγούμενη θεραπεία με δαβιγατράνη σε σύγκριση με εκείνη μετά τη μονοθεραπεία με εδοξαμπάνη. Αυτό θεωρείται ότι οφείλεται στη μεταγενέστερη επίδραση της θεραπείας με δαβιγατράνη, ωστόσο, δεν οδήγησε σε παράταση του χρόνου αιμορραγίας.

Με βάση αυτά τα δεδομένα, κατά την αλλαγή από αυτά τα αντιπηκτικά σε εδοξαμπάνη, η πρώτη δόση της εδοξαμπάνης μπορεί να ξεκινήσει κατά τον χρόνο της επόμενης προγραμματισμένης δόσης του προηγούμενου αντιπηκτικού (βλ. παράγραφο 4.2).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής Το κλινικό πρόγραμμα της εδοξαμπάνης για την κολπική μαρμαρυγή σχεδιάστηκε για να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των δύο δοσολογικών ομάδων της εδοξαμπάνης σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε άτομα με ΜΒΚΜ και σε μέτριο έως υψηλό κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συμβάντων συστηματικής εμβολής (SEE).

Στη βασική μελέτη ENGAGE AF-TIMI 48 (μια οδηγούμενη από το συμβάν, Φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με διπλό εικονικό φάρμακο παράλληλων ομάδων μελέτη), 21.105 άτομα, με μια μέση βαθμολογία 2,8 στην κλίμακα CHADS (CHADS : με συμφορητική 2 2 καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, ηλικία ≥ 75 ετών, σακχαρώδη διαβήτη, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο), τυχαιοποιήθηκαν είτε στην ομάδα θεραπείας των 30 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως, ή την ομάδα θεραπείας των 60 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως ή βαρφαρίνη. Η δόση μειώθηκε κατά το ήμισυ σε άτομα και στις δύο ομάδες θεραπείας της εδοξαμπάνης, εάν ένας ή περισσότεροι από τους παρακάτω κλινικούς παράγοντες ήταν παρόντες: μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30 – 50 mL/min), χαμηλό σωματικό βάρος ( 60 kg) ή συγχορήγηση ειδικών αναστολέων της P-gp (βεραπαμίλη, κινιδίνη, δρονεδαρόνη).

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το σύνθετο σημείο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και SEE. Στα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλαμβάνονταν:

σύνθετο σημείο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, SEE και καρδιαγγειακής (CV) θνησιμότητας, μείζονα καρδιαγγειακά ανεπιθύμητα συμβάντα (MACE), που είναι το σύνθετο σημείο μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI), μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, μη θανατηφόρου SEE και θανάτου λόγω καρδιαγγειακής (CV) αιτίας ή αιμορραγίας, σύνθετο σημείο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, SEE και θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας.

Η διάμεση έκθεση στο φαρμακευτικό προϊόν της μελέτης για αμφότερες τις ομάδες θεραπείας των 60 mg και 30 mg εδοξαμπάνης ήταν 2,5 έτη. Η διάμεση παρακολούθηση της μελέτης για αμφότερες τις ομάδες θεραπείας των 60 mg και 30 mg εδοξαμπάνης ήταν 2,8 έτη. Η διάμεση έκθεση ανά ατομο- έτη ήταν 15.471 και 15.840 για τις ομάδες θεραπείας των 60 mg και 30 mg, αντίστοιχα, και η διάμεση παρακολούθηση ανά ατομο-έτη ήταν 19.191 και 19.216 για τις ομάδες θεραπείας των 60 mg και 30 mg, αντίστοιχα.

Στην ομάδα της βαρφαρίνης, ο διάμεσος TTR (χρόνος εντός του θεραπευτικού εύρους, INR 2,0 έως 3,0) ήταν 68,4%.

Η κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας είχε ως στόχο να δείξει τη μη κατωτερότητα της εδοξαμπάνης έναντι της βαρφαρίνης στο πρώτο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή SEE που παρουσιάστηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή εντός 3 ημερών από τη λήψη της τελευταίας δόσης στον τροποποιημένο πληθυσμό µε πρόθεση θεραπείας (mITT). Η εδοξαμπάνη 60 mg ήταν μη κατώτερη της βαρφαρίνης για το πρωτεύον τελικό σημείο του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή SEE (το ανώτατο όριο του 97,5% CI της αναλογίας κινδύνου (HR) ήταν κάτω από το προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας της τάξης του 1,38) (Πίνακας 4).

Πίνακας 4: Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και SEE στη μελέτη ENGAGE AF–TIMI 48 (mITT, σε θεραπεία)

Συντομογραφίες: HR = αναλογία κινδύνου έναντι βαρφαρίνης, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, n = αριθμός συμβάντων, mITT = τροποποιημένος πληθυσμός µε πρόθεση θεραπείας, N = αριθμός ατόμων στον πληθυσμό mITT, SEE = συμβάν συστηματικής εμβολής, yr = έτος.

α Ένα άτομο μπορεί να αντιπροσωπεύεται σε πολλαπλές σειρές.

β Η συχνότητα συμβάντων (%/yr) υπολογίζεται ως ο αριθμός των συμβάντων/ατομο-έτη έκθεσης.

γ Η δίπλευρη p-τιμή βασίζεται στο περιθώριο μη κατωτερότητας της τάξης του 1,38.

Στη συνολική περίοδο μελέτης στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) (η ανάλυση καθορίστηκε προκειμένου να δείχνει την ανωτερότητα), τεκμηριωμένο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή SEE παρουσιάστηκε σε 296 άτομα στην ομάδα θεραπείας των 60 mg εδοξαμπάνης (1,57% ανά έτος), και 337 άτομα στην ομάδα της βαρφαρίνης (1,80% ανά έτος). Σε σύγκριση με άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βαρφαρίνη, η HR στην ομάδα θεραπείας των 60 mg εδοξαμπάνης ήταν 0,87 (99% CI:

0,71, 1,07, p = 0,08 για ανωτερότητα).

Σε αναλύσεις υποομάδων, για άτομα στην ομάδα θεραπείας των 60 mg στους οποίους η δόση μειώθηκε σε 30 mg στη μελέτη ENGAGE AF-TIMI 48 (για σωματικό βάρος ≤ 60 kg, μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή συγχορήγηση αναστολέων της P-gp), η συχνότητα συμβάντων ήταν: 2,29% ανά έτος για το πρωτεύον τελικό σημείο, σε σύγκριση με τη συχνότητα συμβάντων της τάξης του 2,66% ανά έτος για παρόμοια άτομα στην ομάδα της βαρφαρίνης [HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)].

Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα για τις προκαθορισμένες κύριες υποομάδες (με μείωση της δόσης όπως απαιτείται), συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου, της κατάστασης της νεφρικής λειτουργίας, προηγούμενου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή ΠΙΕ, του διαβήτη και των αναστολέων της P-gp ήταν γενικά σύμφωνα με τα αρχικά αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα για τον συνολικό πληθυσμό που μελετήθηκε στη δοκιμή.

Η HR (60 mg εδοξαμπάνης έναντι βαρφαρίνης) για το πρωτεύον τελικό σημείο στα κέντρα με χαμηλότερο μέσο χρόνο INR στο θεραπευτικό εύρος (INR TTR) για τη βαρφαρίνη ήταν 0,73 - 0,80 για τα 3 χαμηλότερα τεταρτημόρια (INR TTR ≤ 57,7% έως ≤ 73,9%). Σε κέντρα με

τον καλύτερο έλεγχο της θεραπείας με βαρφαρίνη ήταν 1,07 (4ο τεταρτημόριο με > 73,9% των τιμών INR εντός του θεραπευτικού εύρους).

Υπήρξε στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της επίδρασης της εδοξαμπάνης έναντι της βαρφαρίνης στο κύριο αποτέλεσμα της μελέτης (αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο/SEE) και τη νεφρική λειτουργία (p-τιμή 0,0042, mITT, συνολική περίοδος μελέτης).

Ο Πίνακας 5 παρουσιάζει τα ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια/SEE ανά κατηγορία CrCl σε ασθενείς με ΜΒΚΜ στην ENGAGE AF-TIMI 48. Υπάρχει μείωση στο ποσοστό συμβάντων με την αύξηση της CrCl σε αμφότερες τις ομάδες θεραπείας.

Πίνακας 5: Αριθμός ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων/SEE ανά κατηγορία CrCl στην ENGAGE AF-TIMI 48, mITT ομάδα ανάλυσης συνολική περίοδος μελέτης

Συντομογραφίες: CrCl = κάθαρση κρεατινίνης, N = αριθμός ατόμων στον mITT πληθυσμό συνολική περίοδος μελέτης, mITT = τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας, n = αριθμός ασθενών στην υποομάδα, HR = αναλογία κινδύνου έναντι βαρφαρίνης, CI = διάστημα εμπιστοσύνης *HR δεν υπολογίστηκε αν ο αριθμός των συμβάντων < 5 σε μία ομάδα θεραπείας.

Εντός των υποομάδων νεφρικής λειτουργίας, τα αποτελέσματα σχετικά με τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν συνεπή με εκείνα σχετικά με το πρωτεύον τελικό σημείο.

Δοκιμασία ανωτερότητας πραγματοποιήθηκε στη συνολική περίοδο μελέτης με πρόθεση θεραπείας (ITT).

Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και SEE παρουσιάστηκαν σε λιγότερα άτομα στην ομάδα θεραπείας των 60 mg εδοξαμπάνης από ό,τι στην ομάδα της βαρφαρίνης (1,57% και 1,80% ανά έτος, αντίστοιχα), με HR της τάξης του 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 για ανωτερότητα).

Αναφορικά με τα προκαθορισμένα σύνθετα τελικά σημεία για τη σύγκριση της ομάδας θεραπείας των 60 mg εδοξαμπάνης με τη βαρφαρίνη, η HR (99% CI) για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, SEE και CV θνησιμότητα ήταν 0,87 (0,76, 0,99), για MACE ήταν 0,89 (0,78, 1,00) και για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, SEE και θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας ήταν 0,90 (0,80, 1,01).

Τα αποτελέσματα για τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας (τεκμηριωμένοι θάνατοι) στη μελέτη ENGAGE AF-TIMI 48 ήταν 769 (3,99% ανά έτος) για άτομα που λάμβαναν 60 mg εδοξαμπάνης (30 mg μειωμένη δόση) σε αντιδιαστολή με 836 (4,35% ανά έτος) για τη βαρφαρίνη [HR (95% CI):

0,91 (0,83, 1,01)].

Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας (τεκμηριωμένοι θάνατοι) ανά νεφρική υποομάδα (εδοξαμπάνη έναντι βαρφαρίνης): CrCl 30 έως ≤ 50 mL/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68, 0,97)], CrCl > 50 έως < 80 mL/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75, 1,02)], CrCl ≥ 80 mL/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95, 1,40)].

Η εδοξαμπάνη 60 mg (30 mg μειωμένη δόση) οδήγησε σε ένα χαμηλότερο ποσοστό καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη [HR (95% CI): 0,86 (0,77, 0,97)].

Τεκμηριωμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας για καρδιαγγειακή θνησιμότητα ανά νεφρική υποομάδα (εδοξαμπάνη έναντι βαρφαρίνης): CrCl 30 έως ≤ 50 mL/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65, 0,99)], CrCl > 50 έως < 80 mL/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62, 0,90)], CrCl ≥ 80 mL/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92, 1,46)].

Το πρωτεύον τελικό σημείο ασφάλειας ήταν η μείζονα αιμορραγία.

Υπήρξε μια σημαντική μείωση του κινδύνου στην ομάδα θεραπείας των 60 mg εδοξαμπάνης σε σύγκριση με την ομάδα της βαρφαρίνης στη μείζονα αιμορραγία (2,75% και 3,43% ανά έτος, αντίστοιχα) [HR (95% CI): 0,80 (0,71, 0,91), p = 0,0009], την ICH (0,39% και 0,85% ανά έτος, αντίστοιχα) [HR (95% CI): 0,47 (0,34, 0,63), p < 0,0001] και τους άλλους τύπους αιμορραγίας (Πίνακας 6).

Η μείωση στις θανατηφόρες αιμορραγίες ήταν επίσης σημαντική για την ομάδα θεραπείας των 60 mg εδοξαμπάνης σε σύγκριση με την ομάδα της βαρφαρίνης (0,21% και 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36, 0,84), p = 0,0059 για ανωτερότητα], κυρίως λόγω της μείωσης στις θανατηφόρες ICH αιμορραγίες [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95), p = 0,0312].

Πίνακας 6: Αιμορραγικά επεισόδια στη μελέτη ENGAGE AF-TIMI 48 – ανάλυση ασφάλειας σε θεραπεία

Συντομογραφίες: ICH = ενδοκρανιακή αιμορραγία, HR = αναλογία κινδύνου έναντι βαρφαρίνης, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CRNM = κλινικά σημαντική μη μείζονα, n = αριθμός ατόμων με συμβάντα, N = αριθμός ατόμων στον πληθυσμό ασφάλειας, yr = έτος.

α Η συχνότητα συμβάντων (%/yr) υπολογίζεται ως ο αριθμός των συμβάντων/ατομο-έτη έκθεσης.

β Η ενδοκρανιακή αιμορραγία (ICH) περιλαμβάνει πρωτογενές αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, υπαραχνοειδή αιμορραγία, επι-/υποσκληρίδια αιμορραγία και ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο με μείζονα αιμορραγική μετατροπή. Όλες οι ICHs που αναφέρθηκαν στις ηλεκτρονικές φόρμες αναφοράς περιστατικού (eCRF) τεκμηριωμένης αγγειακής εγκεφαλικής και μη

ενδοκρανιακής αιμορραγίας, επιβεβαιωμένες από την κρίνουσα επιτροπή περιλαμβάνονται στους αριθμούς της ICH.

γ «Οποιαδήποτε επιβεβαιωμένη αιμορραγία» περιλαμβάνει εκείνες τις οποίες η κρίνουσα επιτροπή όρισε ως κλινικά εμφανείς.

Σημείωση: Ένα άτομο μπορεί να συμπεριληφθεί σε πολλαπλές υπο-κατηγορίες, εάν αυτός/αυτή είχε ένα συμβάν για αυτές τις κατηγορίες. Το πρώτο συμβάν κάθε κατηγορίας περιλαμβάνεται στην ανάλυση.

Οι Πίνακες 7, 8 και 9 παρουσιάζουν τη μείζονα, θανατηφόρα και ενδοκρανιακή αιμορραγία, αντίστοιχα, ανά κατηγορία CrCl σε ασθενείς με ΜΒΚΜ στην ENGAGE AF-TIMI 48. Υπάρχει μείωση στο ποσοστό συμβάντων με την αύξηση της CrCl σε αμφότερες τις ομάδες θεραπείας.

Πίνακας 7: Αριθμός συμβάντων μείζονος αιμορραγίας ανά κατηγορία CrCl στην ENGAGE AF- TIMI 48, ανάλυση ασφάλειας σε θεραπείαα

Πίνακας 8: Αριθμός συμβάντων θανατηφόρας αιμορραγίας ανά κατηγορία CrCl στην ENGAGE AF-TIMI 48, ανάλυση ασφάλειας σε θεραπείαα

Πίνακας 9: Αριθμός συμβάντων ενδοκρανιακής αιμορραγίας ανά κατηγορία CrCl στην ENGAGE AF-TIMI 48, ανάλυση ασφάλειας σε θεραπείαα

Συντομογραφίες: N = αριθμός ατόμων στον mITT πληθυσμό συνολική περίοδος μελέτης, mITT = τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας, n = αριθμός ασθενών στην υποομάδα, HR = αναλογία κινδύνου έναντι βαρφαρίνης, CI = διάστημα εμπιστοσύνης.

*HR δεν υπολογίστηκε αν ο αριθμός των συμβάντων < 5 σε μία ομάδα θεραπείας.

α Σε θεραπεία: Χρόνος από την πρώτη δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης έως την τελευταία δόση συν 3 ημέρες.

Σε αναλύσεις υποομάδων, για άτομα στην ομάδα θεραπείας των 60 mg στους οποίους η δόση μειώθηκε σε 30 mg στη μελέτη ENGAGE AF-TIMI 48 για σωματικό βάρος ≤ 60 kg, μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή συγχορήγηση αναστολέων της P-gp, 104 (3,05% ανά έτος) εκ των ατόμων που έλαβαν μειωμένη δόση των 30 mg εδοξαμπάνης και 166 (4,85% ανά έτος) εκ των ατόμων που έλαβαν μειωμένη δόση βαρφαρίνης είχαν ένα συμβάν μείζονος αιμορραγίας [HR (95% CI): 0,63 (0,50, 0,81)].

Στη μελέτη ENGAGE AF-TIMI 48 υπήρξε μια σημαντική βελτίωση στο καθαρό κλινικό αποτέλεσμα (πρώτο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, SEE, μείζονα αιμορραγία ή θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας, πληθυσμός mITT, συνολική περίοδος μελέτης) υπέρ της εδοξαμπάνης, HR (95% CI): 0,89 (0,83, 0,96), p = 0,0024, όταν η ομάδα θεραπείας των 60 mg εδοξαμπάνης συγκρίθηκε με τη βαρφαρίνη.

Θεραπεία της ΕΒΦΘ, θεραπεία της ΠΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και της ΠΕ (ΦΘΕ)

Το κλινικό πρόγραμμα της εδοξαμπάνης για τη φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ) σχεδιάστηκε για να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εδοξαμπάνης στη θεραπεία της ΕΒΦΘ και της ΠΕ, και την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ.

Στη βασική μελέτη Hokusai-VTE, 8.292 άτομα τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν την αρχική θεραπεία ηπαρίνης (ενοξαπαρίνη ή μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη) ακολουθούμενη από 60 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως ή τον συγκριτικό παράγοντα. Στο σκέλος σύγκρισης, τα άτομα έλαβαν ταυτόχρονα αρχική θεραπεία ηπαρίνης με βαρφαρίνη, τα οποία είχαν τιτλοδοτηθεί στις ζητούμενες τιμές INR 2,0 έως 3,0, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με βαρφαρίνη. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν από 3 μήνες έως και 12 μήνες, η οποία καθορίστηκε από τον ερευνητή με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά του ασθενούς.

Η πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εδοξαμπάνη ήταν Καυκάσιοι (69,6%) και Ασιάτες (21,0%), 3,8% ήταν Μαύροι και 5,3% ταξινομήθηκαν ως Άλλη φυλή.

Η διάρκεια της θεραπείας ήταν τουλάχιστον 3 μήνες για 3.718 (91,6%) άτομα υπό θεραπεία με εδοξαμπάνη έναντι 3.727 (91,4%) ατόμων υπό θεραπεία με βαρφαρίνη, τουλάχιστον 6 μήνες για 3.495 (86,1%) άτομα υπό θεραπεία με εδοξαμπάνη έναντι 3.491 (85,6%) ατόμων υπό θεραπεία με βαρφαρίνη και 12 μήνες για 1.643 (40,5%) άτομα υπό θεραπεία με εδοξαμπάνη έναντι 1.659 (40,4%)

ατόμων υπό θεραπεία με βαρφαρίνη.

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η υποτροπή της συμπτωματικής ΦΘΕ, που ορίζεται ως το σύνθετο σημείο της υποτροπιάζουσας συμπτωματικής ΕΒΦΘ, της μη θανατηφόρας συμπτωματικής ΠΕ και της θανατηφόρας ΠΕ σε άτομα κατά την περίοδο μελέτης διάρκειας 12 μηνών. Δευτερεύοντα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν τα σύνθετα κλινικά αποτελέσματα της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ και της θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας.

Χρησιμοποιήθηκε θεραπεία με 30 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως για άτομα με έναν ή περισσότερους από τους ακόλουθους κλινικούς παράγοντες: μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30 - 50 mL/min), σωματικό βάρος ≤ 60 kg, συγχορήγηση ειδικών αναστολέων της P-gp.

Στη μελέτη Hokusai-VTE (Πίνακας 10) η εδοξαμπάνη απεδείχθη μη κατώτερη της βαρφαρίνης για το πρωτεύον αποτέλεσμα αποτελεσματικότητας, την υποτροπιάζουσα ΦΘΕ, που παρουσιάστηκε σε 130 εκ των 4.118 ατόμων (3,2%) στην ομάδα της εδοξαμπάνης έναντι 146 εκ των 4.122 ατόμων (3,5%)

στην ομάδα της βαρφαρίνης [HR (95% CI): 0,89 (0,70, 1,13), p < 0,0001 για μη κατωτερότητα]. Στην ομάδα της βαρφαρίνης, ο διάμεσος TTR (INR 2,0 έως 3,0) ήταν 65,6%. Για άτομα που παρουσίασαν ΠΕ (με ή χωρίς ΕΒΦΘ), 47 (2,8%) εκ των ατόμων της εδοξαμπάνης και 65 (3,9%) εκ των ατόμων της βαρφαρίνης είχαν υποτροπιάζουσα ΦΘΕ [HR (95% CI): 0,73 (0,50, 1,06)].

Πίνακας 10: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη Hokusai-VTE - mITT πληθυσμό, συνολική περίοδος μελέτης

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ΕΒΦΘ = Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, mITT = τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας, HR = Αναλογία κινδύνου έναντι βαρφαρίνης, n = αριθμός ατόμων με συμβάντα, N = αριθμός ατόμων στον mITT πληθυσμό, ΠΕ = πνευμονική εμβολή, ΦΘΕ = συμβάντα φλεβικής θρομβοεμβολής.

α Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας είναι η τεκμηριωμένη συμπτωματική υποτροπιάζουσα ΦΘΕ (δηλ., το σύνθετο τελικό σημείο της ΕΒΦΘ, η μη θανατηφόρα ΠΕ και η θανατηφόρα ΠΕ).

β Η HR, το δίπλευρο CI βασίζονται στο μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου του Cox συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας και των ακόλουθων παραγόντων στρωματοποίησης της τυχαιοποίησης ως συμπαράγοντες: εμφανιζόμενη διάγνωση (ΠΕ με ή χωρίς ΕΒΦΘ, ΕΒΦΘ μόνο), παράγοντες κινδύνου κατά την έναρξη (προσωρινοί παράγοντες, όλοι οι άλλοι), και ανάγκη για δόση 30 mg εδοξαμπάνης/ εδοξαμπάνης εικονικού φαρμάκου κατά την τυχαιοποίηση (ναι/όχι).

γ Η p-τιμή είναι για το προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας της τάξης του 1,5.

Για τα άτομα στα οποία η δόση μειώθηκε στα 30 mg (κυρίως χαμηλό σωματικό βάρος ή μειωμένη νεφρική λειτουργία) 15 (2,1%) εκ των ατόμων της εδοξαμπάνης και 22 (3,1%) εκ των ατόμων της βαρφαρίνης είχαν υποτροπιάζουσα ΦΘΕ [HR (95% CI): 0,69 (0,36, 1,34)].

Το δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ και της θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας παρουσιάστηκε σε 138 άτομα (3,4%) στην ομάδα της εδοξαμπάνης και 158 άτομα (3,9%)

στην ομάδα της βαρφαρίνης [HR (95% CI): 0,87 (0,70, 1,10)].

Τα αποτελέσματα για τη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας (τεκμηριωμένοι θάνατοι) στη μελέτη Hokusai- VTE ήταν 136 (3,3%) για άτομα που λάμβαναν 60 mg εδοξαμπάνης (30 mg μειωμένη δόση) σε αντιδιαστολή με 130 (3,2%) για τη βαρφαρίνη.

Σε μια προκαθορισμένη ανάλυση υποομάδων ατόμων με ΠΕ, 447 (30,6%) και 483 (32,2%) εκ των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με εδοξαμπάνη και βαρφαρίνη, αντίστοιχα, προσδιορίστηκε ότι είχαν ΠΕ και N-αμινοτελικό άκρο της προορμόνης του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (NT- proBNP) ≥ 500 pg/mL. Το πρωτεύον αποτέλεσμα αποτελεσματικότητας παρουσιάστηκε σε 14 (3,1%)

και 30 (6,2%) εκ των ατόμων της εδοξαμπάνης και της βαρφαρίνης, αντίστοιχα [HR (95% CI): 0,50 (0,26, 0,94)].

Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα για τις προκαθορισμένες κύριες υποομάδες (με μείωση της δόσης όπως απαιτείται), συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου και της κατάστασης της νεφρικής λειτουργίας ήταν σύμφωνα με τα πρωτεύοντα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα για τον συνολικό πληθυσμό που μελετήθηκε στη δοκιμή.

Το πρωτεύον τελικό σημείο ασφάλειας ήταν η κλινικά σημαντική αιμορραγία (μείζονα ή κλινικά σημαντική μη μείζονα).

Ο Πίνακας 11 συνοψίζει τα τεκμηριωμένα αιμορραγικά επεισόδια για την ομάδα ανάλυσης της ασφάλειας την περίοδο υπό θεραπεία.

Υπήρξε μια σημαντική μείωση του κινδύνου στην ομάδα εδοξαμπάνης σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη για το πρωτεύον τελικό σημείο ασφάλειας της κλινικά σημαντικής αιμορραγίας, ένα σύνθετο σημείο μείζονος αιμορραγίας ή κλινικά σημαντικής μη μείζονος αιμορραγίας (CRNM), που παρουσιάστηκε σε 349 εκ των 4.118 ατόμων (8,5%) στην ομάδα της εδοξαμπάνης και σε 423 εκ των 4.122 ατόμων (10,3%) στην ομάδα της βαρφαρίνης [HR (95% CI): 0,81 (0,71, 0,94), p = 0,004 για ανωτερότητα].

Πίνακας 11: Αιμορραγικά επεισόδια στη μελέτη Hokusai-VTE – ανάλυση ασφάλειας την περίοδο υπό θεραπείαα

Συντομογραφίες: ICH = ενδοκρανιακή αιμορραγία, HR = αναλογία κινδύνου έναντι βαρφαρίνης, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, N = αριθμός ατόμων στον πληθυσμό ασφάλειας, n = αριθμός συμβάντων, CRNM = κλινικά σημαντική μη μείζονα α Υπό θεραπεία περίοδος: χρόνος από την πρώτη δόση του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης έως την τελευταία δόση συν 3 ημέρες.

β Πρωτεύον τελικό σημείο ασφάλειας: κλινικά σημαντική αιμορραγία (σύνθετο σημείο της μείζονος και της κλινικά σημαντικής μη μείζονος αιμορραγίας).

Σε αναλύσεις υποομάδων, για άτομα στα οποία η δόση μειώθηκε στα 30 mg στη μελέτη Hokusai-VTE για σωματικό βάρος ≤ 60 kg, μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή συγχορήγηση αναστολέων της P-gp, 58 (7,9%) εκ των ατόμων που έλαβαν μειωμένη δόση των 30 mg εδοξαμπάνης και 92 (12,8%) εκ των ατόμων που έλαβαν βαρφαρίνη είχαν ένα επεισόδιο μείζονος ή CRNM αιμορραγίας [HR (95%): 0,62 (0,44, 0,86)].

Στη μελέτη Hokusai-VTE η HR (95% CI) του καθαρού κλινικού αποτελέσματος (υποτροπιάζουσα ΦΘΕ, μείζονα αιμορραγία ή θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας, πληθυσμός mITT, συνολική περίοδος μελέτης) ήταν 1,00 (0,85, 1,18) όταν η εδοξαμπάνη συγκρίθηκε με τη βαρφαρίνη.

Πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και υψηλή CrCl (CrCl > 100 mL/min)

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή δοκιμή (E314) πραγματοποιήθηκε σε 607 ασθενείς που είχαν αποκλειστικά ΜΒΚΜ και υψηλή CrCl (CrCl > 100 mL/min, όπως μετρήθηκε με βάση τον τύπο Cockcroft-Gault), με πρωτεύοντα στόχο να αξιολογήσει τη φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (ΦΚ/ΦΔ) ενός σχήματος 60 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως έναντι 75 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως. Πέρα από το πρωτεύον τελικό σημείο ΦΚ/ΦΔ, η μελέτη περιλάμβανε και την αξιολόγηση των κλινικών τελικών σημείων του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της αιμορραγίας για μια περίοδο θεραπείας 12 μηνών.

Μια δόση εδοξαμπάνης 75 mg άπαξ ημερησίως στην υποομάδα υψηλής CrCl (> 100 mL/min) έδωσε μια αύξηση ~25% στην έκθεση σε σύγκριση με μια δόση εδοξαμπάνης 60 mg άπαξ ημερησίως, όπως είχε προβλεφθεί.

Ο αριθμός των ατόμων που παρουσίασαν το τεκμηριωμένο σύνθετο τελικό σημείο των συμβάντων αποτελεσματικότητας, δηλαδή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου/παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου (ΠΙΕ)/συμβάντος συστηματικής εμβολής (SEE), ήταν περιορισμένος και περιλάμβανε 2 συμβάντα αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου στην ομάδα των 60 mg εδοξαμπάνης (0,7%, 95% CI: 0,1% έως 2,4%) και 3 συμβάντα αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου στην ομάδα των 75 mg εδοξαμπάνης (1%, 95% CI: 0,2% έως 2,9%).

Τεκμηριωμένα συμβάντα μείζονος αιμορραγίας παρουσιάστηκαν σε 2 (0,7%, 95% CI: 0,1% έως 2,4%) άτομα στην ομάδα των 60 mg εδοξαμπάνης σε σύγκριση με 3 (1,0%, 95% CI: 0,2% έως 2,9%)

άτομα στην ομάδα των 75 mg εδοξαμπάνης. Από τις 2 μείζονες αιμορραγίες στην ομάδα των 60 mg εδοξαμπάνης, η μία ήταν σε κρίσιμης σημασίας περιοχή/όργανο (ενδοφθάλμια) και η άλλη μείζων αιμορραγία ήταν μια ενδομυϊκή αιμορραγία. Από τις 3 μείζονες αιμορραγίες στην ομάδα των 75 mg εδοξαμπάνης, 2 παρουσιάστηκαν σε κρίσιμης σημασίας περιοχή/όργανο (ενδοεγκεφαλική/ 1 θανατηφόρα έκβαση) και 1 ήταν μια αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (απειλητική για τη ζωή). Υπήρχαν επίσης 9 (3%) κλινικά σημαντικές μη μείζονες (CRNM) αιμορραγίες στην ομάδα των 60 mg εδοξαμπάνης και 7 (2,3%) CRNM αιμορραγίες στην ομάδα των 75 mg εδοξαμπάνης.

Εκτός από την κλινική δοκιμή E314, πραγματοποιήθηκε και μια προοπτική, πολυεθνική, πολυκεντρική, μετεγκριτική μελέτη παρατήρησης (ETNA-AF) σε 10 ευρωπαϊκές χώρες και περιλάμβανε 13.980 άτομα. Εντός αυτού του πληθυσμού, 1.826 είχαν CrCl > 100 mL/min και έλαβαν 60 mg εδοξαμπάνης σύμφωνα με τα κριτήρια δοσολογίας που περιγράφονται στην ΠΧΠ. Τα ετήσια ποσοστά του σύνθετου τελικού σημείου ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής ήταν 0,39%/έτος και των μειζόνων αιμορραγικών συμβάντων ήταν 0,73%/έτος.

Δεδομένου του συνόλου των δεδομένων από τις μελέτες ENGAGE AF, E314 και ETNA-AF, οι ασθενείς με ΜΒΚΜ και υψηλή CrCl που λαμβάνουν 60 mg εδοξαμπάνης αναμένεται να έχουν ετήσιο ποσοστό ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου/συστηματικής εμβολής ≤ 1%. Η αύξηση της δόσης άνω των 60 mg σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και υψηλή CrCl (> 100 mL/min) δεν αναμένεται να προσφέρει μεγαλύτερη προστασία έναντι του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και μπορεί να συσχετιστεί με αυξημένα ανεπιθύμητα συμβάντα. Ως εκ τούτου, σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται ένα σχήμα 60 mg εδοξαμπάνης άπαξ ημερησίως, μετά από μια προσεκτική αξιολόγηση του ατομικού θρομβοεμβολικού κινδύνου και του κινδύνου αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4.).

Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιομετατροπή Διεξήχθη μια πολυκεντρική, προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη με τυφλό τελικό σημείο αξιολόγησης (ENSURE-AF), στην οποία τυχαιοποιήθηκαν 2.199 άτομα (είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία όχι όμως με από του στόματος αντιπηκτικά) με ΜΒΚΜ προγραμματισμένα για καρδιομετατροπή, για τη σύγκριση της εδοξαμπάνης 60 mg άπαξ ημερησίως με ενοξαπαρίνη/βαρφαρίνη προκειμένου να διατηρηθεί μια θεραπευτική INR 2,0-3,0 (με τυχαιοποίηση 1:1), ο μέσος TTR υπό αγωγή με βαρφαρίνη ήταν 70,8%. Συνολικά 2.149 άτομα έλαβαν θεραπεία με είτε εδοξαμπάνη (N = 1.067) είτε ενοξαπαρίνη/βαρφαρίνη (N = 1.082). Άτομα στην ομάδα θεραπείας με εδοξαμπάνη έλαβαν 30 mg άπαξ ημερησίως εάν παρουσιάζονταν ένας ή περισσότεροι από τους παρακάτω κλινικούς παράγοντες: μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 30 – 50 mL/min), χαμηλό σωματικό βάρος ( 60 kg) ή ταυτόχρονη χρήση ειδικών αναστολέων της P-gp. Η πλειοψηφία των ατόμων στις ομάδες εδοξαμπάνης και βαρφαρίνης υπεβλήθησαν σε καρδιομετατροπή (83,7% και 78,9%, αντίστοιχα) ή αυτόματη μετατροπή (6,6% και 8,6%, αντίστοιχα). Εφαρμόστηκε καθοδηγούμενη ΤΕΕ (εντός 3 ημερών από την έναρξη) ή συμβατική καρδιομετατροπή (τουλάχιστον 21 ημέρες από προηγούμενη θεραπεία). Τα άτομα διατηρήθηκαν υπό αγωγή για 28 ημέρες μετά την καρδιομετατροπή.

Το πρωτεύον αποτέλεσμα αποτελεσματικότητας αποτελείτο από ένα σύνθετο όλων των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, SEE, εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) και καρδιαγγειακής (CV)

θνησιμότητας. Συνολικά 5 (0,5%, 95% CI 0,15% - 1,06%) συμβάματα εμφανίστηκαν σε άτομα στην ομάδα της εδοξαμπάνης (N = 1.095) και 11 (1,0%, 95% CI 0,50% - 1,78%) συμβάματα στην ομάδα

βαρφαρίνης (N = 1.104), λόγος πιθανοτήτων (OR) 0,46 (95% CI 0,12 - 1,43), ομάδα ανάλυσης με πρόθεση θεραπείας (ITT) συνολικής περιόδου της μελέτης με μέση διάρκεια 66 ημέρες.

Το πρωτεύον αποτέλεσμα ασφάλειας αποτελείτο από ένα σύνθετο μείζονος και κλινικά σημαντικής μη μείζονος (CRNM) αιμορραγίας. Συνολικά 16 (1,5%, 95% CI 0,86% - 2,42%) συμβάματα εμφανίστηκαν σε άτομα στην ομάδα της εδοξαμπάνης (N = 1.067) και 11 (1,0%, 95% CI 0,51% - 1,81%) συμβάματα στην ομάδα βαρφαρίνης (N = 1.082). Λόγος πιθανοτήτων (OR) 1,48 (95% CI 0,64

- 3,55), ομάδα ανάλυσης ασφάλειας περιόδου υπό αγωγή.

Αυτή η διερευνητική μελέτη έδειξε χαμηλά ποσοστά μείζονος και κλινικά σημαντικής μη μείζονος (CRNM) αιμορραγίας και θρομβοεμβολής στις δύο ομάδες θεραπείας στο πλαίσιο της καρδιομετατροπής.

Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα, η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική της εδοξαμπάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση έως 18 ετών με ΦΘΕ και καρδιοπάθειες με κίνδυνο θρομβωτικών επεισοδίων αξιολογήθηκαν σε δύο μελέτες Φάσης 3, τη Hokusai VTE PEDIATRICS και την ENNOBLE-ATE (βλ. παράγραφο 4.2). Η βασική παιδιατρική μελέτη Hokusai VTE PEDIATRICS περιγράφεται παρακάτω.

Η βασική μελέτη (Hokusai VTE PEDIATRICS) ήταν μια Φάσης 3, ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη μελέτη για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής και της φαρμακοδυναμικής της εδοξαμπάνης και για τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της εδοξαμπάνης με την καθιερωμένη αντιπηκτική θεραπεία (ομάδα ελέγχου) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω των 18 ετών με επιβεβαιωμένη φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ).

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το σύνθετο σημείο συμπτωματικής υποτροπιάζουσας φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου, θανάτου ως αποτέλεσμα της ΦΘΕ και απουσίας μεταβολής ή επέκτασης του θρομβωτικού φορτίου κατά τη διάρκεια της περιόδου των 3 πρώτων μηνών (η προβλεπόμενη διάρκεια της θεραπείας ήταν 6 έως 12 εβδομάδες για τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω των 6 μηνών).

Οι δόσεις της εδοξαμπάνης που δοκιμάστηκαν στη μελέτη Hokusai VTE PEDIATRICS καθορίστηκαν με βάση την ηλικία και το σωματικό βάρος. Οι μειώσεις της δόσης συστήθηκαν με βάση κλινικούς παράγοντες, όπως η νεφρική λειτουργία και η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της P-gp (Πίνακας 12).

Πίνακας 12: Δόσεις της εδοξαμπάνης που δοκιμάστηκαν στη μελέτη Hokusai VTE PEDIATRICS

ΔΙ = δεν ισχύει, ετ. = ετών α Ζητήθηκε από τα άτομα να λαμβάνουν εδοξαμπάνη (δισκία ή κοκκία) από στόματος μία φορά την ημέρα, την ίδια ώρα κάθε ημέρα, με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία έπρεπε να καταπίνονται μαζί με ένα ποτήρι νερό.

β βάσει κλινικών παραγόντων, όπως η νεφρική λειτουργία (μέτρια-σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) 10-20, 20-35, 30-50 mL/min/1,73m2 για τα άτομα ηλικίας > 4 και ≤ 8 εβδομάδων, > 8 εβδομάδων και ≤ 2 ετών, > 2 και ≤ 12 ετών, eGFR 35- 55 mL/min/1,73m2 για τα αγόρια ηλικίας > 12 και < 18 ετών, και eGFR 30-50 mL/min/1,73m2 για τα κορίτσια ηλικίας > 12 και < 18 ετών) και η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της P-gp (π.χ.:

κυκλοσπορίνη, δρονεδαρόνη, ερυθρομυκίνη, κετοκοναζόλη).

Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 290 άτομα: 147 στην ομάδα της εδοξαμπάνης και 143 στην ομάδα ελέγχου με την καθιερωμένη θεραπεία, από τα οποία 286 άτομα έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου της μελέτης (mITT), 145 άτομα στην ομάδα της εδοξαμπάνης και 141 άτομα στην ομάδα ελέγχου. Περίπου τα μισά από το σύνολο των ατόμων ήταν άνδρες (52,4%) και η πλειονότητα των υπό αγωγή ατόμων ήταν λευκοί (177 [61,9%] άτομα). Το μέσο βάρος ήταν 45,35 kg και ο μέσος δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) ήταν 20,4 kg/m2. Συνολικά 167 (58,4%) άτομα περιλαμβάνονταν στην κοόρτη των ηλικιών 12 έως < 18 ετών, 44 (15,4%) άτομα περιλαμβάνονταν στην κοόρτη των ηλικιών 6 έως < 12 ετών, 31 (10,8%) άτομα περιλαμβάνονταν στην κοόρτη των ηλικιών 2 έως < 6 ετών, 28 (9,8%) άτομα περιλαμβάνονταν στην κοόρτη των ηλικιών 6 μηνών έως < 2 ετών και 16 (5,6%) άτομα περιλαμβάνονταν στην κοόρτη των ηλικιών 0 έως < 6 μηνών. Συνολικά 28 (19,3%) παιδιά στην ομάδα της εδοξαμπάνης και 31 (22,0%) παιδιά στην ομάδα ελέγχου είχαν ιατρικό ιστορικό νεοπλασμάτων. Ο τύπος του αρχικού συμβάντος ήταν ΕΒΦΘ με ή χωρίς ΠΕ σε 125 (86,2%) από τα 145 παιδιά της ομάδας της εδοξαμπάνης και 121 (85,8%) από τα 141 παιδιά της ομάδας ελέγχου, ενώ στις υπόλοιπες περιπτώσεις, 20 (13,8%) στην ομάδα της εδοξαμπάνης και 20 (14,2%) στην ομάδα ελέγχου, ήταν ΠΕ χωρίς ΕΒΦΘ. Οι ΕΒΦΘ εντοπίζονταν πιο συχνά στα κάτω άκρα (50 (34,5%) και 44 (31,2%) περιπτώσεις στην ομάδα της εδοξαμπάνης και την ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα), τα άνω άκρα (22 (15,2%) έναντι 24 (17,0%)) και σε φλεβώδη κόλπο του εγκεφάλου (27 (18,6%) έναντι 21 (14,9%)).

Η HR για την ομάδα της εδοξαμπάνης έναντι της ομάδας ελέγχου με την καθιερωμένη θεραπεία ήταν 1,01 (95% CI: 0,59 έως 1,72). Το άνω όριο του 95% CI (1,72) ξεπερνούσε το προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας του 1,5, συνεπώς η μη κατωτερότητα της εδοξαμπάνης έναντι της καθιερωμένης θεραπείας δεν επιβεβαιώθηκε (βλ. Πίνακα 13).

Πίνακας 13: Τεκμηριωμένο σύνθετο πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας – Κύρια περίοδος θεραπείας (σύνολο ανάλυσης mITT)

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ΕΒΦΘ = εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, mITT = τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας, ΠΕ = πνευμονική εμβολή, ΦΘΕ = φλεβική θρομβοεμβολή.

α Αναλογία κινδύνου εδοξαμπάνης προς καθιερωμένη θεραπεία.

Σημείωση: Το τεκμηριωμένο σύνθετο πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας περιλαμβάνει τη συμπτωματική υποτροπιάζουσα ΦΘΕ, τον θάνατο ως αποτέλεσμα της ΦΘΕ και την απουσία μεταβολής ή επέκτασης του θρομβωτικού φορτίου με βάση απεικόνιση.

Σημείωση: Ως κύρια περίοδος θεραπείας ορίζεται το διάστημα από την τυχαιοποίηση έως την επίσκεψη του μήνα 3 + 3 ημέρες.

To πρωτεύον τελικό σημείο ασφάλειας ήταν ένας συνδυασμός επεισοδίων μείζονος και CRNM αιμορραγίας, που παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια της κύριας περιόδου θεραπείας (3 μήνες + 3 ημέρες).

Τα αποτελέσματα για την ασφάλεια ήταν συγκρίσιμα μεταξύ της ομάδας της εδοξαμπάνης και της ομάδας ελέγχου με την καθιερωμένη θεραπεία. Συνολικά 3 (2,1%) άτομα στην ομάδα της εδοξαμπάνης και 5 (3,5%) άτομα στην ομάδα ελέγχου παρουσίασαν τουλάχιστον 1 τεκμηριωμένο επιβεβαιωμένο επεισόδιο μείζονος και CRNM αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της κύριας περιόδου θεραπείας και της περιόδου υπό θεραπεία [HR (95% CI): 0,60 (0,139, 2,597)].

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η εδοξαμπάνη απορροφάται με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται εντός 1 - 2 ωρών μετά την από στόματος χορήγηση δισκίων εδοξαμπάνης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 62%. Η τροφή αυξάνει τη μέγιστη έκθεση στα δισκία εδοξαμπάνης σε διαφορετικό βαθμό, αλλά έχει ελάχιστη επίδραση στη συνολική έκθεση. Η εδοξαμπάνη χορηγήθηκε με ή χωρίς τροφή στις μελέτες ENGAGE AF-TIMI 48 και Hokusai-VTE, καθώς και σε μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η εδοξαμπάνη είναι ελαφρώς διαλυτή σε pH 6,0 ή υψηλότερο. Η συγχορήγηση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων δεν είχε σημαντική επίπτωση στην έκθεση στην εδοξαμπάνη.

Σε μια μελέτη με 30 υγιή άτομα, τόσο η μέση τιμή της AUC όσο και η μέση τιμή της C για την max εδοξαμπάνη 60 mg, που χορηγήθηκε ως θρυμματισμένο δισκίο από στόματος αναμιγμένο με φρουτόκρεμα ή μέσω ρινογαστρικού σωλήνα εναιωρημένο σε νερό, ήταν βιοϊσοδύναμες με τις τιμές του ακέραιου δισκίου. Δεδομένου του προβλέψιμου, ανάλογου με τη δόση, φαρμακοκινητικού προφίλ της εδοξαμπάνης, τα αποτελέσματα βιοδιαθεσιμότητας από αυτή τη μελέτη είναι πιθανό να ισχύουν για χαμηλότερες δόσεις εδοξαμπάνης.

Κατανομή Η κατανομή είναι διφασική. Ο όγκος κατανομής είναι 107 (19,9) L μέσος όρος (SD).

In vitro η δέσμευση σε πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 55%. Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική συσσώρευση της εδοξαμπάνης (αναλογία συσσώρευσης 1,14) με δοσολογία άπαξ ημερησίως. Οι συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 3 ημερών.

Βιομετασχηματισμός Η αμετάβλητη εδοξαμπάνη είναι η κυρίαρχη μορφή στο πλάσμα. Η εδοξαμπάνη μεταβολίζεται μέσω υδρόλυσης (διαμεσολαβούμενη από την καρβοξυλεστεράση 1), σύζευξης ή οξείδωσης από το CYP3A4/5 (< 10%). Η εδοξαμπάνη έχει τρεις ενεργούς μεταβολίτες, ο κυρίαρχος μεταβολίτης (M-4), που σχηματίζεται από υδρόλυση, είναι ενεργός και φτάνει σε ποσοστό μικρότερο του 10% της έκθεσης της μητρικής ένωσης σε υγιή άτομα. Η έκθεση στους άλλους μεταβολίτες είναι μικρότερη από 5%. Η εδοξαμπάνη αποτελεί υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής P-gp, αλλά δεν αποτελεί υπόστρωμα για τους μεταφορείς πρόσληψης, όπως το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων OATP1B1, οι μεταφορείς οργανικών ανιόντων OAT1 ή OAT3 ή ο μεταφορέας οργανικών κατιόντων OCT2. Ο ενεργός μεταβολίτης του αποτελεί υπόστρωμα για το OATP1B1.

Αποβολή Σε υγιή άτομα, η συνολική κάθαρση υπολογίζεται ως 22 (± 3) L/ώρα. Το 50% αποβάλλεται μέσω των νεφρών (11 L/ώρα). Η νεφρική κάθαρση ευθύνεται για το 35% περίπου της χορηγηθείσας δόσης. Ο μεταβολισμός και η χολική/εντερική απέκκριση ευθύνονται για την υπολειπόμενη κάθαρση. Ο t για ½ από στόματος χορήγηση είναι 10 - 14 ώρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η εδοξαμπάνη εμφανίζει φαρμακοκινητική περίπου ανάλογη με τη δόση για δόσεις των 15 mg έως 60 mg σε υγιή άτομα.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Μετά τη συνεκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας και του σωματικού βάρους, η ηλικία δεν είχε καμία συμπληρωματική κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της εδοξαμπάνης στη

φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της βασικής Φάσης 3 μελέτης σε ΜΒΚΜ (ENGAGE AF- TIMI 48).

Οι AUCs στο πλάσμα για άτομα με ήπια (CrCl > 50 - 80 mL/min), μέτρια (CrCl 30 - 50 mL/min) και σοβαρή (CrCl < 30 mL/min αλλά που δεν υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση) νεφρική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 32%, 74% και 72%, αντίστοιχα, σε σχέση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία το προφίλ των μεταβολιτών αλλάζει και σχηματίζεται μεγαλύτερη ποσότητα ενεργών μεταβολιτών.

Υπάρχει γραμμική συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης της εδοξαμπάνης στο πλάσμα και της δραστηριότητας έναντι του παράγοντα Xa ανεξάρτητα από τη νεφρική λειτουργία.

Άτομα με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονταν σε περιτοναϊκή κάθαρση είχαν υψηλότερη συνολική έκθεση κατά 93% σε σύγκριση με υγιή άτομα.

Η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση πληθυσμού υποδηλώνει ότι η έκθεση περίπου διπλασιάζεται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 15 – 29 mL/min) σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ο Πίνακας 14 παρακάτω παρουσιάζει τη δραστηριότητα της εδοξαμπάνης έναντι του FXa ανά κατηγορία CrCl για κάθε ένδειξη.

Πίνακας 14: Αντι-FXa δραστηριότητα εδοξαμπάνης ανά CrCl

* Μείωση της δόσης στα 30 mg για χαμηλό σωματικό βάρος ≤ 60 kg ή ειδικούς συγχορηγούμενους αναστολείς της P-gp 1 Είναι ισοδύναμη με τη C μετά τη δόση (δείγματα μετά τη δόση ελήφθησαν 1 – 3 ώρες μετά τη max χορήγηση της εδοξαμπάνης)

2 Είναι ισοδύναμη με τη C πριν τη δόση

min Αν και η θεραπεία με εδοξαμπάνη δεν απαιτεί τακτική παρακολούθηση, η επίδραση στην αντιπηκτική αγωγή μπορεί να υπολογιστεί με μια βαθμονομημένη ποσοτική εξέταση της δραστικότητας έναντι του FXa η οποία μπορεί να είναι χρήσιμη σε εξαιρετικές περιπτώσεις όπου η γνώση της έκθεσης της εδοξαμπάνης μπορεί να βοηθήσει στη λήψη κλινικών αποφάσεων, π.χ. υπερδοσολογία και επείγουσα χειρουργική επέμβαση (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Μια τετράωρη συνεδρία αιμοκάθαρσης μείωσε τη συνολική έκθεση στην εδοξαμπάνη κατά λιγότερο από 9%.

Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία παρουσίασαν συγκρίσιμες φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες με τις αντίστοιχες για την ομάδα ελέγχου υγιών ατόμων. Η εδοξαμπάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Φύλο Μετά τον συνυπολογισμό του σωματικού βάρους, το φύλο δεν είχε καμία συμπληρωματική κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της εδοξαμπάνης στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της Φάσης 3 μελέτης σε ΜΒΚΜ (ENGAGE AF-TIMI 48).

Εθνοτική καταγωγή Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της μελέτης ENGAGE AF-TIMI 48, η μέγιστη και η συνολική έκθεση σε Ασιάτες και μη Ασιάτες ασθενείς ήταν συγκρίσιμες.

Η φαρμακοκινητική της εδοξαμπάνης αξιολογήθηκε σε 208 παιδιατρικούς ασθενείς σε 3 κλινικές μελέτες (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE και μια μελέτη ΦΚ/ΦΔ άπαξ δόσης) με χρήση ενός πληθυσμιακού φαρμακοκινητικού (PopPK) μοντέλου. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής των 141 παιδιατρικών ασθενών που είχαν εγγραφεί στις μελέτες Hokusai VTE PEDIATRICS και ENNOBLE-ATE συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση PopPK. Η έκθεση στην εδοξαμπάνη σε παιδιατρικούς ασθενείς έτεινε να βρίσκεται εντός του εύρους των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς, αλλά σημειώθηκε ποσοστό υποέκθεσης 20-30% σε εφήβους ηλικίας 12 έως < 18 ετών σε σύγκριση με ενήλικες που έλαβαν δισκία εδοξαμπάνης των 60 mg. Στις μελέτες Hokusai VTE PEDIATRICS και ENNOBLE-ATE, οι παρατηρούμενες γεωμετρικές μέσες τιμές ελάχιστης έκθεσης στην εδοξαμπάνη στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν 7,8 ng/mL στα άτομα ηλικίας 0 έως < 6 μηνών (N = 10), 8,6 ng/mL στα άτομα ηλικίας 6 μηνών έως < 2 ετών (N = 19), 7,4 ng/mL στα άτομα ηλικίας 2 έως < 6 ετών (N = 37), 13,7 ng/mL στα άτομα ηλικίας 6 έως < 12 ετών (N = 37), και 10,8 ng/mL στα άτομα ηλικίας 12 έως < 18 ετών (N = 39).

Σωματικό βάρος Σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της μελέτης ENGAGE AF-TIMI 48 σε ΜΒΚΜ, η C max και η AUC σε ασθενείς με διάμεσο χαμηλό σωματικό βάρος (55 kg) αυξήθηκαν κατά 40% και 13%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με διάμεσο υψηλό σωματικό βάρος (84 kg). Σε Φάσης 3 κλινικές μελέτες (για αμφότερες τις ενδείξεις της ΜΒΚΜ και της ΦΘΕ) ασθενείς με σωματικό βάρος ≤ 60 kg είχαν μείωση της δόσης της εδοξαμπάνης της τάξης του 50% και είχαν παρόμοια αποτελεσματικότητα και λιγότερη αιμορραγία σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις Ο PT, το INR, ο aPTT και η αντι-FXa δραστηριότητα συσχετίζονται γραμμικά με συγκεντρώσεις εδοξαμπάνης σε ενήλικες. Παρατηρήθηκε επίσης γραμμική συσχέτιση μεταξύ της δραστηριότητας έναντι του παράγοντα FXa και τη συγκέντρωση της εδοξαμπάνης στο πλάσμα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση έως 18 ετών. Συνολικά, οι ΦΚ-ΦΔ σχέσεις ήταν παρόμοιες μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών ηλικίας από τη γέννηση έως 18 ετών και των ενηλίκων ασθενών με ΦΘΕ.

Ωστόσο, η μεταβλητότητα στη ΦΔ δημιούργησε σημαντική αβεβαιότητα στην αξιολόγηση αυτής της σχέσης.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης ή φωτοτοξικότητας.

Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα Η εδοξαμπάνη κατέδειξε κολπική αιμορραγία σε υψηλότερες δόσεις σε αρουραίους και κουνέλια αλλά δεν είχε καμία επίδραση στην αναπαραγωγική απόδοση των αρουραίων γονέων.

Σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα των αρρένων ή θηλέων.

Σε μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα, τα κουνέλια κατέδειξαν αυξημένη επίπτωση παραλλαγών της χοληδόχου κύστης σε δόση των 200 mg/kg, η οποία είναι περίπου 65 φορές η μέγιστη συνιστώμενη

ανθρώπινη δόση (MRHD) των 60 mg/ημέρα βάσει της συνολικής επιφάνειας σώματος σε mg/m2.

Παρατηρήθηκε αυξημένη απώλεια κυήσεων μετά την εμφύτευση σε αρουραίους στα 300 mg/kg/ημέρα (περίπου 49 φορές η MRHD) και σε κουνέλια στα 200 mg/kg/ημέρα (περίπου 65 φορές η MRHD), αντίστοιχα.

Η εδοξαμπάνη απεκκρινόταν στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων.

Αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου Η δραστική ουσία εδοξαμπάνη τοσυλική είναι ανθεκτική στο περιβάλλον (για οδηγίες απόρριψης, βλ.

παράγραφο 6.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη Άμυλο, προζελατινοποιημένο Γλυκολικό άμυλο νατρίου Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη με λεπτό υμένιο Υπρομελλόζη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Μακρογόλη Τάλκης Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)

Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E172)

Οξείδιο του σιδήρου ερυθρό (E172)

Οξείδιο του σιδήρου κίτρινο (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες PVC/Αλουμινίου ή PVC/PCTFE/Αλουμινίου σε κουτιά των 7, 10 δισκίων επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο.

Κυψέλες PVC/Αλουμινίου ή PVC/PCTFE/Αλουμινίου διατρημένες (unit dose) σε κουτιά των 7 x 1, 10 x 1 δισκίων επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο.

Κυψέλες PVC/Αλουμινίου ή PVC/PCTFE/Αλουμινίου σε κουτιά των 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 δισκίων επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο.

Κυψέλες PVC/Αλουμινίου ή PVC/PCTFE/Αλουμινίου διατρημένες (unit dose) σε κουτιά των 7 x 1, 10 x 1, 50 x 1 και 100 x 1 δισκίων επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο.

Κυψέλες PVC/Αλουμινίου ή PVC/PCTFE/Αλουμινίου σε κουτιά των 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 δισκίων επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο.

Κυψέλες PVC/Αλουμινίου ή PVC/PCTFE/Αλουμινίου διατρημένες (unit dose) σε κουτιά των 7 x 1, 10 x 1, 50 x 1 και 100 x 1 δισκίων επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

PharmaPath ΑΒΕΕ 28ης Οκτωβρίου 1 Αγία Βαρβάρα, 123 51 Ελλάδα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ